Оптимизация тактики ведения пациентов c папилломавирусной инфекцией с учетом количественных показателей содержания вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска

Скачать 2.51 Mb.

Название	Оптимизация тактики ведения пациентов c папилломавирусной инфекцией с учетом количественных показателей содержания вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска
страница	2/14
Тип	Автореферат

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Автореферат

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 14

ГЛАВА 1

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСАМИ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (обзор литературы)

Этиология, патогенез и эпидемиологические аспекты папилломавирусной инфекции. Факторы риска инфицирования вирусами папииломы человека и развития патологических процессов шейки матки, ассоциированных с вирусами папилломы человека

Этиологическим агентом папилломавирусной инфекции является вирус папилломы человека (от лат.papilla – пузырь и греч. oma – опухоль). Согласно таксономической классификации, до 2002 г. папилломавирусы входили в семейство Papovaviridae, а затем были выделены в отдельное семейство Papillomaviridae, состоящее в настоящее время из 16 родов, представители 5 из которых патогенны для человека (Маныкин А.А., 2008)

(табл. 1).

ВПЧ имеет диаметр до 55 нм, сферическую форму в виде двадцатигранника – икосаэдра, состоящего из 72 капсомеров, и не имеет внешней оболочки.

Геном ВПЧ представляет собой кольцевую двухнитевую ДНК, содержащую до 8000 пар нуклеотидов. Одна нить ДНК содержит 8 рамок считывания, кодирующих ранние неструктурные (Е6, Е7, Е1, Е2, Е4, Е5) и поздние структурные (L1, L2) белки, а так же регуляторный участок генома (URR – upstream regulatory region), в котором содержатся сайты связывания для рецепторов прогестерона и глюкокортикостероидных гормонов, усиливающих процесс транскрипции в 2–3 раза. Вторая нить ДНК является некодирующей (Минкина О.В., 2007; Stanley M.A. 2007; Климов Е.А., 2010).

Таблица 1

Таксономическая структура семейства Papillomaviridae

Род	Видовая группа	Вирус
Alphapapillomavirus (инфицирует оральный и урогенитальный эпителий людей и приматов)	Human papillomavirus 2	HPV 2,27,57
	Human papillomavirus 6	HPV 6,11,13,44,74,PCPV 1,1C
	Human papillomavirus 7	HPV 7,40, 43, cand91
	Human papillomavirus 10	HPV 3,10,28,29,77,78,94
	Human papillomavirus 16	HPV 16,31,33,35,52,58,67
	Human papillomavirus 18	HPV 18,39,45,59,68,70, cand85
	Human papillomavirus 26	HPV 26,51,69,82
	Human papillomavirus 32	HPV 32,42
	Human papillomavirus 34	HPV 34,73
	Human papillomavirus 53	HPV 30,53,56,66
	Human papillomavirus 54	HPV 54
	Human papillomavirus 61	HPV 61,72,81,83,84, cand62, cand86, cand87, cand89
	Human papillomavirus 71	HPV 71
	Human papillomavirus-cand90	HPV-cand90
	Rhesus monkey papillomavirus 1	RhPV 1
Betapapillomavirus (инфицирует клетки кожи человека)	Human papillomavirus 5	HPV 5,8,12,14,19,20,21,24,25, 36,47
	Human papillomavirus 9	HPV 9,15,17,22,23,37,38,80
	Human papillomavirus 49	HPV 49,75,76
	Human papillomavirus- cand92	HPV-cand92
	Human papillomavirus-cand96	HPV-cand96
Gammapapilloma virus (инфицирует клетки кожи человека)	Human papillomavirus 4	HPV 4,65,95
	Human papillomavirus 48	HPV 48
	Human papillomavirus 50	HPV 50
	Human papillomavirus 60	HPV 60
	Human papillomavirus 88	HPV 88
Mupapillomavirus (инфицирует клетки кожи человека)	Human papillomavirus 1	HPV 1
Mupapillomavirus (инфицирует клетки кожи человека)	Human papillomavirus 63	HPV 63
Nupapillomavirus (вызывает доброкачественные и злокачественные новообразования)	Human papillomavirus 41	HPV 41

