Клинической фармакологии
|
Скачать 1.75 Mb.
|
|
МЕТИЛКСАНТИНЫ Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Ксантины (теофиллин, аминофиллин-эуфиллин, дипрофиллин) блокируют аденозиновые (пуриновые) рецепторы на гладкомышечных клетках бронхов, вызывая их расслабление; действуют на симпатические пресинаптические окончания, тормозя выделение норадреналина. Кроме того, эти препараты снижают активность фосфодиэстераз – ферментов, разрушающих цАМФ. В результате накопления цАМФ уменьшается концентрация свободного кальция в миоцитах бронхов (происходит расслабление бронхиальной мускулатуры) и в тучных клетках (поэтому уменьшается освобождение из них гистамина, серотонина и др. веществ, приводящих к спазму бронхов и отеку их слизистой оболочки). Блокада аденозиновых рецепторов на поверхности тучных клеток ограничивает способность их Fc-рецепторов связывать иммуноглобулин Е; снижает освобождение фактора, активирующего тромбоциты из легочных макрофагов, что устраняет бронхоспазм, вызываемый аденозином. Кроме того, ксантины уменьшают эозинофильную, нейтрофильную и лимфоцитарную инфильтрацию дыхательных путей, снижают секреторную активность эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а также сосудистую проницаемость. Обнаружено, что препараты тормозят выделение «воспалительных» цитокинов (интерлейкинов 1β, 4, 5) и активируют продукцию интерлейкина 10, обладающего противовоспалительным эффектом. Кроме бронхоспазмолитического и противовоспалительного эффектов, ксантины в терапевтических концентрациях в крови (10–20 мкг/мл) вызывают усиление мукоцилиарного клиренса, слабый мочегонный эффект (за счет увеличения просвета сосудов почек), снижают давление в системе легочной артерии (поэтому их применяют при декомпенсированном легочном сердце), стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц, улучшая вентиляционную функцию легких. Эти эффекты ксантинов при синдроме бронхиальной обструкции следует считать полезными. При повышении уровня ксантинов в крови выше 20 мкг/мл появляется кардиостимулирующее действие; увеличивается сила и частота сердечных сокращений, уменьшается коронарный кровоток, возникает тахиаритмия. При концентрации ксантинов более 40 мкг/мл: увеличивается проницаемость сосудистой стенки, понижается агрегация тромбоцитов; повышается возбуждение центральной нервной системы; развивается сердечная недостаточность с отеком легких и застоем в большом круге кровообращения; возникает гипертермия; развивается гипогликемия. Следует подчеркнуть, что названные ксантины имеют крайне малую широту терапевтического действия. Именно в связи с этим так важен индивидуальный подбор их доз. Фармакокинетика. Препараты вводят внутривенно медленно (лучше капельно), внутримышечно, назначают внутрь перед едой и через прямую кишку. Для уменьшения раздражающего действия ксантинов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта лучше использовать их раствор, а не порошки, таблетки или свечи. Назначение препаратов через прямую кишку даже в виде растворов рекомендуют только при невозможности приема через рот (например, при рвоте). При внутримышечной инъекции развивается болезненность в месте введения, так как 5–25 % препарата выпадает в осадок. Биоусвоение из кишечника составляет более 90 %. Связывание с белками плазмы крови – около 50 %. Максимальная концентрация в крови возникает через 60–90 минут. Ксантины умеренно проникают в ткани, объем их распределения около 0,5 л/кг. Однако они достаточно хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко, их концентрация в крови плода и в молоке равна уровню препарата в крови женщины. Длительность сохранения терапевтической концентрации в крови колеблется от 4 до 5 часов. Кратность их назначения 4–6 раз в день. Биотрансформация ксантинов на 90 % осуществляется в печени. Основными метаболитами являются: 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота, мочевая кислота, 3-метилксантин. Последний обладает фармакологической активностью, составляющей 30–50 % от эффективности препаратов. Выводятся ксантины главным образом печенью с желчью (90 %) в неактивной форме. Почками экскрецируется около 10 % препаратов в неизмененном виде. Необходимо подчеркнуть, что в возрасте до 1 месяца 90 % препаратов выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс ксантинов выше у мальчиков, чем у девочек, поэтому у последних вероятность развития интоксикации выше. Период полуэлиминации ксантинов у детей от 1 года