Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании


Скачать 1.22 Mb.
Название Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании
страница 1/10
Тип Автореферат
rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Автореферат
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
На правах рукописи

КИБИТОВ

Александр Олегович


МОЛЕКУЛЯРНО- ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ

ДОФАМИНОВОЙ НЕЙРОМЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ

ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ И ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИИ



14.01.27 - наркология

Автореферат


диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва-2013


Работа выполнена в ФГБУ «Национальный научный центр наркологии» Миндзрава России
Научный консультант:

Анохина Ирина Петровна - доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор
Официальные оппоненты:

Гофман Александр Генрихович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель

Отделения психических расстройств, осложненных

патологическими формами зависимостей ФГБУ

«Московский НИИ психиатрии» Минздрава России

Голимбет Вера Евгеньевна - доктор биологических наук, профессор, заведующий

лабораторией клинической генетики ФГБУ «Научный

центр психического здоровья» РАМН

Дудко Тарас Николаевич - доктор медицинских наук, руководитель отдела

реабилитации ФГБУ «Национальный научный центр

наркологии» Минздрава России

Ведущее учреждение: ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Миндзрава России.

Защита состоится: «28» мая 2013г. в 10 часов утра на заседании диссертационного совета Д 208.051.01 при ФГБУ «Национальный научный центр наркологии» Минздрава России, по адресу: 119002, Москва, Малый Могильцевский переулок, дом.3
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Национальный научный центр наркологии Миндзрава России»


Автореферат разослан “______” _______________ 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат биологических наук ___________________О.Ф. Львова


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Наркологические заболевания представляют собой серьезную медицинскую и со­циальную проблему, наносят значительный ущерб здоровью населения и приводят к огромным совокупным (прямым и косвенным) потерям для экономики страны. Со­гласно эпидемиологическим данным, 3-5% населения России страдают наркологиче­скими заболеваниями (Кошкина Е.А и соавт.2008), а с учетом латентных случаев, не регистрируемых официальной статистикой, этот показатель оценивается в размере 8-12% (Гофман А.Г., 2003) и является максимальным для заболеваний психи­ческой сферы (Spanagel R., 2010).

Проблема зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) как стержневого синдрома любого наркологического заболевания, изучается достаточно давно, однако меха­низмы, посредством которых ПАВ вызывают зависимость, а также генетиче­ские фак­торы, делающие некоторых подверженными зависимости, остаются не­понятыми. Доступные способы и виды лечения не дают достаточных результатов и остаются малоэффективными. Основной задачей для успешной диагностики, профилактики и лечения болезней зависимости от ПАВ представляется поиск нейрохи­мических и генетических механизмов этиопатогенеза зависимости от ПАВ.

Согласно данным классической медицинской генетики, вклад наследственных факторов в развитие зависимости составляет, по разным оценкам, 40-70%. С учетом того, что черты личности и харак­тера индивидуума в значительной мере контролируются генетически, а социальное функционирование во многом зависит от черт личности и индивидуального типа реакций на стресс, также имеющих генетическую компоненту (Голимбет В.Е. 2004), роль генетических факторов еще более возрастает и приобретает критическое значение для конкретного человека.

Основным результатом генетических исследований болезней зависимости от ПАВ стало ясное понимание важнейшей роли наследственности в подверженно­сти этим заболеваниям, что позволило сформулировать представление о существовании фено­мена биологической предрасполо­женности к развитию зависимости от ПАВ, которая носит врожденный характер и закреплена генетически. Современная медицинская генетика относит зависимость от ПАВ к обширному классу болезней с наследствен­ным предрасположением, для которых характерны прогредиентность течения, ремит­тирующий характер и нарастание тяжести симптоматики с возрастом больного. Предполагается полигенный тип наследования предрасположенности.

Индивидуумы с выраженной предрасположенностью имеют высокий генетический риск развития наркологических заболеваний- высокую вероятность развития заболевания, обусловленную только генетическими причинами. Выявление таких лиц, в том числе методами молекулярно-генетической диагностики, оценка индивидуального уровня генетического риска и проведение мероприятий ранней профилактики и пре­вентивной терапии может значительно снизить заболеваемость наркоманиями и алко­голизмом.