Рамки считывания генома вируса разделены на участки: ранний E (early) и поздний L (late) фрагменты. Ранний фрагмент включает гены Е1 и Е2, отвечающие за вирусную репликацию, ген Е4, который кодирует белок, участвующий в процессе созревания вирусных частиц. ВПЧ высокой степени онкогенного риска кодируют синтез белков Е5, Е6 и Е7, которые инициируют процесс злокачественной трансформации клеток. Поздний фрагмент генома состоит из генов L1 и L2, кодирующих структурные белки вирусного капсида (Маныкин А.А., 2008; Климов Е.А., 2010).

В процессе инфицирования вирус папилломы человека поражает эпителиальные клетки, чаще базального слоя. Инфицированию способствует наличие микротравм и воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, приводящих к снижению местного иммунитета. Наиболее восприимчива к внедрению вирусов слизистая оболочка в зоне трансформации шейки матки – месте перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий (Стерн П.Л. 2011; Костючек И.Н., Миненкова О.А., 2012).

В клетках базального слоя вирус может находиться длительное время в латентном состоянии. При наличии благоприятных факторов начинается процесс репликации вирусов папилломы человека в эпителиальной ткани, что приводит к нарушению дифференцировки клеток и формированию морфологически измененных тканей. По мере дифференцировки эпителиальных клеток осуществляется транскрипция поздних генов, синтез капсидных белков, сборка вирионов, разрушение клеточного ядра и лизис инфицированной клетки, завершающийся освобождением дочерних частиц вируса (Маныкин А.А., 2008).

Процесс канцерогенеза характеризуется определенной последовательностью изменений в клетках эпителия шейки матки. Рак шейки матки возникает на фоне предшествующих диспластических нарушений, развивается поэтапно, от легкой дисплазии до инвазивного рака (Дамиров М.М., 2011; Костючек И.Н., Миненкова О.А., 2012).

По определению ВОЗ, дисплазия – это патологический процесс, при котором в эпителиальном слое возникают клетки с различной степенью атипии и измененной способностью к дифференцировке. В 1967 году R.M. Richart предложил термин cervical intraepithelial neoplasia – CIN для гистологических исследований, а в 1975 году на II Международном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии термин CIN был утвержден вместо термина «дисплазия» (Дамиров М.М., 2013).

Согласно современным эпидемиологическим исследованиям, пик распространенности ПВИ у женщин наблюдается в возрасте 18–24 лет, при этом частота выявления ПВИ у женщин в возрасте до 24 лет в 2 раза выше, чем у женщин в возрасте старше 35 лет (Роговская С.И., Шипулина О.Ю. и соавторы, 2012). ДНК ВПЧ определяется у 3–10% здоровых женщин, у 50–80% больных аногенитальными бородавками, у 12–35% женщин с доброкачественными поражениями слизистой оболочки шейки матки, у 19–90% лиц с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (ЦИН), у 58–89% больных внутриэпителиальными карциномами, преимущественно на ранних стадиях развития (Burchell A.N. et al., 2006, Аполихина И.А., 2009; Bosch F.X. et al., 2010). Частота выявляемости ДНК ВПЧ у женщин в мире вариабельна в зависимости от региона и составляет до 22% – в Африке, до 20% – в Южной Америке, до 11% –в Северной Америке, до 8% – в Европе, до 8% – в Азии (De Sanjose S., Diaz M. et al., 2007).