до 10 лет – 4 часа; а у новорожденных – более 60 часов. Взаимодействие. Ксантины потенциируют бронхолитическое действие β2- адреномиметиков, что позволяет использовать последние в меньших дозах; усиливают эффекты лекарственных средств, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, повышения почечного кровотока и наоборот, препятствуют повышению тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, вызываемого наркотическими анальгетиками. Совместное назначение ксантинов с сердечными гликозидами опасно развитием интоксикации последними. Препараты данной группы увеличивают клиренс лития и пиридоксина (витамина Вб) при совместном назначении, поэтому их эффективность снижается при неизменной концентрации ксантинов в плазме крови. При совместном введении ксантинов с бензилпенициллином происходит его физикохимическая инактивация. Нежелательные эффекты. При терапевтической концентрации (10–20 мкг/мл) препаратов в плазме крови у больных может появиться преходящая тошнота, ощущение сердцебиения, тремор, головная боль, головокружение и нарушения сна. Это так называемые «кофеиноподобные» эффекты, которые исчезают при длительном приеме, так как к препаратам развивается резистентность. Кроме того, у некоторых больных существует опасность обострения язвенной болезни (из-за усиления желудочной секреции). При больших концентрациях ксантинов в крови возникает отравление ими. Для уменьшения симптомов интоксикации назначают внутривенно, струйно, медленно в изотоническом растворе натрия хлорида, но не глюкозы (!) аденозиномиметик – рибоксин, а также вводят противосудорожные средства (седуксен, фенобарбитал и др.) и петлевые мочегонные (фуросемид или этакриновую кислоту); проводят гемосорбцию (реже – гемодиализ), применяют противоаритмические (лидокаин, верапамил и др.) и противорвотные (метоклопрамид, ондансетрон, но не аминазин!) препараты. Однако длительность действия теофиллина, аминофиллина и дипрофиллина не обеспечивает предупреждение ночных приступов бронхиальной астмы. Поэтому с этой целью используют пролонгированные препараты теофиллина, которые делят на два поколения. Первое поколение – теопэк, теодур, дурофиллин, ретафиллин, слофиллин, филлобида, теотард, теобиолонг, слобид, вентакс. Их назначают 2 раза в сутки (1/3 дозы – утром и 2/3 дозы – вечером). Второе поколение – тео-24, унифил, филоконтин, дилатран, эуфилонг – применяют 1 раз в сутки вечером. Однако для всех пролонгированных препаратов теофиллина характерна небольшая разница между их лечебной и токсической концентрациями, поэтому при использовании этих лекарственных средств особенно важен учет индивидуальных фармакокинетических особенностей теофиллина у больного и обязательным является проведение терапевтического мониторинга. В последние годы активно применяются комбинированные бронхолитические препараты. В состав аскорила (аскорил экспекторант) входят сальбутамола сульфат, бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и ментол. Препарат оказывает бронходилатирующее, муколитическое и отхаркивающее действие. Применяется при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся образованием трудноотделяемого секрета (бронхиальная астма, трахеобронхит, пневмония, обструктивный бронхит и др.). Назначается 3 раза в день. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В настоящее время существует большое количество классификаций лекарственных средств, влияющих на кашель. В фармакологических руководствах и справочниках наиболее часто представлены классификации, в основу которых положен механизм действия препаратов. Но многие лекарственные препараты имеют комбинированный механизм действия; широкое распространение получили многокомпонентные препараты, характеризующиеся разнонаправленным действием на кашель. Поэтому для практических целей может быть рекомендована следующая классификация. Классификация противокашлевых препаратов (Коровина Н.А., 2004):
