ВЫВОДЫ
Показано генетическое единство алкоголизма и опийной (героиновой) наркомании на популяционном уровне: больные этими заболеваниями представляют собой единую гомогенную группу по показателям семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям.
Согласно теоретическим представлениям о механизмах генетического контроля дофаминовой нейромедиации в ЦНС и их роли в наследовании и реализации генетической предрасположенности к болезням зависимости от ПАВ, построен полигенный молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) дофаминовой системы на основе вариантов полиморфизма генов, контролирующих работу системы.
Выявлен и валидизирован специфический базовый генопрофиль дофаминовой нейромедиаторной системы, характерный для алкоголизма и героиновой наркомании.
На молекулярно-генетическом уровне подтверждена ведущая роль дофаминовой нейромедиаторной системы в механизмах этиопатогенеза болезней зависимости от двух разных видов ПАВ: алкоголя и опиатов (героина).
Найдены универсальные генетические маркеры высокого риска развития болезней зависимости от ПАВ в виде полиморфных локусов генов дофаминового рецептора второго типа (DRD2) и фермента тирозингидроксилазы (ТН).
Обнаружены специфические генетические маркеры высокого риска развития алкоголизма - по генам дофамин-транспортного белка (DAT) и фермента катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ), героиновой наркомании - по гену фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH). Выявлен модифицирующий маркер риска по гену дофаминового рецептора типа 4 (DRD4), специфичность его влияния зависит от варианта полиморфизма.
Найдены генетические маркеры семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям в виде набора элементов генопрофиля: маркеры по генам DRD4 и СОМТ, а также по гену DRD2, близкие для больных алкоголизмом и героиновой наркоманией.
Выявлены элементы «клинических фенотипов» алкоголизма и героиновой наркомании в виде возрастных, динамических и качественных параметров траектории развития заболевания, достоверно связанных с наличием и степенью семейной отягощенности.
Обнаружены специфические варианты генопрофиля, характерные для каждого элемента «клинического фенотипа», которые могут использоваться в качестве генетических маркеров для прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней зависимости от ПАВ.
В результате сравнительного анализа связи базовых генопрофилей алкоголизма и героиновой наркомании со специфическими генопрофилями семейной отягощенности и элементов «клинического фенотипа», удалось получить клиническую характеристику каждого элемента генопрофиля как диагностического маркера с оценкой его эффективности.
Выдвинута гипотеза о существовании в составе генопрофиля двух типов генетических маркеров. Маркеры "генетического следа" (гены DRD2 и DRD4), непосредственно связаны с феноменом генетического предрасположения к болезням зависимости и наследуются лицами с высоким уровнем риска от предков с высоким риском. При реализации же генетического риска в виде развития заболевания, на первый план выступают маркеры «реактивности» (гены TH, DAT, DBH и COMT), связанные с тем, каким образом и с какой скоростью будет развиваться заболевание.
Доказана возможность и эффективность использования генопрофилирования в качестве валидного диагностического инструмента для оценки уровня генетического риска развития и прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней зависимости от ПАВ.
Благодарности.
Автор искренне благодарит руководителей и сотрудников отделений и лабораторий ФГБУ «ННЦ наркологии», совместно с которыми были проведены сбор клинического материала и лично: д.м.н. Т.В.Агибалову, к.м.н. С.О.Мохначева, к.б.н. А.Г.Веретинскую, к.б.н. В.А.Томилина, а также выражает искреннюю признательность своим коллегам из лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «ННЦ наркологии» - Н.А.Чупровой, к.м.н. Е.В.Воскобоевой, Е.В.Смирновой, к.б.н. В.М. Бродянскому и И.А.Моисееву за помощь в получении и совместной обработке молекулярно-генетических и клинических данных.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
Кибитов А.О., Анохина И.П. Структурные особенности гена тирозингидроксилазы у больных с различной тяжестью течения алкоголизма // Вопросы наркологии. –2002. -№2. - С.55-65.