Риск заражения ВПЧ сексуально-активных лиц в течение жизни составляет 20–60% (Garbe E., Schink T. et al., 2010; Краснопольский В.И., 2010). По данным зарубежных исследователей, в течение 2–3 лет после сексуального дебюта 50–80% женщин являются инфицированными ВПЧ (Brown D., Shew M. et al., 2005; Smith J., Lindsay L. et al. 2007; Moscicki A.B., 2007). По данным ВОЗ (2012), у большинства больных папилломавирусной инфекцией происходит элиминация ВПЧ без лечения и без клинических симптомов, около 10% пациентов имеют клинические проявления, в том числе рак шейки матки.

В настоящее время отмечается увеличение уровня заболеваемости раком шейки матки у пациенток моложе 30 лет (Peto J., 2004; Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М., 2007; Серов В.Н., Кира Е.Ф., 2008; Amant F. еt al., 2009).

Вирусы папилломы человека 16 и 18 генотипов вызывают до 70% случаев рака шейки матки, при этом 16 генотип ВПЧ выявляется в 2 раза чаще, чем 18 генотип ВПЧ (DiMaio D., Liao J.B., 2006).

Использование презерватива при всех видах сексуальных контактов позволяет избежать инфицирования папилломавирусами в 70% случаев (Smith J., Lindsay L. et al., 2004; Winer R.L. et al., 2005). Инфицирование полового партнера возможно даже при использовании средств барьерной контрацепции, так как вирус способен локализоваться на незащищенных презервативом местах: мошонке, вульве, перианальной области (Стовбун С.В. и соавторы, 2011; Файзуллина Е.В. и соавторы, 2012). По данным Wang Y.B., Han T. и соавторов (2010), у пациентов с аногенитальными бородавками выявляют до 32–55% положительных результатов на ВПЧ при исследовании фолликулов лобковых волос, а при отсутствии клинических проявлений – до 17–21% (Wang Y.B., Han T. et al., 2010). Не исключается и контактно-бытовой путь заражения ВПЧ (Хрянин А.А., 2009; Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н. и соавторы, 2012).

Риск перинатальной передачи ВПЧ оценивается как низкий, несмотря на то, что его обнаруживают в амниотической жидкости. (Аполихина И.А., 2009). Вирус папилломы человека может передаваться трансплацентарно (от матери ребенку через плаценту во время беременности) и интранатально (во время родов, в том числе при разрешении родов кесаревым сечением) (Smith E.M., Retchie J.M. et al., 2004; Woida Ch., Huber A. et al., 2005; Medeiros L.R., Ethur A.B. et al., 2005; Гомберг М.А., Соловьев А.М., 2009; Галицкая М.Г., 2009).

Вертикальная передача ВПЧ может приводить к развитию у детей ювенильного респираторного папилломатоза (Вергейчик Г.И., 2010). Заболевание характеризуется рецидивирующим течением, ростом в гортани и трахее множественных папиллом, требующих неоднократных деструктивных воздействий, включая хирургические вмешательства (Herrero R., Castellsague X. Et al., 2003; Овчинников Ю.М., Киселев В.И., 2007).

Согласно результатам современных исследований, факторами риска инфицирования ВПЧ и развития РШМ являются:

Раннее начало половой жизни, так как в возрасте 14–18 лет биологически незрелый эпителий шейки матки более чувствителен к действию канцерогенных агентов (Donovan B., Franklin N., Guy R. et al. , 2010; Краснопольский В.И., Логутова Л.С. и др., 2010; Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., 2012).
Большое количество (4 и более) половых партнеров в течение жизни (Серов В.Н., Твердикова М.А., Тютюнник В.Л. , 2010; Cоколова Т.М., Фоляк Е.В., 2011; Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н. и соавторы, 2012). По данным Critchlow С.W., Koutsky L.A. (1995), частота инфицирования ВПЧ прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного полового партнера ВПЧ выявляется у 17-21% женщин, а при наличии 5 и более партнеров – у 69-83% женщин.
Иммунодефицитные состояния, особенно ВИЧ–индуцированный иммунодефицит (Ian H. Frazer, 2006), а так же терапевтически индуцированная иммуносупрессия у пациентов при трансплантации органов (Bosch F.X., Silvia de Sanjose, Xavier Castallsague, 2011).
Сопутствующие инфекции, особенно вызванные вирусами простого герпеса 2 типа, цитомегаловирусом, хламидиями, микоплазмами (Шевченко Е.А., Успенская О.А. , 2009; Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б., 2009). По данным Шипулиной О.Ю., Шаргородской и соавторов (2012), у женщин, инфицированных ИППП, в 2 раза чаще выявляли ВПЧ по сравнению с женщинами, не имеющими ИППП.
Заболевания шейки матки (эрозии, эктопии, полипы цервикального канала, лейкоплакия, эритроплакия, эндометриоз) (Роговская С.И., 2009).
Длительное использование оральных и инъекционных контрацептивов, увеличивающих экспрессию генов ВПЧ в эпителиоцитах шейки матки за счет воздействия на гормоночувствительные элементы в вирусном геноме (Краснопольский В.И., Логутова Л.С. и соавторы, 2010; Bosch F.X., Silvia de Sanjose, Xavier Castallsague, 2011).
Гиперпролактинемия, как фактор, стимулирующий клеточную пролиферацию (Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М., 2008).
Роды в молодом возрасте (ранее 16 лет), травмы во время родов, абортов, введения внутриматочных спиралей, в связи с которыми нарушается иннервация, рецепция и трофика тканей в области шейки матки (Святенко Т.В., Николайчук М.А., 2009; Козаченко А.В., 2012).
Половые контакты с мужчинами и женщинами, имеющими клинические проявления ПВИ или положительные результаты на наличие ВПЧ высокого онкогенного риска (Рюмин Д.В., Шашлова Т.А., 2010).
Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям репродуктивной системы (Акуленко Л.В., 2012; Старинский В.В., Александрова Л.М., 2013).
Табакокурение, так как продукты горения сигарет концентрируются на слизистых оболочках, в том числе шейки матки, приводя к подавлению иммунной активности клеток Лангерганса (Гурцевич В.Э., 2006; Старинский В.В., Александрова Л.М. , 2013).

Классификация и клинические варианты течения папилломавирусной инфекции

ВПЧ относится к высококонтагиозным мукозотропным и дерматотропным вирусам, передаваемым от человека к человеку при оральном, генитальном и анальном половых контактах, а так же контактно – бытовым и вертикальным путями. ВПЧ обнаруживают не только на коже (Feltkamp M.C., Broer R. et al., 2003), слизистых оболочках аногенитальной области – в соскобах и отделяемом шейки матки, уретры, влагалища, анальной области (Кицак В.Я., 2009; Липова Е.В., Просянникова Н.В., 2013), но и на слизистой оболочке полости рта (Ritchie J.M., Smith E.M. et al., 2003), конъюнктивы, небных миндалинах (Mellin H. et al., 2003), в пищеводе (Zhou X.B., Guo M. et al., 2003), бронхах, мочевом пузыре (Lacey J.V., Swanson C.A. et al., 2003) и других органах и системах (Аполихина И.А., 2009).

На сегодняшний день идентифицировано более 200 генотипов вирусов папилломы человека, из них около 45 генотипов могут инфицировать урогенитальный тракт (Workowski K.A., Berman S. 2010; Fairley C.K., Donovan B., 2010). По классификации Lorincz I. 1992 года, из 21 генотипа ВПЧ, идентифицированных в то время, к ВПЧ высокого онкогенного риска относили 4 генотипа (16, 18, 45, 56), к ВПЧ среднего онкогенного риска – 9 генотипов (30, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 66) и к ВПЧ низкого онкогенного риска – 8 генотипов (6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 55). В настоящее время к вирусам высокого онкогенного риска отнесены 15 генотипов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82), к вирусам возможно высокого онкогенного риска-3 генотипа (26, 53, 66) и к вирусам низкого онкогенного риска – 12 генотипов (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и СР 6 108) (Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., 2012). По мнению ученых, до 82% случаев рака шейки матки вызывают 5 генотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 45), которые относят к наиболее онкогенным (Paavonen J., Naud P., Salmeron J. et al., 2009; Комарова Е.В. и др., 2010; Костючек И.Н. Миненкова О.А., 2012; Роговская С.И., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н. и соавторы 2012).