Противокашлевые препараты Противокашлевые препараты центрального действия подавляют кашлевой рефлекс. Терапевтический эффект достигается за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга. Показаниями к их применению является сухой раздражающий, мучительный кашель, который наблюдается при остром ларингите, трахеите, бронхите, при гриппе, ОРВИ, а также кашель и боли при сухом плеврите. Эти средства противопоказаны при влажном кашле с обильной мокротой, легочных кровотечениях, нарушении функции мерцательного эпителия. Препараты наркотического действия (кодеин, морфина хлорид, этилморфина гидрохлорид, деморфан, гидрокодон) применяются в педиатрии крайне редко, только в условиях стационара и по особым показаниям – при онкологических заболеваниях дыхательного тракта, для подавления кашлевого рефлекса при проведении бронхографии, бронхоскопии и других хирургических вмешательствах. Препараты ненаркотического действия (синекод, глаувент, тусупрекс, пакселадин, седотуссин) также влияют на кашлевой центр, но не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, поэтому широко используются, в том числе у детей. Показанием к назначению этой группы препаратов является необходимость подавления кашлевого рефлекса. У детей такая необходимость возникает при коклюше, сухом плеврите, переломе ребра, травме грудной клетки и в случаях, когда имеется реальная угроза аспирации. Синекод. Действующее вещество бутамирата цитрат – в организме гидролизуется до 2-фенилмасляной кислоты и диэтиламиноэтоксиэтанола. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Гидролиз начинается в плазме крови. Помимо центрального противокашлевого действия бутамирата цитрат вызывает некоторое бронхоспазмолитическое действие, улучшение показателей функции внешнего дыхания, и нормализацию газового состава крови. По выраженности подавления кашля синекод близок к кодеину. Побочные явления: дерматит, тошнота, диарея, головокружение (редко). Пакселадин, тусупрекс (окселадина цитрат) – препарат из группы диэтиламино- этокилоновых эфиров органических кислот. Оказывает противокашлевое действие. При приеме этого препарата отсутствует снотворный эффект. Побочные явления: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, ощущение утомления. Глаувент (глауцина гидрохлорид) – алкалоид растительного происхождения, оказывает противокашлевое действие (превосходит кодеин); обладает противосудорожной активностью. Не угнетает дыхания, не влияет на моторику кишечника, на артериальное давление, на частоту сердечных сокращений. Побочные явления: головокружение, тошнота. Седотуссин (пснтоксивсрин) оказывает противокашлевой эффект, слабо выраженное бронхолитическое действие, местноанестезирующее действие, антихолинергический эффект (при приеме больших доз). Противокашлевые средства периферического действия. В основе механизма действия лекарственных средств данной группы (либексин, левопронт) лежит торможение кашлевого центра за счет снижения чувствительности рецепторов трахеобронхиального дерева. Не влияют на дыхательный центр; оказывают хорошее противокашлевое действие в течение 3–4 часов, отмечен бронхолитический эффект за счет расслабления гладких мышечных волокон и оказывает местноанестезирующее действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. По силе и продолжительности они уступают препаратам центрального действия. Либексин (преноксиндиазина гидрохлорид). Побочные явления: сухость во рту, тошнота, диарея, дерматиты, крапивница, отек Квинке. Левопронт (леводропропизин) оказывает выраженное периферическое противокашлевое действие, в т.ч. при раздражении С-рецепторов гистамином и другими медиаторами. Превосходит действие либексина. Побочные явления (редко): тошнота, понос, изжога, утомляемость, головная боль, сонливость. Муколитические препараты Муколитики – лекарственные средства, разжижающие мокроту в результате прямого воздействия активнодействующих компонентов препаратов на трахеобронхиальный секрет и слизистые респираторного тракта. Муколитические лекарственные средства на основе протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты. Они оказывают также противоотечное и противовоспалительное действие (за счет активации кининов). Трипсин действует только в некротизированных тканях и фибринных образованиях, в вязких секретах, и экссудатах. В здоровых тканях эти ферменты неактивны, так как в них есть их ингибиторы. Но в настоящее время эти препараты в пульмонологии практически не применяются, так как они могут спровоцировать бронхоспазм у больных с хронической бронхиальной обструкцией, кровохарканье, аллергические реакции. У больных с муковисцидозом с целью улучшения реологических свойств мокроты применяют рекомбинантную ДНК-азу (пульмозим). Муколитические лекарственные средства на основе ацетилцистеина (АЦЦ, мукобене, мукомист, флуимуцил, экзомюк). Муколитический эффект ацетилцистеина (АЦЦ, мукобене, мукомист и др.) обусловлен его ингибирующим действием на дисульфидные связи гикопротеинов мокроты. В результате