Молекулярно- генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании
|
Скачать 1.22 Mb.
|
7. Анализ эффективности генопрофиляДля измерения чувствительности генетических маркеров (элементов генопрофиля) к группирующим параметрам проведена категориальная оценка каждого маркера по результатам межгрупповых сравнений частот встречаемости маркеров. При выявлении достоверных различий, каждому маркеру присваивали баллы чувствительности по следующей схеме:
Для оценки диагностической и прогностической эффективности элементов генопрофиля, каждому элементу присваивали баллы эффективности: сумма баллов чувствительности маркеров, полученнных при построении генопрофилей: генетического риска, семейной отягощенности, клинических параметров развития зависимости (элементов клинических фенотипов). Итоговый балл эффективности для каждого гена отражали на оси ординат. Удалось провести оценку вклада каждого из элементов генопрофиля в эффективность оценки генетического риска (рис.1А, Б), нагрузки семейной отягощенностью по наркологическим заболеваниям (Рис.1 А, Б). Таким же образом была проведена оценка вклада генетических маркеров в эффективность прогноза параметров развития наркологических заболеваний: алкоголизм – возрастные (рис.2 А), динамические (Рис.2Б) и качественные параметры (Рис.2В); героиновая наркомания- возрастные параметры (Рис.2Г), динамические и качественные параметры (Рис.2 Д). Таким образом, проведение генотипирования ДНК индивидуума и построение генопрофиля ДА системы по результатам генотипирования, позволяет оценить уровень генетического риска развития заболевания (или вклад генетического радикала в развитие заболевания для уже больных индивидуумов), обьективно оценить уровень генетической нагрузки по наркологическим заболеваниям, получить прогноз траектории развития заболевания по возрастным, динамическим и качественным параметрам. Рис.1 Вклад отдельных элементов генопрофиля в эффективность оценки риска развития и семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям  А  БА Также получена оценка уровня прямого генетическорго влияния генов ДА системы на ряд клинических параметров развития наркологических заболеваний. Для алкоголизма максимальное генетическое влияние показано для: возраста начала систематического злоупотребления, периода между знакомством с алкоголем и началом систематического злоупотребления, длительности терапевтической ремиссии, нормированной терапевтической резистентости и уровня первичной алкогольной эйфории. Для героиновой наркомании максимальное генетическое влияние показано для: возраста начала систематического злоупотребления, длительности периода поиска наркотика и нормированной терапевтической резистетности. Влияние отдельных генетических маркеров различно и, в ряде случаев, значительно отличается для больных алкоголизмом и героиновой наркоманией. Рис.2 Роль отдельных элементов генопрофиля в эффективность оценки клинических параметров развития наркологических заболеваний А. Алкоголизм. ВОЗРАСТНЫЕ ПАРАМЕТРЫ  Б. Алкоголизм. ДИНАМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ  8. Гипотеза: Маркеры "генетического следа" и маркеры "реактивности"Подводя итоги полученным результатам и качественной оценки вклада отдельных элементов генопрофиля в эффективность комплексной оценки риска развития, семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям и вариантов клинического фенотипа, можно заключить, что эффективность различна не только для разных маркеров, но и для разных диагностических групп. Маркеры максимально эффективны для оценки вариантов клинического фенотипа и генетического риска развития заболевания. Интересно, что маркер ТН максимально эффективен для разных диагнозов. В. Алкоголизм. КАЧЕСТВЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ  Г. Наркомания. ВОЗРАСТНЫЕ ПАРАМЕТРЫ  На основании анализа распределения маркеров в зависимости от степени семейной отягощенности и диапазонов значений элементов клинического фенотипа болезней зависимости от ПАВ, правомерно разделить маркеры на две группы: маркеры "генетического следа" (DRD2 и DRD4) и маркеры "реактивности" (TH, DAT, DBH и COMT). Можно предполагать, что маркеры-элементы генопрофиля по генам DRD2 и DRD4 непосредственно связаны с феноменом генетического предрасположения к болезням зависимости и наследуются лицами с высоким уровнем риска от предков с высоким риском. При реализации генетического риска на первый план выступают маркеры-элементы генопрофиля по генам TH, DAT, DBH и COMT или условно, маркеры « реактивности», связанные с тем, каким образом и с какой скоростью будет развиваться заболевание при встрече с ПАВ. Вероятно, их влияние менее специфично, чем маркеров «генетического следа» и определяет ряд индивидуальных особенностей организма и ЦНС в общем. Д. НАРКОМАНИЯ. ДИНАМИЧЕСКИЕ и КАЧЕСТВЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ  Интересно, что два элемента генопрофиля- универсальные маркеры, отличающие больных наркологическими заболеваниями от здоровых индивидуумов (гены DRD2 и TH) принадлежат к разным группам маркеров. Возможно, маркер DRD2 сопровождает наследование высокого риска развития заболевания, но без маркера ТН реализация этого риска замедленна или затруднена. В механистических терминах, взаимодействие маркеров подобно системе «ключ-замок», где маркер DRD2 выступает в качестве «ключа», а маркер ТН- «замка». Без своего замка «ключ» бесполезен, но и «замок» без ключа остается запертым навсегда. И только комбинация обоих маркеров приводит к результату: реализации генетического риска развития зависимости от ПАВ в виде развития болезни зависимости. В общем, мы подтвердили ведущую роль маркера DRD2, как важнейшего гена «аддикции», согласно многочисленным предыдущим данным. Наши данные по маркеру ТН являются новыми и дают основания для более детальных исследований. Учитывая ключевую роль продукта