Вирусы папилломы человека обладают тканевой специфичностью – способностью определенных типов ВПЧ поражать свойственную для их локализации ткань. На основе этого свойства, в результате масштабных скрининговых исследований De Villiers E.M. предложил следующую классификацию (табл. 2).

Таблица 2

Классификация ВПЧ по локализации на коже и слизистых оболочках

Генотипы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (Villiers E.M., 1989)
Клинические проявления	генотипы ВПЧ
Кожные поражения
Подошвенные бородавки	1,2,4
Обычные бородавки	2, 4, 26, 27, 29, 57
Плоские бородавки	3, 10, 28, 49
Бородавки Бютчера	7
Бородавочная эпидермодисплазия	5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36
Небородавочные кожные поражения	37, 38
Поражения слизистых гениталий
Condylomata accuminata	6, 11, 42-44, 54
Некондиломатозные поражения	6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 55, 56, 57-59, 61, 64, 67-70
Карцинома	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68
Экстрагенитальные поражение слизистых оболочек
Папиллома гортани	6, 11, 30
Карцинома шеи, языка	2, 6, 11, 16, 18, 30

Наиболее частым проявлением ПВИ являются аногенитальные бородавки – экзофитные разрастания на внутренних и наружных половых органах, промежности, перианальной области (Роговская С.И., 2009; Радзинский В.Е., 2010) в виде остроконечных кондилом, папулезных бородавок, пятнистых поражений, а так же «гигантской кондиломы» (Bushke-Loewenstein), сопровождающейся агрессивным ростом в глубокие слои кожи и слизистых оболочек (Кузнецова Ю.Н., 2009; Соловьев А.М., 2011).

Наиболее частой локализацией кондилом у женщин являются малые и большие половые губы, задняя спайка, клитор, наружное отверстие уретры, промежность, перианальная область, преддверие, стенки влагалища, девственная плева, эктоцервикс. У мужчин чаще поражаются: головка полового члена, венечная борозда, уздечка, внутренний листок крайней плоти, наружное отверстие уретры, реже – тело полового члена (Кузнецова Ю.Н., Евстигнеева Ю.Н., 2009).

Папилломавирусная инфекция может протекать в клинической, субклинической и латентной формах:

клиническая форма проявляется остроконечными, плоскими или эндофитными кондиломами генитальной и экстрагенитальной локализации;
субклиническая форма, не сопровождается визуальными симптомами, выявляется при кольпоскопическом, цитологическом исследованиях, а так же гистологическом исследовании биопсированной ткани;
латентная форма определяется только с помощью молекулярно-биологических методов исследования: ПЦР с типоспецифическими праймерами, сигнальным амплификационным методом Digene Hybrid Capture System II (Роговская С.И., 2008; Patti E. Gravitt et al., 2008).

Выделяют два варианта течения папилломавирусной инфекции:

транзиторное (выявление ВПЧ в течение непродолжительного периода, в среднем 3–6 месяцев, с последующей элиминацией вируса и отрицательными результатами исследования методом ПЦР);
персистирующее (трехкратное и более выявление ВПЧ молекулярно-биологическими методами в течении продолжительного времени - более 18 месяцев, при взятии материала с интервалом 3-6 месяцев, независимо от смены полового партнера (Евстигнеева Н.П., 2006).

Варианты течения папилломавирусной инфекции могут быть связаны с генетической и фенотипической неоднородностью популяции по признаку резистентности к вирусам папилломы человека. У лиц с генами HLA DQW3 сцеплены «слабые» гены иммунного ответа на вирусы папилломы человека, что способствует хронизации инфекции, а у лиц с другими типами HLA, с генами которых сцеплены «сильные» гены иммунного ответа, развивается транзиторная инфекция, этим так же можно объяснить отсутствие инфекции у части половых партнеров в дискондартных парах (Кицак В.Я., 2009).