Кибитов А.О., Анохина И.П. Тяжесть течения алкоголизма и структура гена тирозингидроксилазы// Материалы международной научно-практической конференции «Современные проблемы наркологии». Москва.18-20 ноября 2002г. С. 8-9.
Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Хуснутдинова Э.К. Современные проблемы генетики зависимости от психо-активных веществ // Наркология. -2004. № 6. С.71-77.
Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О., Воскобоева Е. Ю., Хуснутдинова Э.К. Современные проблемы генетики зависимости от психоактивных веществ. //Современные проблемы наркологии. Сборник научных трудов ННЦ наркологии. Москва. 2005г., С. 39-51.
Кибитов А.О. Клинические критерии для проведения ассоциативных исследований полиморфизма генов у больных алкоголизмом // Материалы XIV съезда психиатров России. Москва. 2005 г. С. 346.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Анохина И.П. Полиморфный локус HUMTH01 гена тирозингидроксилазы: сравнительный анализ больных алкоголизмом и героиновой наркоманией //Материалы международной конференции "Современные достижения наркологии". Москва. 2005г. С. 58.
Анохина И.П., Арзуманов Ю.Л., Абакумова А.А., Тверицкая И.Н., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О., Веретинская А.Г. Использование системы тестов для выявления групп с высоким риском развития зависимости от психоактивных веществ // Пособие для врачей Москва. 2005г.
Кибитов А.О., Воскобоева Е. Ю., Моисеев И.А., Смирнова Е.В. Полиморфизм гена тирозингидроксилазы и эйфорический эффект алкоголя //Тезисы 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта 2006г.- С. 44-45.
Кибитов А.О., Воскобоева Е. Ю., Моисеев И.А., Шамакина И.Ю., Анохина И.П. Сравнительный анализ вариантов полиморфизма генов дофаминовых рецепторов DRD2 и DRD4 у больных с зависимостью от разных видов ПАВ // Наркология. -2007. -№ 4. -С. 31-38.
Кибитов А.О. Генотипический профиль дофаминовой нейротрансмиттерной системы у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы биологической, клинической и профилактической наркологии". Москва. 14-15 мая 2007г. С. 55.
Фасхутдинова Г.Г., Гайсина Д.А., Носкова Т.Г., Гареева А.Э., Воскобоева Е.Ю., Кибитов А.О., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма генов дофаминэргической системы у больных опийной наркоманией // Медицинская генетика.-2007. -Т.6, 8(62). - С. 37-41.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Моисеев И.А., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Варианты полиморфизма гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Вопросы наркологии. -2007. - № 5, - С. 23-31.
Кибитов А.О., Моисеев И.А., Чупрова Н.А. Героиновая наркомания у сыновей больных алкоголизмом: возрастные и динамические параметры //Наркология. – 2007. - № 11. С. 21-28.
Кибитов А.О., Анохина И.П., Воскобоева Е.Ю.Эйфорический эффект алкоголя: фармакогенетические аспекты // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. Т. 7, Ч. 1.- С.1586-1587.
Шамакина И.Ю, Агибалова Т.В., Веретинская А.Г., Николаева В.В., Кибитов А.О., Анохина И.П. Генетические маркеры эффективности терапии алкоголизма антидепрессантом леривоном //Психофармакология и биологическая наркология. -2007. Т. 7, Ч. 2. С.2011-2012.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю.,Анохина И.П. Медико-генетическое консультирование в наркологии //Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». Пленум Правления Российского общества психиатров. Москва, 9-11 октября 2007 год. Москва, С. 260-261.
Кибитов А.О., Бродянский В.М., Чупрова Н.А.. Анализ полиморфизма гена мю-опиоидного рецептора у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Материалы Второй всероссийской конференции с международным участием "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии". Томск. 2008г. С. 104-105.
Анохина И.П., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О. Генетика зависимости от психоактивных веществ // Наркология. Национальное руководство. М. Гэотар-Медиа. 2008. С. 52-84.
Анохина И.П., Шамакина И.Ю., Кибитов А.О. Генетика зависимости от психоактивных веществ //Наркология. Руководство по наркологии.// под ред.Н.Н.Иванца . М. Медицинское информационное агентство. 2008. С. 81-128.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю. Ассоциация полиморфизма генов дофаминовых рецепторов D2 и D4 с ранним началом алкоголизма // Материалы международной конференции "Современные проблемы наркологии". 27-28 октября 2008г. Москва С. 97-99.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Функциональный полиморфизм гена катехол-орто-метил-трансферазы (КОМТ) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией // Вопросы наркологии. – 2008. - № 6. - С.20-28.
Анохина И.П., Шамакина И.Ю., Москаленко В.Д., Кибитов А.О. Генетика зависимости от психоактивных веществ // Руководство по наркологии /под. ред. Иванца Н.Н. - Москва. Медицинское информационное агентство. 2008г. С.81-128.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Полиморфизм гена транспортера дорфамина (DAT1) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией с отягощенной наследственностью // Вопросы наркологии. -2009. - №3.- С.78-90.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Молекулярно-генетический анализ наследственной отягощенности по алкоголизму у наркологических больных: полиморфизм гена дофаминового рецептора типа 2 (DRD2) // Наркология. – 2009. - № 9. - С.53-63.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Молекулярно-генетический анализ наследственной отягощенности по алкоголизму у наркологических больных: полиморфизм гена дофаминового рецептора типа 4 (DRD4) // Вопросы наркологии. -2009. - № 4. -С.13-31.
Кибитов А.О.Генетические проблемы в наркологии //Материалы Общероссийской конференции "Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах". 27-30 октября 2009г. Москва. -С. 300-301.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Молекулярно-генетический анализ семейной отягощенности по алкоголизму у наркологических больных: полиморфизм генов дофаминовой нейромедиаторной системы //Материалы 1 Российского конгресса по наркологии, 24-27 ноября 2009г. Москва, С. 6-7.
Кибитов А.О., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Возрастные, динамические и качественные параметры формирования зависимости от алкоголя: влияние семейной отягощенности по алкоголизму // Материалы 1 Российского конгресса по наркологии, 24-27 ноября 2009г. Москва, С. 14-15.
Бузик О.Ж., Колесников А.Е., Агибалова Т.В., Бродянский В.М., Кибитов А.О. Анализ полиморфизма гена дофаминового рецептора типа 2 (DRD2) у больных с игровой зависимостью: пилотное исследование // Материалы 1 Российского конгресса по наркологии, 24-27 ноября 2009г. Москва, С. 5-6.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Чупрова Н.А. Сравнительный молекулярно-генетический анализ наследственной отягощенности по алкоголизму у больных героиновой наркоманией и алкоголизмом: полиморфизм HUMTH01-VNTR гена тирозингидроксилазы (ТН) // Наркология. – 2009. № 12. - С.81-90.
Кибитов А.О., Анохина И.П., Воскобоева Е. Ю., Бродянский В. М., Чупрова Н. А., Смирнова Е. В. Использование аллельных и генотипических вариантов гена катехол-орто-метил-трансферазы (КОМТ) в качестве маркеров предрасположенности к злоупотреблению психоактивными веществами. //Методические рекомендации Министерства здравоохранения и социального развития РФ. 06\224\805, Москва, 2009.
Кибитов А.О., Анохина И.П., Воскобоева Е. Ю., Бродянский В. М., Чупрова Н. А.,Смирнова Е.В. Использование генетических маркеров для выявления предрасположенности к злоупотреблению психоактивными веществами и оценки эффективности лечения зависимости от психоактивных веществ.//Методические рекомендации Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Москва, 2009.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Влияние фактора семейной отягощенности алкоголизмом и величины ее плотности на возрастные, динамические и качественные параметры формирования зависимости от алкоголя: опыт системного исследования // Наркология. –2010. № 1 - С.59-71 .
Аксельрод А.С., Иванкова Н.И., Сиволап Ю.П., Кибитов А.О., Савченков В.А., Янушкевич М.А., Сыркин А.Л. Нарушения ритма сердца: артериальная гипертензия и генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина у пациентов с хроническим алкоголизмом: есть ли взаимосвязь? //Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2.- Т3.-2010.- С. 72-75.
Кибитов А.О., Воскобоева Е.Ю., Бродянский В.М., Чупрова Н.А., Смирнова Е.В. Анализ Val158Met полиморфизма гена катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ) у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией с отягощенной наследственностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2010. - № 4. С. 84-88.
Кибитов А.О., Бродянский В.М., Мохначев С.О., Агибалова Т.В., Чупрова Н.А, Смирнова Е.В., Ясиновская Т.Н., Фалынскова И.Н. Функциональный полиморфный локус -1021 С\Т 5’-области гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) является молекулярно-генетическим маркером высокого риска опийной (героиновой) наркомании.// Наркология. – 2010. - № 8. -С.81-89.
Кибитов А.О. Молекулярно-генетические маркеры длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом. //Материалы научно-практической конференции «Наркология-2010». Москва 5-7 октября 2010г. С.71.
Кибитов А.О. Молекулярно-генетические маркеры терапевтической резистентности у больных алкоголизмом // Материалы XV съезда психиатров России. - М,2010. - С. 251-252.
Бузик О.Ж, Шувалов С.А., Кибитов А.О. Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома и полиморфные варианты гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) // Материалы XV съезда психиатров России. - М, 2010. - С. 373-374.
Анохина И.П., Кибитов А.О., Веретинская А.Г., Шамакина И.Ю., Николаева В.В., Векшина Н.Л., Томилин В.А. Генетические и эпигенетические механизмы алкоголизма // Вопросы наркологии. –2010. -№6. - С.63-82.
Кибитов А.О. Генетика наркологических заболеваний: молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и опийной наркомании. // Наркология. – 2011. - № 9. -С.25-42.
Анохина И.П., Кибитов А.О Генетика зависимости от алкоголя. //Алкоголизм. Руководство для врачей. М.Медицинское информационное агентство. 2011г.- С.-78-119
Бабичева Л.П., Винникова М.А., Кибитов А.О. Предварительные результаты организации медико-генетического консультирования в условиях наркологического стационара. //Сборник тезисов «Всероссийская научно-практическая конференция «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению. – Москва.2011г. – С.17-18.
Кибитов А.О. ДНК-диагностика генетического риска развития наркологических заболеваний в рамках медико-генетического консультирования: основные принципы и опыт пилотного проекта в ФГУ «ННЦ наркологии» // Сборник тезисов «Всероссийская научно-практическая конференция «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению. Москва. – 2011г. – С.55-56.
Шувалов С.А., Бузик О.Ж., Кибитов А.О. ДНК-диагностика генетического риска развития тяжёлых осложнений алкогольного абстинентного синдрома: ген дофамин-транспортного белка (DAT). //Сборник тезисов «Всероссийская научно-практическая конференция «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению. Москва. – 2011г. – С. 119-120.
Яковлев А.Н., Коростин М.И., Кибитов А.О. Опыт проведения медико-генетического консультирования среди подростков из групп риска в Липецкой области. //Сборник тезисов «Всероссийская научно-практическая конференция «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению. Москва. – 2011г. – С. 121-122.
Шувалов С.А., Бузик О.Ж., Кибитов А.О. Генетический риск развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков и полиморфизм гена дофамин-транспортного белка (DAT). //Материалы научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств». Санкт-Петербург, – 2011г. – С.161-163
Чупрова Н.А., Бродянский В.М., Кибитов А.О. Качественные и количественные характеристики семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям идентичны у стационарных больных алкоголизмом и героиновой наркоманией. // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств». Санкт-Петербург., – 2011г. – С.155-157
|