гена- фермента тирозингидроксилазы в регуляции всей катехоламиновой нейромедиации, наши данные, возможно, послужат основой для выявления механизмов генетического контроля многообразных нарушении в этой системе, сопровождающих значительное число как психических и психиатрических нозологий, так и пограничных состояний психики, особенно в ситуациях длительного психоэмоционального стресса. Тесная физиологическая взаимосвязь продуктов генов DRD2 и ТН, в частности как эффектора и акцептора системы обратной связи между ауторецептором и важнейшим ферментом синтеза катехоламиновой нейромедиации, предполагает столь же, если не более, тесный механизм взаимодействия этих генов. Возможно, именно в этом причина выявления этих двух элементов генопрофиля как универсальных маркеров зависимости от ПАВ. Ограничения исследованияИсследование было сознательно ограниченно мужским полом участников, прежде всего в силу большей поражаемости мужского пола наркологическими заболеваниями. Возможно, дальнейшие исследования столь же репрезентативных выборок больных и здоровых женщин помогут выявить общие и специфические («женские) черты генопрофиля болезней зависимости от ПАВ. В силу ряда технических причин (в т.ч. анонимность контрольной группы, невозможность длительного и детального изучения участников контрольной группы) оценка степени семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям в контрольной группе была невозможна. Валидность возможности использования контрольной группы без оценки степени семейной отягощенности подтверждена рядом независимых широкомасштабных исследований и достаточна для целей и задач нашего исследования (см.Материалы и методы). Использованный нами и широко применяемый метод сбора информации о семейной отягощенности у больного и ее степени не совершенен и ряд данных могут быть искажен. В тоже время, значительные клинические различия между неотягощенными и отягощенными больными практически по всем параметрам, показанные нами, служат очередным доказательством существенной роли наследственности не только в процессе возникновения зависимости от ПАВ, но и в индивидуальной клинической картине заболевания. Полученные нами данные о реальности связи степени отягощенности и клинических черт течения заболевания позволяют считать информацию об отягощенности достаточно валидной и использовать ее в качестве группирующих критериев при анализе клинических и генетических данных. При построении генопрофиля мы использовали наиболее доказанные и подтвержденные теоретические представления о механизмах этиопатогенеза болезней зависимости от ПАВ. Результаты нашего исследования подтвердили правильность выбора элементов и подчеркивают ведущую роль ДА нейромедиаторной системы в формировании состояния зависимости от ПАВ. В тоже время, существует ряд гипотез о значительном, хотя и скорее модулирующем, влиянии других нейрохимических систем и генов, их контролирующих (эндогенные опиоиды, ГАМК, норадреналин, серотонин и т.д.). Изучение этих систем и включение генов контроля над ними в генопрофиль болезней зависимости может быть предметом будущих исследований. |
Похожие:
 |
Выбор метода молекулярно-биологического типирования генов системы... |
 |
Сравнительный эколого-генетический анализ микроспоридий и их хозяина... Сравнительный эколого-генетический анализ микроспоридий и их хозяина – байкальской амфиподы gmelinoides fasciatus |
|
Руководство пользователя программа «Профиль» Программа «Профиль» предназначена для автоматического вычерчивания продольных профилей наружных подземных инженерных сетей |
|
Дипломной практики «Методы и средства проектирования прикладных интеллектуальных систем» Фгос во с учетом рекомендаций и Прооп во по направлению 02. 04. 02 «Фундаментальная информатика и информационные технологии».... |
|
Инструкция по использованию индивидуального цветового профиля при... Перед запуском Photoshop необходимо установить цветовой профиль на компьютер. Для этого необходимо лишь дважды кликнуть по выбранному... |
|
Исследование системы межбанковских расчетов ОАО «Лето-Банк» Профиль: Программное обеспечение средств вычислительной техники и автоматизированных систем |
|
Молекулярно-генетическое исследование гена лейцинбогатой киназы 2... Молекулярно-генетическое исследование гена лейцинбогатой киназы 2 (lrrk2) у лиц с болезнью паркинсона |
|
Вход в «Профиль дилера» Вход раздел «Профиль дилера» осуществляется через высланную Вам ссылку по электронной почте |
|
Документация об открытом аукционе в электронной форме на поставку... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Селекционно – генетический центр «Смена» |
|
Решение зс амр от 25. 03. 2010г. №159 «Об утверждении целевой комплексной... Использование бюджетных средств, выделенных из бюджета Александровского муниципального района на реализацию цкп «Профилактика наркомании,... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины: «Международные стандарты... Профиль подготовки: «Международная практика и системы регулирования бухгалтерского (финансового) учета и аудита» |
|
Цкп «Генетический полиморфизм» обн ран Разработка тест-систем для определения пола и идентификации особей амурских тигров по любому биологическому материалу методом пцр... |
|
Методические указания му 2634-10 Ая и молекулярно-генетическая оценкА воздействия наноматериалов на представителей микробиоценоза |
|
Ип торговцев В. А коммерческое предложение по обслуживанию систем видеонаблюдения При необходимости, специалист вносит предложения по модернизации системы. В этом случае, при Вашем согласии, будет проведен детальный... |
|
Сведения об учебно-методической и иной документации, разработанной... |
|
Техническое задание Разработка компонент молекулярно диагностических... Разработка компонент молекулярно диагностических систем для выявления клинически значимых маркеров генетических, онкологических и... |