этого мокрота становится менее вязкой, что облегчает ее эвакуацию из бронхов. Помимо этого, ацетилцистеин участвует в синтезе глутатиона и повышает защиту клеток от повреждающего действия свободно-радикального окисления, свойственного воспалению. Фармакокинетика. Препараты ацетилцистеина применяют путем ингаляций, вводят внутритрахеалыю, назначают внутрь или внугримышечно. Биоусвоение из желудочно- кишечного тракта составляет примерно 10 %, время возникновения максимальной концентрации в крови через 1–3 часа. В печени препарат превращается в активный метаболит цистеин. Элиминация из организма осуществляется с желчью. Период полуэлиминации из крови 1 час, при циррозе печени увеличивается до 8 часов и более. Ацетилцистеин нельзя смешивать с антибиотиками и протеолитическими ферментами, так как происходит инактивация препарата. Нежелательные эффекты ацетилцистеина – неприятный запах препарата, вызывающий иногда тошноту; аллергические реакции, бронхоспазм; легочные геморрагии. Форма выпуска АЦЦ: гранулы (100 и 200 мг), шипучие таблетки (100 мг, 200 мг, 600 мг); ампулы (300 мг в 3 мл). Противопоказания: язвенная болезнь, легочные кровотечения; при одновременном назначении ацетилцистеина и тетрациклинов (за исключением доксициклина) следует соблюдать 2-часовой интервал между приемами. Побочные эффекты: диспепсия, рвота, диарея, аллергические реакции, при ингаляциях – бронхоспазм, рефлекторный кашель. Препараты на основе ацетилцестеина нельзя комбинировать с противокашлевыми средствами. Одновременное пременение этих лекарственных средств может привести к значительному скоплению слизи в дыхательных путях. |
Похожие:
 |
Кафедра фармакологии и клинической фармакологии фармакология Внеаудиторные занятия студентов рассчитаны на 54 часа у студентов, получающих второе высшее образование и 106 часов – со средним... |
 |
Предмет Договора Общество с ограниченной ответственностью «Национальное агентство клинической фармакологии и фармации» |
|
Страчунский Рамн, заведующий кафедрой клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова |
|
Возврату в академию Составитель: к м н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Рогова Наталия Вячеславовна |
|
Возврату в академию Составитель: к м н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Рогова Наталия Вячеславовна |
|
Экзаменационные вопросы по клинической фармакологии фармацевтический факультет Клиническая фармакология противовирусных средств. Классификация. Особенности использования |
|
«Гепарины: лечебное и профилактическое использование» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского с курсом клинической... |
|
Руководство предназначено для студентов, клинических ординаторов... А. Р. Умерова – доцент, зав кафедрой клинической фармакологии, гбоу впо «Астраханский гму» Минздрава России |
|
О. П. Островерхов, А. Р. Умерова Островерхов О. П., Умерова А. Р. Руководство к практическим занятиям по клинической фармакологии. / Астрахань фгбоу во астраханский... |
|
Оформление и содержание реферата по клинической фармакологии методические рекомендации Методические рекомендации предназначены для студентов интернов и ординаторов высших учебных медицинских заведений |
|
«согласовано» Руководитель департамента образовательных медицинских... Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим медицинским образованием по специальности... |
|
Методические указания по фармакологии для студентов заочного обучения... Методические указания предназначены студентам фармацевтического факультета заочной формы обучения медицинских и фармацевтических... |
|
Министерство здравоохранения Российской Федерации Ставропольский... Учебно-методическое пособие предназначено для врачей-реаниматологов, клинических фармакологов, бактериологов и студентов старших... |
|
Рабочая программа по клинической фармакологии для специальности 040100: Лечебное дело Департаментом образовательных программ и стандартов профессионального образования Минобразования России (г. Москва) и согласованной... |
|
Вопросы к экзамену по фармакологии (педиатрический факультет) 91 Итоговое занятие по фармакологии средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему и систему крови, маточных, мочегонных и противоаллергических... |
|
Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии Оренбург, 2007 Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной работы студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности «Лечебное... |