Среди населения существует группа высокого генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ, которая составляет 11-15% популяции. Такие индивидуумы быстро заболевают и относятся к категории тяжелых больных, требуют особого внимания специалистов, проведения ранней профилактики и интенсивной терапии, нуждаются в ранней и эффективной диагностике (до начала заболевания или в момент обращения).

Имеется насущная необходимость создания и верификации молекулярно-генетического инструмента для диагностики уровня генетического риска заболевания и прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней зависимости.

В настоящей работе предложена, разработана и развивается концепция молеку­лярно-генетического полигенного профиля (генопрофиля) зависимости от ПАВ, построение и валидизация которого является насущной задачей молекулярно- генетических иссле­дований в наркологии.

Молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) - система взаимосвязанных генетических детерминант (полиморфных локусов), совокупность вариантов которых наиболее полно характеризует полигенное заболевание. Составляют генопрофиль его элементы: варианты аллелей, генотипов, гаплотипов по генам, вовлеченным в этиопато­генез заболевания. Построение генопрофиля базируется на знаниях о принци­пах работы ДА системы и ее роли в патогенезе зависимости от ПАВ (Анохина И.П. 1988-2008). В нашем иссле­довании мы включили в генопрофиль шесть основных генов, контролирующих цен­траль­ную дофаминовую нейромедиацию на нескольких уровнях или звеньях, критиче­ских как для работы ДА системы в целом, так и для развития собственно заболевания.

Рассмотрение наркологических заболеваний в общем контексте болезней предрас­положения приводит к ясному представлению о реальности наследственной формы, хотя бы по аналогии с такими заболеваниями этого же класса как бронхиальная ас­тма, сахарный диабет или гипертоническая болезнь. В широком спектре клиниче­ских форм этих заболеваний уже выявлены и в настоящее время уточняются, в том числе и с помощью молекулярно-генетических методов, наследственные формы, обладающие набором своеобразных клинических параметров или фенотипом. Обязательным усло­вием вы­деления таких форм является обнаружение высокой степени семейной отяго­щен­ности по данному заболеванию.

Существование особой, наследственной, формы болезней зависимости от ПАВ, интуитивно признается большин­ством исследо­вателей, по крайней мере, в рамках алкоголизма, и косвенно отражено в известных системах типологии алкоголизма Cloninger C.R (1988) и Babor T.F. (1994). В тоже время, в система­тике наркологических заболеваний таких форм не выделяется и клиническая картина «наследственной» зависимости размыта и слабо дифференцирована. Сохраняется значительный разрыв между констатацией факта семейной отягощенности («отягощенная наследственность») пациента и выявлением специфических клиниче­ских вариантов течения заболевания, условно относящихся к «наследственной» или «биологической» форме зависимости от ПАВ.

Идентификация и выявление больных с «наследственной» за­висимостью от ПАВ, обладающих специфическим клиническим фенотипом заболевания, крайне затруднено. Обоснованным можно считать обсуждение динамики развития зависимости в терми­нах «траектории» развития заболевания с вовлечением генетических факторов, кото­рые влияют на активность ДА системы мозга и формируют как «ожидание подкрепле­ния», так и сниженную способность самостоятель­ного отказа от потребления ПАВ (Osby U et al.,2010). Понятие клинического фенотипа предполагает использование в качестве фенотипических элементов или признаков лишь те, связь которых с наследст­венностью доказана и характер их проявления определяется в первую очередь наслед­ственными причи­нами.

Выявление специфических вариантов генопрофиля у лиц с высокой степенью отя­гощенности и характерных для определенных клинических вариантов развития забо­левания (элементов фенотипа) может способствовать подтверждению и выявлению «наследственных» форм болезней зависимости от ПАВ.

Предпосылки исследования

  1. Показан значительный вклад генетических факторов в этиопатогенез болезней зависимости от ПАВ: до 70%

  2. Генетическим субстратом болезней предрасположения, в том числе и болезней зависимости от ПАВ, считается феномен генетического полиморфизма (разные варианты структуры генов в популяции).

  3. Патофизиологическим субстратом болезней предрасположения является дофаминэргическая нейромедиаторная система головного мозга (Анохина И.П. 1988 - 2008)

  4. Болезни зависимости от ПАВ являются заболеваниями полигенной природы.

  5. Современные технологии прямого анализа ДНК позволяют проводить генотипирование любого идивидуума.

Все это создает возможность создания диагностического инструмента: полигенного молекулярно-генетического профиля (генопрофиля) дофаминовой системы на основе вариантов полиморфизма генов, контролирующих работу системы.

Базовая гипотеза.

Мы предположили, что в случае реального существования связи генетических маркеров (вариантов полиморфных локусов ге­нов в составе генопрофиля ДА системы ) с ге­нетической предрасположенностью к болезням зависимости будут наблюдаться изменения частоты встречаемости генетических маркеров при сравнении адекватных групп больных с контрольной группой здоровых лиц и между собой.

Если такие варианты полиморфизма являются патогенетическими маркерами предрасположенности, то сдвиги частот, возможно, окажутся близ­кими для больных алкоголизмом и героиновой наркоманией, что под­твердит единство этиопатогенеза болезней зависимости.

Мы предположили, что процесс развития зависимости от ПАВ в наибольшей степени контролируется генетически. Клинические проявления зависимости от ПАВ, вероятно, выступают в качестве слож­ного фенотипа, определяемого многовариантным взаимодействием генов, в том числе элементов генопрофиля.. Анализ связи клинических параметров процесса развития (траектории) зависимости со степенью семейной отягощенно­сти позволит выявить те параметры, диапазоны значений которых досто­верно зависят от уровня генетической нагрузки и могут считаться элемен­тами клинического фенотипа зависимости. Если будут построены генопрофили этих элементов и выявлены достоверные различия между ними, то будет возможно выявление клини­чески ориентированного молекулярно-генетического профиля болезней зависи­мости от ПАВ.

Алкоголизм и опийная (героиновая) нарко­мания являются наиболее распространенными наркологическими заболеваниями в России. Предполагая принципиальное единство механизма этиопатогенеза болезней зависимости, мы рассматривали больных алкоголизмом и героиновой наркома­нией в сравнительном аспекте.

До сих пор не было проведено исследований по генопрофилированию болезней зависи­мости, а результаты исследований связи полиморфизма некоторых генов ДА системы с болезнями зависимости от ПАВ остаются противоречи­выми. Существенными причинами расхождения данных считаются недостаточный объем выборок, стратификация (расслоение) выборок по этническому и половому признаку, а также клиническая дифференциация выборок, когда при наборе групп больных часто смешивают злоупотребление и зависимость, в одной группе оказыва­ются как относительно легкие амбулаторные, так и тяжелые стационарные боль­ные.

Для проверки базовой гипотезы и успешного построения генопрофиля бо­лезней зависимости от ПАВ, необходимо преодолеть как указанные субъектив­ные огра­ни­чения, так и ряд объективных огра­ниче­ний, выбирая в качестве группи­рующих переменных кван­тифици­рованные клинические параметры развития заболе­вания на стадии становления зави­симости от ПАВ. Верификация этих параметров в отношении взаимосвязи с се­мейной отя­гощенностью и ее степенью позволяет оценить вклад вариантов поли­морфизма в формирование клинических признаков «наследственной» формы за­болевания.

Цели исследования:
1. Выявить молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) по генам, контролирующим дофаминовую нейромедиацию, характерный для алкоголизма и героиновой наркомании, разной степени семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям, различных траекторий развития алкоголизма и героиновой наркомании с учетом влияния семейной отягощенности

2. Предложить и обосновать практическое применение молекулярно-генетических профилей (генопрофилирования) для индивидуальной оценки величины генетического риска, а также прогноза вариантов развития и течения наркологических заболеваний.

Задачи исследования:

  1. Построить молекулярно-генетический профиль зависимости от ПАВ по полиморф­ным локусам генов, контролирующих центральную дофаминовую нейромедиацию: рецепторное звено (дофаминовые рецепторы, типы D2 и D4), звено синаптического транспорта (пе­реносчик дофамина, DAT), биосинтетическое звено: тирозингидрокси­лаза (TH), звено био­трансформации (дофамин-бета-гидроксилаза (DBH), катехол-орто-метилтрансфераза(COMT).

  2. Провести генотипирование образцов ДНК по элементам молекулярно-генетиче­ского профиля у больных алкоголизмом, героиновой наркоманией и контрольной группы здоровых индивидуумов.

  3. По результатам генотипирования выявить: генопрофиль алкого­лизма, генопрофиль героиновой наркомании, единый базовый гено­профиль зависимости от ПАВ. Оценить вклад каждого из элементов генопрофиля в формирование риска развития зависимо­сти.

  4. По результатам генотипирования провести сравнительный анализ групп больных ал­коголизмом и героиновой наркоманией с разной степенью наследственной отя­гощенности, построить генопрофиль «семейной» формы заболевания.

  5. На основе статистического анализа клинических данных, разработать объектив­ные возрастные, динамические и качественные параметры, описывающие период станов­ления зависимости от ПАВ (на примере алкоголизма и героиновой нарко­мании) и изучить их распределение в массивах больных.

  6. Провести анализ взаимосвязи параметров и диапазонов их значений с семейной отя­гощенностью по наркологическим заболеваниям и степенью ее выраженности. Выявить и обосновать использование ряда параметров как элементов «клиниче­ского фенотипа» зависимости от ПАВ.

  7. По результатам генотипирования выявить генопрофили элементов клиниче­ского фе­нотипа зависимости от ПАВ и верифицировать роль генетических фак­торов в фор­мировании «семейных» форм заболевания.

  8. Оценить вклад отдельных элементов генопрофиля в эффективность комплексной оценки риска развития, семейной отягощенности по наркологическим заболева­ниям и вариантов клинического фенотипа каждого элемента генопрофиля

  9. Разработать систему оценки индивидуального генетического риска развития зависи­мости от ПАВ и прогноза наиболее вероятного типа течения заболевания на основе генопрофилирования.

Научная новизна исследования

Впервые на больших репрезентативных, этнически и клинически гомогенных вы­борках проведено сравнительное исследование полиморфизма 6-ти ключевых генов ДА системы у больных алкоголизмом, опийной (героиновой) наркоманией и здоровых индивидуумов.

Впервые предложен, построен и валидизирован молекулярно-генетический про­филь (генопрофиль) болезней зависимости от ПАВ по генам ДА системы.

Впервые показано единство этиопатогенеза болезней зависимости от ПАВ на при­мере алкоголизма и героиновой наркомании на молекулярно-генетическом уровне.

Впервые доказано, что с точки зрения степени семейной отягощенности по нарко­логическим заболеваниям, больные алкоголизмом и героиновой наркоманией пред­ставляют собой единую группу.

Впервые удалось показать наличие «генетического следа» семейной отягощенно­сти по наркологическим заболевания на молекулярно-генетическом уровне.

Впервые предложена и валидизирована система взаимосвязанных возрастных, ди­намических и качественных клинических параметров, позволяющая количественно описать траекторию развития зависимости от ПАВ и выделить достоверно различимые варианты этих траекторий в качестве клинических фенотипов болезней зависимости.

Впервые предложена гипотеза функционального вклада генов ДА системы в этио­патогенез болезней зависимости в качестве генов «генетического следа» наследствен­ной отягощенности и генов «реактивности».

Впервые удалось построить, выявить и валидизировать путем генопрофилирова­ния молекулярно-генетические маркеры для оценки: общего и специфического генети­ческого риска развития наркологических заболеваний, нагрузки наследственной отя­гощенностью наркологической патологией, прогноза развития и течения зависимости от разных видов ПАВ.

Научно-практическое значение результатов работы

Полученные результаты позволяют использовать систему молекулярно-генетиче­ских маркеров на основе генопрофилирования в качестве диагностической системы для оценки генетического риска развития наркологических заболеваний. Важным применением генопрофилирования является предварительный прогноз наиболее вероятной клинической динамики и тяжести течения зависимости. Согласно нашим результатам, генопрофили больных с разной динамикой и тяжестью течения заболевания значительно отлича­ются. Проведение медико-генетического консультирования в наркологии позволит решить задачи первичной профилактики, ранней диагностики, превентивной и персонифицированной терапии наркологи­ческих заболеваний.

Практическое применение и внедрение результатов исследования

На основе результатов исследования разработана система оценки генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ путем индивидуального генопрофили­рования и выявления носительства генетических маркеров в рамках медико-генетиче­ского консультирования в наркологической практике. С 2010 года в учреждениях наркологической службы областного уровня (Липецкий областной наркологический диспансер) проводится генопрофилирование среди подростков из групп высокого наркологического риска с целью назначения комплекса индивидуальных профилакти­ческих мероприятий в зависимости от уровня генетического риска. С 2011 года проводится сплошное генопрофилирование пациентов Клиники ФГБУ «ННЦ нарколо­гии» с целью оценки генетического риска у больных алкоголизмом и опийной нарко­манией и выявления наиболее эффективных терапевтических схем комплексной тера­пии у лиц с разным уровнем генетического риска. В 2011 году подобная программа проводилась в ГУЗ «Московский НПЦ наркологии».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

  1. Вклад генетических факторов, оцениваемый как степень семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям, одинаков для больных с зависимостью от разных видов ПАВ (алко­голь и опиаты (героин)).

  2. Согласно теоретическим представлениям о механизмах генетического контроля дофаминовой нейромедиации в ЦНС и их роли в наследовании и реали­зации генетической предрасположенности к болезням зависимости от ПАВ построен молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) дофаминовой нейромедиаторной системы.

  3. Выявлен и подтвержден молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) зависимо­сти от ПАВ по полиморфным локусам генов ДА системы

  4. Ряд элементов профиля (гены дофаминового рецептора 2 типа и тирозингидрокси­лазы) универсален для болезней зависимости от разных ПАВ, что, в силу значительной пато­генетической роли продуктов этих генов, подтверждает единство этиопатогенеза болезней зависимости от ПАВ. Эти элементы могут быть использованы как маркеры общего генетического риска развития болезней зависимости.

  5. Ряд элементов генопрофиля специфичен для алкоголизма и опийной (героиновой) наркомании и могут быть использованы в качестве маркеров специфического генетиче­ского риска развития этих заболеваний.

  6. Выявлены генетические маркеры семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям в виде набора вариантов генопрофиля, близкие для больных алкоголизмом и героиновой наркоманией.

  7. Выявлены элементы «клинического фенотипа» алкоголизма и опийной (героиновой) наркомании в виде ряда клинических параметров траектории развития зави­симости от ПАВ, достоверно связанных с наличием и степенью семейной отягощенности.

  8. Выявлены специфические варианты генопрофиля, связанные с элементами «клинического фенотипа», которые могут исполь­зоваться в качестве генетических маркеров прогноза наиболее вероятных вариантов развития и течения болезней зависи­мости от ПАВ

  9. Выдвинута гипотеза о существовании двух групп (типов) маркеров-элементов генопрофиля: маркеры "генетического следа" (гены DRD2 и DRD4) и маркеры "реактивно­сти" (гены TH, DAT, DBH и COMT). Можно предполагать, что маркеры «генетического следа» непосредственно связаны с феноменом генетического пред­расположения к болезням зависимости и наследуются лицами с высоким уровнем риска от предков с высоким риском. При реализации же генетического риска в виде болезней зависимости от ПАВ на пер­вый план выступают маркеры «реактивности», связанные с тем, каким образом и с какой скоростью будет развиваться заболевание.

  10. Доказана возможность и эффективность использования генопрофилирования в ка­честве валидного диагностического инструмента для оценки уровня генетического риска развития и наиболее венроятных клинических вариантов течения болезней зависимости от ПАВ.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 65 научных работ, из них статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций-24, тезисы докладов-34, главы в коллективных монографиях-3, методические рекомен­дации Минздравсоцразвития-2, пособия для врачей-1.

Апробация результатов диссертации.

Основные положения диссертации доложены на следующих научных конферен­циях: Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы наркологии» (Москва,2002г.), 12 Конгресс ISBRA (Москва, 2004), European College of Neuropsychopharmacology (Москва,2005; Санкт-Петербург,2011), XIV съезде психиат­ров России (Москва,.2005), XV съезде психиатров России (Москва,.2010), Междуна­родная конференция "Современные достижения наркологии" (Москва,2005г), 4-ая Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствитель­ности к психотропным средствам» (Москва, 2006), научно-практическая конференция "Актуальные вопросы биологической, клинической и профилактической наркологии" (Москва.2007г.), 3 сьезде фармакологов России (Санкт-Петербург,2007), Российская конференция «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» (Мо­сква,2007), Вторая всероссийская конференция с международным участием "Совре­менные проблемы биологической психиатрии и наркологии"(Томск.2008г), Междуна­родной конференции "Современные проблемы наркологии (Москва,2008), Общерос­сийской конференции "Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психи­ческих расстройствах" (Москва,2009), 1-ом Российском конгрессе по наркологии (Москва,2009г)., Всероссийской научно-практической конференции «Совершенство­вание организации и оказания наркологической помощи населению. (Москва.2011г), Научно-практической конференции с международным участием «Комплексные под­ходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств». Санкт-Петербург.,2011г.; Научно-практической конференции с международным участием «Мир аддикций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства. Санкт-Петербург. 29-30 ноября 2012г.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 368 страницах машинописного текста, состоит из сле­дующих разделов: «Введение», «Цели и задачи исследования», «Обзор литературы», «Базовая гипотеза исследования», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования и обсуждение», изложенные в 8 главах, «Выводы» и «Библиография». Список литературы содержит 833 библиографических источника, в том числе 98 оте­чественных и 735 иностранных. Диссертация иллюстрирована 114-ю таблицами и 6-ю рисунками.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10

Похожие:

Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Выбор метода молекулярно-биологического типирования генов системы...

Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Сравнительный эколого-генетический анализ микроспоридий и их хозяина...
Сравнительный эколого-генетический анализ микроспоридий и их хозяина – байкальской амфиподы gmelinoides fasciatus
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Методические рекомендации по профилактике наркомании при организации групповой работы
Психолого-педагогическое сопровождение детей и подростков с девиантным поведением в детском оздоровительном лагере
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Совершенствование системы управления запасами в компании «капиталстрой»...
Выпускная квалификационная работа студентки 4 курса бакалаврской программы, профиль – Логистика
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Дипломной практики «Методы и средства проектирования прикладных интеллектуальных систем»
Фгос во с учетом рекомендаций и Прооп во по направлению 02. 04. 02 «Фундамен­та­льная информатика и инфор­ма­ционные технологии»....
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Руководство пользователя программа «Профиль»
Программа «Профиль» предназначена для автоматического вычерчивания продольных профилей наружных подземных инженерных сетей
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Молекулярно-генетическое исследование гена лейцинбогатой киназы 2...
Молекулярно-генетическое исследование гена лейцинбогатой киназы 2 (lrrk2) у лиц с болезнью паркинсона
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Исследование системы межбанковских расчетов ОАО «Лето-Банк»
Профиль: Программное обеспечение средств вычислительной техники и автоматизированных систем
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Инструкция по использованию индивидуального цветового профиля при...
Перед запуском Photoshop необходимо установить цветовой профиль на компьютер. Для этого необходимо лишь дважды кликнуть по выбранному...
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Вход в «Профиль дилера»
Вход раздел «Профиль дилера» осуществляется через высланную Вам ссылку по электронной почте
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Документация об открытом аукционе в электронной форме на поставку...
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Селекционно – генетический центр «Смена»
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Учебно-методический комплекс дисциплины: «Международные стандарты...
Профиль подготовки: «Международная практика и системы регулирования бухгалтерского (финансового) учета и аудита»
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Цкп «Генетический полиморфизм» обн ран
Разработка тест-систем для определения пола и идентификации особей амурских тигров по любому биологическому материалу методом пцр...
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Методические указания му 2634-10
Ая и молекулярно-генетическая оценкА воздействия наноматериалов на представителей микробиоценоза
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Решение зс амр от 25. 03. 2010г. №159 «Об утверждении целевой комплексной...
Использование бюджетных средств, выделенных из бюджета Александровского муниципального района на реализацию цкп «Профилактика наркомании,...
Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании icon Ип торговцев В. А коммерческое предложение по обслуживанию систем видеонаблюдения
При необходимости, специалист вносит предложения по модернизации системы. В этом случае, при Вашем согласии, будет проведен детальный...

Руководство, инструкция по применению




При копировании материала укажите ссылку © 2024
контакты
rykovodstvo.ru
Поиск