В большинстве случаев элиминация вируса папилломы человека у молодых женщин наступает в течение 12 месяцев. Персистирование вируса папилломы человека в эпителиоцитах шейки матки более длительное время наблюдается у 40% женщин (Kjaer S.K. et al., 2002; Прилепская В.Н., Костава М.Н., 2009; Серов В.Н., 2010).

Факторами риска персистирования ВПЧ являются нарушения клеточного иммунитета, интерферонового и цитокинового статуса, сопутствующие урогенитальным инфекциям (герпетической, цитомегаловирусной, хламидийной, уреамикоплазменной, кандидозу, бактериальный вагинозу), ВИЧ, хроническим соматическим заболеваниям (эндометриозу, сахарному диабету, онкогематологическим процессам), смешанной вирусно-бактериальной инфекции (Кицак В.Я., 2009; Серов В.Н., 2010), а так же повторные заражения генотипами вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска и увеличение возраста пациенток (Хрянин А.А., 2009).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 14

	Эндолимфатические инфузии цитостатиков в комплексном лечении папилломавирусной... Нена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический...		Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции нижних... Охватывает период от 15 до 24 лет) является критическим временем в отношении воздействия вредных факторов, которые могут иметь разрушительные...
	Оптимизация врачебной тактики при папилломавирусной инфекции нижних... Охватывает период от 15 до 24 лет) является критическим временем в отношении воздействия вредных факторов, которые могут иметь разрушительные...		Методические рекомендации к лекционному материалу по учебной дисциплине... Пк способность к определению тактики ведения пациентов с различными нозологическими формами
	Методическая разработка практического занятия по теме: «лекарственная... Цель занятия: освоение навыков постановки диагноза и тактики ведения пациентов с лекарственной болезнью (целенаправленный сбор анамнеза,...		Пояснительная записка Методическая разработка составлена в соответствии... Определение программ лечения, тактики ведения пациента. Выполнение лечебных вмешательств, организации специализированного ухода пациентов...
	Пояснительная записка к методической разработке по пм 02. Лечебная... Тема: Проведение дифференциальной диагностики, определение тактики ведения пациента, назначение не медикаментозного и медикаментозного...		Инструкция по применению набора реагентов для количественного определения... Набор реагентов «креатинин uts» предназначен для количественного определения содержания креатинина в сыворотке или плазме крови и...
	П. Н. Рог (независимый эксперт по метрологическому обеспечению количественных... Разработана по заказу Федеральной таможенной службы (фтс россии) Закрытым акционерным обществом «Южполиметалл-Холдинг»		П. Н. Рог (независимый эксперт по метрологическому обеспечению количественных... Разработана по заказу Федеральной таможенной службы (фтс россии) Закрытым акционерным обществом «Южполиметалл-Холдинг»
	Руководство по основанному на оценке риска подходу к противодействию... Руководство для бухгалтеров по осуществлению основанного на оценке риска подхода		Приказ от 26 мая 2004 г. N 226-орг о развитии сети школ в учреждениях... Красноярского края от 26. 05. 2004 n 226-орг "о развитии сети школ в учреждениях здравоохранения края для пациентов с хроническими...
	Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный... Психологические особенности женщин с различной самооценкой риска заражения вич-инфекцией		Инструкция по заполнению формы по мониторингу показателей по болезням... Графа «Число пациентов с онмк»: при заполнении указывается число пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (код мкб...
	Дипломная работа «Оценка эффективности первичной профилактики риска... Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со спид и инфекционными...		Учебное пособие для студентов 6 курса лечебного факультета и врачей-интернов Волгоград, 2003 г Полученные сведения дают возможность по-новому взглянуть на вопросы диагностики, тактики ведения и лечения больных

Похожие: