Таким образом, информативность рентгенографии, выполненной в первые часы возникновения лихорадки, составила 4,8%. В 23 случаях (15,8%) сохраняющейся на фоне антибактериальной терапии лихорадки с нейтропенией рентгенологическое исследование проводилось повторно в динамике с интервалом 3-8 дней. При этом у 5 пациентов были зафиксированы изменения в легких на «выходе» из аплазии кроветворения при числе гранулоцитов периферической крови более 1,0 х 109/л (табл. 28). На рентгенограммах были выявлены скиаскопические признаки интерстициальной пневмонии (диффузные изменения в легких по типу «снежной бури», сгущение интерстициального компонента легочного рисунка), в 2 случаях – инфильтративные изменения в нижней доле легкого в сочетании с плевритом, в одном – подозрение на аспергилему легкого. Следует отметить, что клинических признаков дыхательной недостаточности у больной с подозрением на аспрегилему не отмечалось.
Руководствуясь результатами проведенного анализа, можно заключить, что рентгенография органов грудной полости, как обязательный метод обследования у всех лихорадящих больных, находящихся в индуцированной аплазии кроветворения в первые часы возникновения лихорадки без наличия синдрома дыхательных расстройств, является, по меньшей мере, нецелесообразной. При наличии признаков дыхательной недостаточности в первые часы развития фебрильной нейтропении, наоборот, действительно требует рентгенографии органов грудной полости.
Таблица 28. Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов при повторной рентгенографии органов грудной полости
Характеристика больных
|
Без признаков дыхательной недостаточности (n=17)
|
Наличие синдрома дыхательных расстройств (n=6)
|
Всего (n=23)
|
С рентгенологическими изменениями
|
1 (5,9%)
|
4 (66,7%)
|
5 (21,7%)
|
Без рентгенологических изменений
|
16 (94,1%)
|
2 (33,3%)
|
18 (78,3%)
|
Показанием к проведению этого исследования на фоне фебрильной нейтропении служит наличие клинических признаков дыхательного дистресс-синдрома (одышка, кашель, акроцианоз, аускультативное ослабление дыхания, гипоксемия и др.) и/или расстройства гемодинамики.
Наряду с выраженными соматическими проблемами, у заболевшего раком ребенка или подростка всегда наблюдаются психологическая дезадаптация, тревога, страх, ужас и другие негативные эмоции. Это значит, что результаты высокотехнологичного лечения определяются не только тяжестью основного заболевания, проводимой химиотерапией, но и психологическим состоянием ребенка, а также членов его семьи. Большинство пациентов детских онкологических отделений нуждаются в психологической поддержке, однако действующими штатными нормативами психологическая помощь в таких отделениях не предусмотрена. Заболевшие дети и подростки с трудом справляются с психологической нагрузкой, не всегда в состоянии выработать необходимые конструктивные средства психологической адаптации к своей болезни, ходу лечения, тяжести побочных эффектов и прогнозу заболевания. Целью психологической поддержки в детской онкологической клинике является создание условий для наилучшей адаптации пациента и его родственников в период лечения, а в идеале - и на более продолжительное время. После выздоровления у ребенка возникают серьезные трудности с интеграцией в школьный коллектив, подростковое сообщество. Это объясняется имеющимися остаточными последствиями пережитых стрессов, депрессивным состоянием, страхом перед возвращением к «нормальной» жизни. В детской онкологической клинике перед врачом, медицинским коллективом, психологом ставится цель создания условий для наилучшей психологической адаптации пациента и его родителей в период лечения. Задача состоит в возможности формирования оптимальной мотивации сопротивлению болезни и сотрудничества с врачами. Такого рода психо-эмоциональные состояния (психологическая дезадаптация, выражающаяся в наличии повышенного уровня тревожности, депрессивного синдрома, заниженной самооценки, нарушения круга межличностного общения) могут быть основой для низкой социальной адаптации детей и подростков после выздоровления и возвращения в коллектив сверстников.
Подход к решению психологических задач определяется индивидуальными личностными особенностями ребенка, а методы, применяемые в работе, могут отличаться разнообразием, что требует от психолога владением самыми разносторонними методиками. В работе использованы проективные методики (метод построения «социального атома», «рисунка семьи», «рисуночного изображения болезни»), представляющие собой неструктурированную задачу для испытуемого, не вызывая защитные реакции, и помогая налаживанию контакта с пациентом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данной работе представлен ретроспективный анализ профилактики и лечения осложнений химиотерапии пациентов, страдающих солидными опухолями, на протяжении последних 15 лет. Исторически выделено две группы больных – до 1997 г. (86 детей) и после 1997 (232 ребенка). Начиная с 1997 г., в силу благоприятных возможностей, связанных с появившейся доступностью методологий сопроводительного лечения и лекарственных препаратов для его проведения, появился шанс обеспечить детей не только цитостатическим лечением, но и комплексом мер, направленных на профилактику и лечение осложнений. Осложнения химиотерапии были выделены в самостоятельные синдромы и продемонстрированы на наиболее токсичных режимах агрессивной полихимиотерапии, применяющейся в настоящее время при солидных опухолях.
Одной из задач в работе было изучение эффективности противорвотной терапии при высокоэметогенных режимах, применяемых при лечении сарком мягких тканей и саркомы Юинга. Исследовано три группы пациентов химиотерапии – получающие в качестве противорвотного прикрытия только дексаметазон, только гранисетрон и комбинацию «дексаметазон+гранисетрон». Противорвотное лечение было успешным (полный и удовлетворительный эффект) в 89 курсах химиотерапии (81,6%) первой группы, в 113 (82,5%) курсах химиотерапии группы и в 158 (97,0%) курсах третьей группы при одновременном назначении гранисетрона и дексаметазона (P<0.001).
Антрациклиновая кардиотоксичность в виде дилятационной кардиомиопатии развилась у 2,8% пациентов, причем лишь у тех из них, у которых был превышен порог кумулятивной дозы доксорубицина, составляющий 300 мг/м2. Полученные данные свидетельствуют о необходимости использовать другие антрациклиновые антибиотики с менее выраженным кардиотоксическим эффектом. Для выявления более поздней кардиотоксичности необходимо проведение углубленного кардиологического катамнеза за пациентами, излеченными от злокачественных новообразований. Как показано в исследовании, проведение лучевой терапии на область грудной полости, применение совместно с доксорубицином алкилирующих препаратов (циклофосфамида и ифосфамида) способствовали развитию антрациклиновой кардиомиопатии при преодолении порога кумулятивной дозы. Проведенный анализ применения эпирубицина в программной химиотерапии показал его преимущества перед доксорубицином в плане развития кардиотоксичности: кумулятивные дозы эпирубицина 450-600 мг/м2 не привели к развитию антрациклиновой кардиомиопатии.
Одним из путей профилактики развития легочной токсичности блеомицина является минимизация общей кумулятивной дозы препарата. Суммарная доза препарата не должна превышать 200 мг/м2. Проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо способствовало развитию интерстициального пульмонита с исходом в легочный фиброз. Легочная токсичность после использования блеомицина развилась у 6,9% при превышении дозы препарата 200 мг/м2.
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона представляет собой ургентную ситуацию в практике детского онколога, связанную с цитостатическим лечением, которая может развиться как во время полихимиотерапии с применением винкристина, цисплатина, циклофосфамида, так и в период септических осложнений и привести к смертельному исходу. Частота этого осложнения, выявляемая по мониторингу электролитов в сыворотке крови, при проведении стандартной химиотерапии достигала 6,9% случаев. Эффективным методом профилактики этого синдрома явилась ежедневная оценка клинического состояния во время проведения химиотерапии, в ранний цитостатический период, а также исследование электролитов сыворотки крови на предмет выявления гипонатриемии.
Высокие дозы метотрексата (5 г/м2) удовлетворительно переносились детьми грудного возраста (от 6 до 12 мес.), толерантность к метотрексату была выше, чем у детей более старшего возраста, без выраженной токсичности или отсроченной метотрексатовой экскреции. Эти данные позволяют обсуждать интенсификацию химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей раннего возраста, которые из-за биологических особенностей опухолей имеют наихудший прогноз. Важно при этом, что риск увеличения токсичности лечения, по-видимому, будет минимален. Ускоренная элиминация метотрексата у детей раннего возраста явилась ключом к пониманию безопасности применения более высоких доз препарата.
Для профилактики реакций гиперчувствительности на введение блеомицина проводилась гипосибилизирующая премедикация, состоящая из антипиретиков, глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов. В нашем исследовании проведение подобных мероприятий снизило частоту реакций гиперчувствительности на 50-85%. Что не требовало отмены блеомицина в последующие курсы химиотерапии.
В исследовании показано абсолютное преимущество трансфузий отмытых эритроцитов перед эритроцитарной массой по эффективности и числу осложнений. Глубокая тромбоцитопения (менее 10 х 109/л) требовала заместительной ТКТ. Умеренная тромбоцитопения (менее 25 х 109/л), сопровождающаяся геморрагическим синдромом, сепсисом, нарушением мозгового кровообращения также требовала немедленной заместительной ТКТ. Расчет количества доз проводили исходя из массы или площади поверхности тела пациента. Клиническими критериями эффективности переливания тромбоцитарного концентрата явились прекращение спонтанной кровоточивости и отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых. Клинически наблюдаемый гемостаз являлся важнейшим критерием эффективности и адекватности дозы перелитых донорских тромбоцитов, хотя при этом зачастую не происходило рассчитанного и ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркуляции. Среди реакций на ТКТ следует, прежде всего, отметить фебрильные реакции, в анализируемом клиническом материале они встречались в 14% трансфузий.
Описанная тактика предоперационной подготовки пациентов при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью позволила: обеспечить высокий показатель выживаемости у данной категории больных, ранее считавшихся инкурабельными, провести отсроченную диагностическую торакотомию с биопсией опухоли и правильно верифицировать морфологический диагноз. Данный методологический подход позволил однозначно определиться с морфологическим диагнозом и включить пациента в соответствующую лечебную программу.
В нашем исследовании установлено, что рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые сутки развития фебрильной нейтропении выявлялись лишь у больных, имеющих синдром дыхательных расстройств. С учетом патофизиологического механизма формирования воспалительных инфильтратов и гранулем во внутренних органах сделано заключение о том, что проведение рентгенографии органов грудной полости наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения. Также целесообразно проведение рентгенографических исследований пациентам с длительной лихорадкой, резистентной к эмпирической антибактериальной терапии.
Для анализа эффективности мер сопроводительного лечения во время программной полихимиотерапии у детей, страдающих солидными опухолями, были построены кривые дожития по Каплан-Мейер (см.рис.6).
Из когорты изученных пациентов (318 чел.) были выделены 2 группы. Так, общая выживаемость 232 больных, получивших адекватное и своевременное сопроводительное лечение, составила 82,9%, тогда как 86 пациентов, которым сопроводительное лечение проводилось бессистемно, имели более низкий показатель - 28,3%. (рис.5). Несмотря на то, что объем сопроводительного лечения при химиотерапии не относится к общепринятым факторам прогноза, таким как нозологическая форма, гистологический вариант, стадия заболевания, возраст пациента и пр., рассмотрение данного аспекта представляется интересным с точки зрения правильности научного поиска.
 1– адекватная сопроводительная терапия N = 232 (82,18% + 0,4)
2– неадекватная сопроводительная терапия (до 1997г) N = 86 (28,31% + 0,4) р = 0,0001
Рисунок 6. Общая выживаемость детей в зависимости от адекватности проведения сопроводительного лечения
Как и следовало ожидать, различия между двумя кривыми возникают в первые 6-12 месяцев лечения, т.е. приходятся на этап программного лечения. Показатель выживаемости продолжает снижаться и по истечении 12 месяцев – эти события можно отнести к смерти от прогрессирования заболевания, связанной с несколькими причинами. Среди них можно предположить недостаточность, и даже ущербность первичного лечения (увеличение интервалов между курсами химиотерапии, уменьшение их количества, вынужденное снижение курсовых доз цитостатиков, недостаточный патоморфоз опухоли после предоперационной химиотерапии и пр.). Все эти аспекты должны послужить поводом для научного анализа в последующем. Тем не менее, как видно из рисунка 5, несистематизированный фактор прогноза - адекватность проведения сопроводительного лечения - значительно влиял на различия в показателях общей выживаемости больных, что демонстрирует оценку важности проделанной работы.
Систематизированные данные научно-обоснованного поэтапного плана профилактики и лечения осложнений химиотерапии солидных опухолей у детей приведены в таблице 29.
Таблица 29. Этапы профилактики и лечения осложнений цитостатической терапии в педиатрической практике
Наименование этапа
|
Воздействующие факторы
|
Потенциальный токсический (побочный) эффект
|
Скрининг и рекомендации
|
Профилактика тошноты и рвоты
|
Высоко-, средне- и низкоэметогенные цитостатические препараты, лучевая терапия
|
Острая и отсроченная тошнота и рвота
|
Назначение антиэметиков (блокаторов серотониновых рецепторов) с/без глюкокортикоидов
|
Профилактика кардиотоксичности
|
Лечение антрациклиновыми антибиотиками
|
Развитие антрациклиновой кардиомиопатии (острой и поздней)
|
Мониторинг ЭКГ, ЭхоКГ до начала химиотерапии и в процессе ее, применение менее кардиотоксичных препаратов
|
Профилактика и лечение нефро- и уротоксичности
|
Химиотерапия препаратами платины, алклирующими препаратами (ифосфамид, циклофосфамид)
|
Тубулярный некроз проксимальных и дистальных канальцев.
Развитие острой почечной недостаточности
|
Назначение гиперинузии с потенцированием диуреза осмотическими диуретиками.
Избегать назначения петлевых диуретиков и нефротоксичных антибиотиков
|
Профилактика нейротоксичности
|
Химиотерапия винкаалколоидами, препаратами платины
|
Развитие периферической (двигательной, чувствительной) нейропатии, паретической кишечной непроходимости, ототоксичности
|
Проведение инфузионной терапии.
Избегать назначения петлевых диуретиков и нефротоксичных антибиотиков при лечении цисплатином
|
Развитие мукозита
|
Химиотерапия
|
Развитие стоматита, эзофагита, гастрита, энтерита, парапроктита, вплоть до язвенно-некротических поражений
|
Посиндромное лечение
|
Нейтропения
|
Любая химиотерапия
|
Развитие инфекционных осложнений (бактриальных, вирусных, грибковых)
|
Назначение гранулоциатрных колониестимулирующих факторов как с лечеб-ной, так и с профилакти-ческой целью.
|
Анемия, индуцированная химиотерапией
|
Химиотерапия
|
Развитие нормо- или ги-похромной анемии, уси-ление прочих видов ток-сичности химиотерапии
|
Профилактика – назна-чение эритропоэтина. Лечение–трансфузия отмытых эритроцитов
|
Нарушение гемостаза
|
Химиотерапия
L-аспарагиназа
|
Развитие тромбоцитопении, индуцированной цитостатическим лечением
Истощение факторов свертывания крови
|
Трансфузия тромбоконцентрата
Использование факторов свертывания крови
|
Развитие пульмонита
|
Блеомицин, лучевая терапия. Препараты нитрозометилмочевины
|
Развитие пульмонита, отека легких, легочного фиброза
|
Знание особенностей назначения блеомицина.
При развитии осложнений – глюкокортикоиды
|
Анафилактические реакции
|
Блеомицин, карбоплатин
|
Развитие удушья, стридора, гиперемии лица, нарушение гемодинамики
|
Посиндромное лечение. Последующие введения препаратов – после антигистаминной премедикации
|
Лечение высокими дозами метотрексата
|
Кристаллообразование меторексата в тубулярной системе почек
|
Эритема и некроз кожи, развитие мукозита, апла-зия кроветворения, по-чечная недостаточность
|
Назначение гиперинфузии. Введение лейковорина
|
Инфекционные осложнения
|
Любая химиотерапия
|
Фебрильная нейтропения. Сепсис (бактериальный, грибковый), Вирусные инфекции (в т.ч. герпетические, цито-мегаловирусная и пр.)
|
Антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия. В периоде аплазии - назначение гранулоциатрных колониестимулирующих факторов
|
Синдром неадекватной секреции АДГ
|
Химиотерапия и ее септические осложнения
|
Развитие спутанности сознания, комы, отека мозга
|
Мониторинг концентрации натрия в сыворотке крови, посиндромное лечение
|
Синдром компрессии верхнего средостения
|
Опухоль переднего средостения
|
Развитие легочно-сердечной недостаточности
|
См. соответствующий раздел
|
Психологическая дезадаптация
|
Психотравмирующие факторы:
Общее представление об онкологических заболеваниях, существующее в нашем социуме, неизбежно оказывающее влияние на заболевшего подростка;
Необходимость длительного лечения;
Продолжительный отрыв от дома и школы;
Изменение привычного круга общения, внешкольных занятий;
Длительные и болезненные процедуры;
Осложнения химиотерапии (изнуряющая тошнота и рвота, диарея, лихорадка, септические осложнения)
Калечащее лечение (химиотерапия, операции)
|
Психологическое консультирование пациентов, родителей, персонала
|
Заложенные в работе предпосылки в создании системы методов и средств проведения высокотехнологичной медицинской помощи – совершенствования химиотерапии злокачественных новообразований у детей – являются обобщением основных клинических синдромов, с которыми приходится сталкиваться в повседневной работе онкологам и педиатрам, когда им надлежит оказывать помощь больным злокачественными новообразованиями. Профилактика и лечение осложнений цитостатического лечения отдельных неопухолевых заболеваний у детей (ювенильный ревматоидный артрит, гломерулонефрит и пр.) должны проводиться аналогично таковым при злокачественных новообразованиях. Цитостатическое лечение пациентам с неонкологическими заболеваниями должно проводиться педиатром, имеющим опыт проведения такого лечения и знающим основы сопроводительного лечения – профилактики и лечения осложнений цитостатического лечения.
ВЫВОДЫ
Наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном. Антиэметогенный потенциал каждого из рассмотренных препаратов в отдельности (дексаметазона и гранисетрона) на 20% ниже их сочетания. Профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, обеспечиваются назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов.
Не выявлено зависимости между электрокардиографическими нарушениями ритма, проводимости и контрактильной способностью миокарда, размерами полости левого желудочка в процессе и по окончании химиотерапии с использованием эпирубицина гидрохлорида в кумулятивной дозе 450-600 мг/м2, что говорит о его высоком профиле безопасности в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии в эквивалентных доксорубицину дозах.
Реакции анафилактического типа на введение блеомицина наблюдались в 57% случаев, что требовало проведения гипосенсибилизирующих мероприятий, снижающих частоту и выраженность этого осложнения на 50-75%. Отмены блеомицина после развитии анафилактической реакции не требовалось.
Легочная токсичность блеомицина проявляется при превышении кумулятивной дозы 200 мг/м2 и сопровождается интерстициальным пульмонитом с исходом в легочный фиброз. Одновременное или отсроченное с химиотерапией блеомицином проведение лучевой терапии на область легочных полей, средостения недопустимо.
Доминирующим эффектом, влияющим на фармакокинетику высоких доз метотрексата, является возраст пациента. Анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата 5г/м2 у детей различных возрастных групп показал, что клиренс метотрексата в сыворотке крови снижался у детей в возрасте старше 10 лет в сравнении с детьми более раннего возраста (6,6/час/м2 против 10,1/час/м2). Этим объясняется удовлетворительная толерантность к метотрексату у детей раннего возраста.
-
Во время химиотерапевтического лечения солидных опухолей развивались специфические неотложные состояния, требующие междисциплинарного взаимодействия, а именно:
развитие вегетативной периферической нейропатии вплоть до развития паралитического илеуса наблюдалось у 61,7% пациентов с нейробластомой;
синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона во время полихимиотерапии и в период септических осложнений наблюдался в 6,9% случаях;
циторедуктивная химиотерапия при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью у 11 больных, позволившая: прижизненно верифицировать морфологический диагноз, обеспечить отсутствие послеоперационной летальности, провести отсроченную торакотомию с биопсией опухоли.
Недостаточный контроль над рвотой, индуцированной химиотерапией высокими дозами цисплатина (120 мг/м2), приводил к прямо-пропорциональному усилению гематологической токсичности, снижению фильтрационной способности почек и требовал значительного большего объема сопроводительного лечения (лечения фебрильной нейтропении, трансфузий компонентов крови, электролитных нарушений), способствовал отсрочке в проведении очередного этапа лечения.
Объективная потребность в трансфузиях концентрата тромбоцитов в раннем цитостатическом периоде зарегистрирована в 11,8% курсах миелотоксичной химиотерапии. Число фебрильных негемолитических реакций при проведении заместительной трансфузионной терапии отмытыми эритроцитами снизилось с 14,2% до 2,5% в сравнении с трансфузией эритроцитарной массы, а аллергических реакций с 8,1% до 1,9%, что позволяет обеспечить более высокий уровень безопасности трансфузионной терапии в период индуцированной аплазии кроветворения.
Рентгенологические изменения в органах грудной полости в первые часы возникновения фебрильной нейтропении, индуцированные химиотерапией, документированы лишь в 4,8% случаях и только у пациентов, имеющих клинические признаки легочного дистресс-синдрома. Проведение рентгенографии органов грудной полости в постцитостатическом периоде наиболее информативно на этапе «выхода» из аплазии кроветворения.
С помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации пациентов.
|
