Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики
|
Скачать 2.09 Mb.
|
Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫГлава 1. ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА. ИХ ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИПоражения печени, вызванные прямым или опосредованным воздействием лекарственных средств или их метаболитов, считаются лекарственно-индуцированными (231). К ним относят разнородную группу клинико-морфологических вариантов повреждения печени лекарственными средствами, применяемых по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводимых в организм предусмотренными инструкцией путями (24). В последние годы с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей, и лекарственные поражения печени представляют собой важную проблему внутренней медицины. Возможно, это объясняется увеличением количества фармакологических препаратов, отпускаемых без рецепта; нарушением способов и режимов их приема; а также высоким распространением сопутствующих хронических диффузных заболеваний печени. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением (24,279). Достоверные сведения о частоте поражений печени, вызванных медикаментозной терапией, отсутствуют. Считается, что они составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением лекарственных препаратов. Как показали исследования американских авторов, 2-5% всех случаев желтухи и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств. 30-40% пациентов с острым гепатитом страдают одновременно вирусным и/или алкогольным заболеваниями печени. Медикаментозные поражения печени чаще встречаются у пожилых людей и у женщин (72). Заболевания печени являются одним из ведущих видов патологии, не только в России, но и в мире. При этом разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Распространенность лекарственных поражений печени неодинакова в разных странах. В Западной Европе на острый лекарственный гепатит приходится 15-20% молниеносных гепатитов (291), в Японии — 10% (257), в России — 5% (48). В Англии первое место в этиологии фульминантной печеночной недостаточности занимает передозировка парацетамолом, оттесняя на второй план острые вирусные гепатиты (173). В США ежегодно острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются с частотой примерно 29 на 100 000 населения (234), в Израиле — 57, в Великобритании — 200 (24). В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных (136). В качестве провоцирующего повреждение печени фактора на первом месте находятся противотуберкулезные и антибактериальные средства, затем нестероидные противовоспалительные препараты, лекарства, регулирующие деятельность нервной системы, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические препараты (156). Значительное большинство лекарственно-ассоциированных заболеваний печени изначально протекают нетяжело и не требуют госпитализации. Однако нельзя исключить, что немалая доля гепатитов и циррозов, которые расцениваются как криптогенные, на самом деле связаны с лекарственным поражением печени. Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет около 5-11,9% (24). Больные туберкулезом легких являются одной из категорий пациентов, для которых лекарственные поражения печени являются весьма актуальными. Высокая частота патологии печени при туберкулезе всегда отмечалась исследователями (211,31). Ученые объясняли это воздействием туберкулезной интоксикации (7); длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов (32,70), хроническим алкоголизмом (38,27), употреблением наркотиков (71), наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов (60,265,291). В России частота лекарственных поражений печени при туберкулезе по данным некоторых исследователей составляет от 15 до 20% и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии в лечении туберкулеза, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов (134). Для оценки вероятности связи заболевания печени с приемом лекарственного препарата рекомендуется использовать критерии Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM). Согласно этим критериям учитывается время начала нежелательной реакции (0-2 балла) и ее длительность (-2-3 балла), факторы риска (0-2 балла), ответ на повторное назначение лекарственного средства (-2-3 балла), исключение несвязанного с лекарством поражения печени (-3-2 балла), вероятность связи поражения печени с лекарственным средством (0-2 балла), применение других препаратов (0-3 балла). Диапазон результирующий суммы от -8 до 14. Окончательный результат распределяется на пять категорий: I. связь высоковероятна (>8 баллов); II. связь вероятна (6–8); III. связь возможна (3–5); IV. связь маловероятна (1–2); V. связь исключена (0) (20). За последнее десятилетие выделены многие факторы риска лекарственного поражения печени, Бабак О.Я. рекомендует разделять их на две основные группы: генетические и факторы окружающей среды (14): - Генетическая предрасположенность, которая определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у лиц с индивидуальной чувствительностью. Имеются данные о стойкой связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Генетические дефекты, которые предрасполагают к развитию острого лекарственно-индуцированного поражения печени при приеме препаратов: дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6) - пергексиленовый гепатит; дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) - натрияфенобарбитал, фебарбамат, дифебарбамат; дефицит сульфоксидации - фенотиазины; - дефицит глутатионсинтетазы (1 : 10 000) - парацетамол (оксипролинурия и гемолитическая анемия); дефицит глутатион-S-трансферазы – такрин (134). - Диффузные заболевания печени. Наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния (138). - Пол. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени - женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего действия лекарственного препарата на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Женщины в большей степени предрасположены к развитию лекарственно-индуцированного поражения печени. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях (114). - Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени. У пожилых людей выведение лекарственного средства из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. У детей реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки (114). - Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом (153). - Взаимодействие одновременно применяемых лекарств. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80 % (103). - Доза и длительность приема препарата. Поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих фармакологические препараты в больших дозах и длительное время (32). - Предшествующий лекарственный анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога (22). - Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития лекарственно-индуцированного поражения печени при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида (41). - Фоновое системное заболевание. Среди прочих заболеваний, при которых повышен риск развития лекарственного поражения печени, выделяют ревматоидный артрит, диабет, ожирение, хроническую почечную недостаточность, ВИЧ-инфекцию и СПИД, трансплантированную почку и ряд других (234). - Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенциировать действие другого препарата. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности (14). До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственно-индуцированного поражения печени, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, отсутствуют единая классификация и подходы к лечению. Кроме того, до сих пор не разработаны специфические диагностические тесты медикаментозного поражения печени. Клинические проявления лекарственного поражения печени вариабельны. Часто оно протекает бессимптомно. В некоторых случаях заболевание манифестирует с появления тошноты, снижения аппетита, анорексии, недомогания, усталости и дискомфорта в правом квадранте живота при незначительных отклонениях в клинико-биохимических параметрах (23,138). В случае обструкции синусоидов возможно острое начало, проявляющееся асцитом, желтухой, болью в животе и клиникой печеночной недостаточности или даже печеночной комой на фоне полиорганных изменений (82). Грозным симптомом, является желтуха, свидетельствующая о серьезном и потенциально фатальном поражении печени (87). Лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и эозинофилия являются более типичными проявлениями системных иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности (135). Знание латентного периода – времени между началом клинических проявлений, а также началом и прекращением приема подозреваемого лекарственного средства – имеет большое значение, так как для каждого из них существует свой латентный период. Например, развитие гепатотоксического действия от начала приема ацетаминофена или ядовитых грибов соответствует 48 часам, а время формирования иммунологически-опосредованных реакций может затянуться до нескольких недель и месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина/клавуланата, обычно развивается через 1–2 недели после применения препарата, поэтому чаще выявляется после завершения лечения препаратом (20). Деление лекарственно-индуцированного поражения печени на формы основывается на характере морфологических изменений, выявляемых в печени при ее биопсии, и отличается значительным разнообразием. Ивашкин В.Т. выделяет следующие формы лекарственных гепатопатий (48): - некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; - некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; - митохондриальные цитопатии; - лекарственно-индуцированный фиброз печени; - поражение сосудов печени; - острый лекарственный гепатит; - хронический лекарственный гепатит; - поражение по типу реакции гиперчувствительности; - лекарственный канальцевый холестаз; - паренхиматозно-канальцевый холестаз; - внутрипротоковый холестаз; - лекарственно-индуцированный билиарный сладж; - лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; - лекарственно-индуцированные опухоли печени. Специфических диагностических тестов для лекарственно-индуцированного поражения печени не разработано. Однако Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени совместно с Фармакологическим исследовательским центром Америки (DA Center for Drug Evaluation and Research, the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, and the American Association for the Study of Liver Diseases) предложены критерии оценки лекарственного поражения печени, которые могут быть использованы в повседневной практике (20) (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001): 1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичной реакции: - возможный – от 5 до 90 дней; - сомнительный – 90 дней и более. 2. Исключение альтернативной причины поражения печени путем тщательного обследования, включая биопсию печени. 3. Течение реакции после отмены препарата: - возможное лекарственное поражение печени (снижение уровня печеночных ферментов на 50% от исходного в течение 8 дней); - определенное лекарственное поражения печени (снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней – для гепатоцеллюлярного и 180 дней – для холестатического поражения). 4. Положительный ответ на повторное введение препарата – повышение уровня ферментов в 2 и более раза. Предполагая гепатотоксичность препарата, необходимо прежде всего провести исследование функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее часто в диагностике лекарственного поражения печени приходиться обращать внимание на изменение таких показателей, как трансаминаза и билирубин, поскольку доказано, что если уровень трансминазы повышен на 2–3%, то билирубин превышает 1,5 N (“Hy’s Law”). Такие наблюдения были проведены при использовании изониазида, дантролена, троглитазона, бромфенака, дилевалола (234). Подтверждением печеночно-клеточной недостаточности также будет повышение уровней трансаминаз, нарушения экскреторной функции печени – уровня билирубина, билиарной обструкции – уровня щелочной фосфатазы. Повышение уровня трансаминаз (3N или выше), билирубина и щелочной фосфатазы служит основанием, при совокупности анамнестических данных, предположить лекарственное поражение печени. Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о поражении печени могут включать только повышение уровня билирубина без признаков билиарной обструкции (повышения уровня щелочной фосфатазы). Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб печени на протяжении 2–4 недель. Существенное повышение уровней трансаминаз (в 8–10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза (304). В настоящее время принято пользоваться классификацией поражений печени, основанной на критериях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS) (108), которая рекомендует оценивать тип и длительность поражения. Тип лекарственного поражения печени: - гепатоцеллюлярный (АЛТ>2 N, ЩФ=N, АЛТ/ЩФ>5 N); - холестатический (АЛТ=N, ЩФ>2N, АЛТ/ЩФ<2 N); - смешанный (АЛТ>2 N, ЩФ>2 N, АЛТ/ЩФ – 2–5 N). По длительности лекарственного поражения печени: - острые поражения (изменения АлАТ и щелочной фосфатазы, представленные выше, в течение < 3 месяцев); - хронические поражения (изменения АлАТ и щелочной фосфатазы, представленные выше, в течение > 3 месяцев); - хроническое заболевание печени (подтверждается гистологическим исследованием). При изучении патогенеза лекарственно-индуцированного поражения печени необходимо помнить, что печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов. Особенно важна детоксикационная и клиренсная функции печени, так как 80% токсических веществ выводится ею (114). Метаболизм лекарственных препаратов, включая средства противотуберкулезной специфической терапии, осуществляется в три фазы (110). I-ая фаза - несинтетическая, с катаболической направленностью. Основные реакции I фазы - реакции окисления, а из реакций окисления, наиболее распространенной является реакция гидроксилирования –присоединение гидроксильного радикала (-Н). При этом возможно и образование высоко реакционноспособных веществ (эпоксиды и азотсодержащие оксиды), способных повреждать структурные и ферментные белки клеток. Реже наблюдаются реакции восстановления и гидролиза. II-ая фаза – синтетическая, когда исходное вещество или метаболиты первой (неспецифической) фазы участвуют в реакциях коньюгации (глюкуронидация и ацетилирование) с образованием неактивных полярных соединений. Более редкими путями метаболизма лекарственных препаратов являются метилирование, конъюгация с глицином и водная конъюгация. III фаза заключается в активном транспорте и экскреции биотрансформированных продуктов с желчью и мочой (65). По типам конъюгации реакции делятся на глюкуронидацию, эндогенной субстанцией для которой является уридилдифосфоглюкуроновая кислота, а специфическим ферментом УДФ-трансфераза. И ацетилирование, где ведущая роль во второй фазе детоксикации ксенобиотиков принадлежит ариламин-N-ацетилтрансферазе, генетически-детерминированная активность которого определяет развитие побочных эффектов лекарственной терапии. Полиморфизм гена обеспечивает биологическую основу способа ацетилирования. Известно две изоформы фермента, гены которых картированы на 8 хромосоме (область 8р21-р23), однако ацетилирование обеспечивается в основном NAT2. Описаны семь вариантов точечных мутаций, проявляющиеся медленным ацетилированием и два - быстрым. «Медленные» ацетиляторы являются гомозиготами по сочетанию любых из «медленных» аллелей NAT2, а «быстрые»- гомо- и/или гетерозиготами по аллелям NAT1 (178). Индивидуальная активность метаболических процессов имеет важное биологическое значение вообще, а патогенетическое в частности. Известны заболевания, клинические особенности которых связаны с фенотипом ацетилирования. Петербургскими учеными выявлено, что цитолитические лекарственно-индуцированные поражения печени на фоне туберкулеза у «медленных» ацетиляторов встречаются чаще, и частота их развития зависит от генетического полиморфизма NAT2 (16,48). Кроме того, период полувыведения изониазида у «медленных» ацетиляторов составляет 3 часа, у «быстрых» всего 1,5. В то же время, ацетилконьюгаты изониазида сами являются гепатотоксичными и могут обусловливать повышенную частоту лекарственно-индуцированных поражений печени у «быстрых» ацетиляторов» (124). Различная чувствительность к лекарственным препаратам приводит к низкой эффективности терапии у «быстрых ацетиляторов»; и идиосинкразии и развитию побочных эффектов у «медленных». Например, показано более раннее развитие ототоксических осложнений на фоне терапии туберкулеза аминогликозидными антибиотиками у лиц с «медленным» фенотипом ацетилирования (40). В тоже время установлено, что у «медленных» ацетиляторов закрытие полостей в легких развивается быстрее (134,159). В работах Петербургских исследователей изучена зависимость частоты и выраженности гепатотоксических реакций от генотипа NAT2 и фенотипа N-ацетилирования. Охарактеризованы гепатопротекторные свойства сукцинатсодержащих препаратов на модели экспериментального лекарственного поражения печени и изучена их эффективность в обеспечении гепатопротекции на фоне химиотерапии, доказано их положительное влияние на систему антиоксидантной защиты у больных впервые выявленным туберкулезом легких. Показано, что сукцинатсодержащие препараты, восстанавливая антиоксидантный потенциал организма, являются средствами коррекции лекарственных поражений печени на фоне основного курса терапии туберкулеза легких (133). Основой клеточной резистентности перед факторами повреждения сложных молекул, в том числе ДНК, является глутатион-опосредованная детоксикация. Ее ключевым энзимом является глутатион-S-трансфераза, экспрессирующаяся в ткани печени, а ген GSTM1 картирован в длинном плече 22 хромосомы (22q 11.23). Для этого гена известен «нулевой» гомозиготный генотип GSTM10/0 с полным отсутствием активности фермента. Подобный генетический полиморфизм является молекулярным базисом, например, для возникновения ототоксической тугоухости (267). Метаболизация лекарственных средств может осуществляться за счет реакций I фазы, либо за счет реакций II фазы. Иногда часть лекарственного препарата метаболизируется путем реакций I фазы, а часть - путем реакций II фазы, описано и последовательное участие реакций I и II фазы. В частности метаболизм изониазида является примером нарушения последовательности указанных фаз, когда его гидразидный радикал образует N-ацетилконьюгат, являющийся субстратом для I фазы (64). Лекарственно-индуцированные поражения печени принято подразделять на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Однако механизм неблагоприятного воздействия на печень, как правило, сложный и в большинстве случаев изучен не до конца. Выделяют токсические и идиосинкразические поражения, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. Прямое токсическое действие, например, характерно для четыреххлористого углерода, препаратов фосфора, высоких доз тетрациклинов. Они являются дозозависимыми и их, как правило, можно предсказать. Напротив, идиосинкразические гепатопатии развиваются только у «восприимчивых» пациентов, при этом выраженность токсического эффекта не зависит от дозы и предусмотреть развитие неблагоприятной реакции невозможно. Хотя «восприимчивость» обычно рассматривают как эквивалент гиперчувствительности, доказательства истинной аллергической реакции в большинстве случаев отсутствуют (110). Необходимо отметить, что восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться. Так, в последние десятилетия частота развития лекарственно-индуцированного поражения печени (при комбинированном применении изониазида и рифампицина) колебалась от 9,0% до 27,4%, что, связано с повышением частоты гепатотоксических реакций и неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды (257). Важную роль в этом играет генетический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков (CYP450, NAT2). При лечении противотуберкулезными препаратами риск развития гепатита в значительней степени предопределяется генным полиморфизмом изофермента СУР2Е1. Доказано, что у пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 cl/cl риск гепатотоксичности более высок (20%), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (CYP2E1 cl/c2 или с2/с2; (9,0%). Кроме того, определенную роль в возникновении гепатотоксичности играют лекарственные взаимодействия, оказывающие влияние на изоферменты CYP450. Так, рифампицин вызывает индукцию изоформ CYP1A1, ЗА4, 2В6, соединяясь со специфическим рецептором регуляторов транскрипции и образуя комплекс, проникающий в клеточное ядро. Где он воздействует на регуляторную область гена, что приводит к индукции I фазы метаболизма лекарств. Индуцирующее действие рифампицина может быть обнаружено уже через 2-4 дня, а своего максимума достигает к 6-10 дню, от момента введения препарата (223). Противотуберкулезные средства - рифампицины (13,129), изониазид и его производные, ПАСК, пиразинамид обладают выраженной гепатотоксичностью. Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20% больных в течение 3 первых месяцев лечения (48). При этом клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев и чаще у пациентов старше 35 лет. Выздоровление наступает спонтанно, спустя 3-4 недели после отмены препарата. Гепатотоксичность изониазида связана с его метаболитом – N-ацетилгидразином, скорость образования которого определяется фенотипом ацетилирования с повышенным риском гепатотоксичности у «быстрых» ацетиляторов, и иногда у «медленных» ацетиляторов (217). У последних чаще встречаются полиневриты, что связано с замедлением перехода пиридоксина в его активную форму дипиридоксинфосфат под действием изониазида (64). Степень выраженности поражения печени возрастает при комбинированном применении изониазида и рифампицина, поскольку последний, является ферментиндуцирующим препаратом (81). Лекарственные поражения при применении пиразинамида развиваются по тому же типу, что и при использовании изониазида (265). Осложнения обычно развиваются при дозе выше 30 мг/кг, т.к. препарат тормозит окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов, истощая антиоксидантные резервы, повреждая клеточные структуры, потенцируя гепатотоксическое действие рифампицина (72,217). Диагностика лекарственных поражений печени основывается на данных анамнеза, учитывая прием гепатотоксических препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом, исключая другую этиологию. Международные критерии их диагностики включают наличие временных интервалов от приема препарата до развития гепатотоксической реакции (предположительный - от 5 до 90 дней; совместимый - 90 дней); продолжение реакции после отмены препарата (очень предположительное - снижение уровня печеночных ферментов на 50% от избыточного выше нормы в течение 8 дней; предположительное - в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней - для холестатического поражения); исключение другой причины путем тщательного обследования, включая биопсию печени; положительный ответ на повторное введение препарата (повышение уровня ферментов в два раза выше нормы). Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она удовлетворяет трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию (171). К примеру, при лечении туберкулеза парааминосалициловой кислотой у 5-10% больных наблюдается реакция гиперсенсибилизации (265). Клинические признаки напоминают проявления инфекционного мононуклеоза, а функциональные печеночные пробы изменяются через 3-5 недель от начала терапии у 40% пациентов. При продолжении терапии очень скоро развивается печеночная недостаточность (13). Применение аминогликозидов может привести к субклиническим неспецифическим реактивным гепатитам с умеренным повышением аминотрансфераз. В тяжелых случаях развивается острый цитолитический гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом (265). Под действием изониазида, рифампицина, аминогликозидов может развиться распространенный массивный диффузный некроз, который трудно дифференцировать от некроза при тяжелых формах острых вирусных гепатитов (111). Непереносимость антибактериальных препаратов наблюдаются от 7,9% до 32% случаев терапии туберкулеза (48). Частота, выраженность и характер реакций в значительной мере обусловлены давностью и формой процесса, а так же наличием сопутствующих заболеваний, в частности вирусных гепатитов. Токсическое действие, связанное с поражением печени, в 19,7% случаев наступает в течение 2-х месяцев от начала терапии, при этом у половины пациентов с биохимическими изменениями функции печени отсутствуют клинические признаки (32). Чаще всего лекарственно-индуцированные поражения печени встречаются среди больных хроническим гепатитом (110), при этом наблюдается скудная клиническая картина, гиперглобулинемия и наличие специфических печеночных аутоантител, перипортальные и ацинарные некрозы с воспалительной инфильтрацией, что затрудняет дифференциацию от аутоиммунного гепатита (110). Следует отметить, что длительное применение противотуберкулезных препаратов, вызывающих острый или хронический гепатит, может привести к развитию цирроза печени. Есть мнение, что цирроз может являться конечной стадией хронического поражения печени, представляя собой диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры с образованием узлов. При этом его тяжесть и прогноз зависят от объема сохранившейся функциональной паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению ее функций (48). Фиброз печени, развивающийся под влиянием лекарственных средств, захватывает в первую очередь портальные или центральную зоны, иногда обе зоны (129). Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. Состояние печени может стабилизироваться или улучшиться при прекращении приема противотуберкулезных препаратов, но эволюция гистологических изменений происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию хронического гепатита с исходом в цирроз, формируя печеночную недостаточность. Исходом в цирроз наиболее часто заканчиваются, например, повреждения печени, вызванные изониазидом (72). Роль перекисного окисления липидов в патогенезе многих тяжелых заболеваний широко исследуется в последние годы. Известно, что усиление перекисного окисления липидов запускает каскад взаимно усиливающих деструктивных процессов в клетке, которые приводят к их апоптозу (114). Развитию деструктивных окислительных процессов в организме противостоит система антиоксидантной защиты, предохраняющая его от накопления токсичных продуктов. Существует физиологическое равновесие между выраженностью свободно-радикального окисления и активностью системы антиоксидантной защиты, поддерживающей на стабильном уровне процессы ПОЛ в условиях значительных колебаний синтеза свободных радикалов. При чрезмерно сильном или длительном негативном воздействии буферные резервы системы антиоксидантной защиты исчерпываются, и на фоне усиления свободно-радикального окисления могут развиться процессы необратимого повреждения клеток. При этом наблюдается дисбаланс прооксидантного/оксидантного равновесия и развивается окислительный стресс (41,174,262,267). Активные метаболиты кислорода, инициирующие эти процессы, химически исключительно активны и вызывают повреждение структуры липидов биомембран, нуклеиновых кислот, белков (203,242). Однако, с другой стороны, образование свободных радикалов является естественным физиологическим процессом обмена энергии и веществ, метаболических процессов в клетке, участвующем в ее пролиферации (69). Кроме того, активные метаболиты кислорода могут выступать в качестве биорегуляторных молекул активности генома, активируя или обратимо ингибируя его, а также принимают участие в синтезе простагландинов и микробиоцидном действии фагоцитов (278). Описана взаимосвязь между окислительным стрессом и цитокин-индуцированным повреждением печени (213). Провоспалительные цитокины (TNF-α, ИЛ1β, ИЛ6) вырабатываются нейтрофилами и клетками Купфера. В ответ на цитокин-индуцированый стресс-сигнал мобилизуются защитные клеточные механизмы в паренхимных клетках печени, при истощении которых клетки погибают в результате некроза, что стимулирует воспалительный ответ и инфильтрацию нейтрофилами. Длительный прием противотуберкулезных препаратов усиливает повреждающие эффекты данной последовательности за счет нескольких механизмов: - синтез цитокинов в печени стимулируется повышенным уровнем токсинов и усилением чувствительности клеток Купфера к ним; - противотуберкулезные препараты усиливают окислительный стресс через образование свободных радикалов и истощение антиоксидантной защиты; - клетки печени, затронутые окислительным стрессом, становятся более чувствительными к цитотоксическому действию TNF-α и других цитокинов; - функциональные изменения митохондрий приводят к усилению гибели клеток путем апоптоза и некроза (204,126,262,94). При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при назначении их даже в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции (24). Учитывая, что в печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов всегда существует возможность их токсических эффектов, что следует учитывать при дифференциальной диагностике печеночной недостаточности, желтухи, повышении трансаминаз. К изолированному повышению маркеров цитолиза на фоне приема лекарств необходимо относиться с большой настороженностью, так как это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени (28). Выявление лекарственно-индуцированного поражения печени по-прежнему остается одной из самых трудных задач внутренней медицины. Диагноз устанавливается редко и, как правило, на стадии желтухи или гепатомегалии в связи с тем, что спектр клинических проявлений поражения печени, вызванного лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен и часто имеет сходства с «классическими» формами печеночных болезней (124). Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах. Следует иметь в виду, в связи с большим количеством малосимптомных лекарственных поражений печени, что у больных, получающих потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, целесообразно регулярно определять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и уровень билирубина в сыворотке крови. Основным методом лечения данной патологии является отмена гепатотоксического средства (19,114). В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на элиминацию возбудителя и санацию организма. К этиотропным средствам относят противовирусные химиопрепраты, интерфероны и их индукторы (110). Второе направление соответствует патогенетической и симптоматической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. Из патогенетических средств широко используется весьма обширная группа гепатопротекторов (54,112). Из симптоматических средств используются препараты, направленные на коррекцию основных синдромов, сопровождающих патологию печени. Универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени позволяет, при всей полиэтиологичности патологии, использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой составляют лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки. В комплексной терапии заболеваний печени применяется большое количество лекарственных средств, однако среди многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу гепатопротекторов, оказывающих избирательное действие на печень, восстанавливающих гомеостаз в гепатоцитах, повышающих их устойчивость к действию патогенных факторов, нормализующих функциональную активность и стимулирующих репаративно-регенерационные процессы в печени (97). Терапия лекарственных поражений печени, развившихся на фоне противотуберкулезной химиотерапии, представляет собой довольно сложную задачу. Лечение туберкулеза регламентируется Приказом Министерства Здравоохранения РФ №109 от 21.03.2003. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (109), который не предусматривает гепатопротективных мероприятий. При выявлении побочных реакций на противотуберкулезные препараты врачебная тактика должна определяться возможностью сохранения схем и режимов химиотерапии, соответствующих лекарственной чувствительности микобактерий. Иногда предупредить лекарственное повреждение печени удается, снижая дозы применяемых средств (70). Однако в реальной клинической практике основным методом лечения данной патологии при появлении лабораторных признаков повреждения печени является отмена гепатотоксического средства. Кроме того, многокомпонентная противотуберкулезная терапия потенциально гепатотоксическими субстанциями часто не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию (64). Как показывают экспериментальные и клинические исследования помочь сохранить специфическую терапию могут некоторые препараты из группы гепатопротекторов, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени (7,24,28,29). Гепатопротекторы – это разнородная группа лекарственных средств, назначаемых с целью восстановления и/или поддержания гомеостаза печеночных клеток, препятствующих разрушению клеточных мембран, стимулирующих регенерацию гепатоцитов, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих ее детоксикационную функцию путем повышения активности ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие микросомальные энзимы), а также способствующих поддержанию функций гепатоцитов на фоне приема лекарственных препаратов. Основные требования к «идеальному» гепатопротектору были сформулированы R. Preisig (24): – достаточно полная абсорбция; – наличие эффекта «первого прохождения» через печень; – способность связывать или предупреждать образование повреждающих соединений; – возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; – подавление фиброгенеза; – стимуляция регенерации печени; – естественный метаболизм при патологии печени; – экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; – отсутствие токсичности. В клинической практике прежних лет в качестве гепатопротекторов применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. В настоящее время при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени преимущественно используются лекарства следующих групп (54,156,97): - препараты, содержащие флавоноиды расторопши (силимарин) (Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек); - препараты, содержащие урсодезоксихолевую кислоту (Урсофальк, Урсосан, Усодекс); - препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте Н, Эссливер форте, Фосфоглив); - препараты, содержащие адеметионин (Гептрал). Силимарин, удовлетворяет практически всем этим требованиям, выделен немецкими учеными в 1968 г. из плодов расторопши, представляет собой комплекс изомеров флавонолигнана (силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин). Фармакологическая активность в основном связана с силибинином. Препарат обладает высокими абсорбционными (до 85%), антифибротическими свойствами, предотвращает образование высокоактивных повреждающих соединений или связывает их, оказывает противовоспалительный эффект, стимулирует регенерацию и естественный метаболизм печени, доказана его экстенсивная энтерогепатическая циркуляция и отсутствие токсичности (271). Силимарин липофилен и плохо растворим в воде, что не позволяет флавоноидам активно транспортироваться и всасываться в кишечнике. Разработана его галеновая форма, которая быстро растворяется и поступает в кишечник, до 85% его поступает в печень, метаболизируется путем конъюгации, не образует активных метаболитов. 80% активного вещества при первом прохождении через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами, после деконъюгации до 40% силимарина вновь реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию (24). В желчи максимальная концентрация в 100 раз выше, чем в плазме; после многократного приема его уровень стабилизируется, в организме не накапливается. При лекарственных поражениях печени силимарин проявляет следующие свойства (34): – дезинтоксикационые (снижает концентрацию токсических метаболитов; ускоряет инактивацию токсических метаболитов глутатионом; стимулирует реакции конъюгации метаболитов с глюкуроновой кислотой; облегчает элиминацию метаболитов и конъюгатов); – антиоксидантные (восстанавливает запасы эндогенных антиоксидантов (глутатиона); связывает свободные радикалы; ингибирует перекисное окисление липидов); – противовоспалительные (ингибирует ферменты, участвующие в синтезе провоспалительных факторов (липооксигеназы (лейкотриены); циклооксигеназы (ПГE2); ФНО-α); подавляет активацию NF-kB – регулятора воспалительно-иммунных реакций); – мембрано-стабилизирующие (тормозит абсорбцию токсинов через мембраны клетки; конкурентно замещает токсины на мембране; поддерживает внутриклеточный ионный гомеостаз (препятствует повышению концентрации Са2+); – регенеративные (стимулирует синтез структурных и функциональных белков; активизирует синтез фосфолипидов; ускоряет регенерацию поврежденных гепатоцитов); – антифиброзные (снижает коллагенообразование; предотвращает действие ФНО-α на клетки Купфера; ингибирует активацию звездчатых клеток; подавляет прогрессирование воспалительных и иммунных реакций). Гепатопротекторное действие силибинина продемонстрировано на моделях токсического поражения печени у крыс, вызванного введением тетрахлорметана (248,246). При разовом введении тетрахлорметана, назначение флавоноидов расторопши сопровождалось снижением выраженности цитолиза и холестаза. При хроническом введении тетрахлорметана введение силибинина способствовало снижению цитолиза, холестаза и снижению фиброзной активности (проколлаген III-пептида). Силибинин целесообразно применять при лекарственно-индуцированных поражениях печени с клиническими и биохимическими признаками активности и профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов или вынужденной полипрагмазии. Лекарственную терапию пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии или страдающими алкогольной, наркотической и никотиновой зависимостью, а также работникам вредных химических производств, следует также проводить под прикрытием силибинина (65). Урсодеоксихолевая кислота (УДХК)– гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Гепатозащитное действие УДХК при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени связано, прежде всего, с ее мембраностабилизирующими свойствами (74,48). На фоне продолжительной терапии УДХК происходит дозозависимое изменение соотношения солей желчных кислот: основным компонентом желчи становится нетоксичная третичная желчная кислота. Благодаря наличию гидрофильной группы УДХК встраивается в фосфолипидный бислой мембраны гепатоцита и холангиоцита, улучшает ее текучесть. Конкурентно ингибируя всасывание гидрофобных желчных кислот в подвздошной кишке, УДХК предупреждает их токсическое влияние на гепатоциты. Антиапоптический эффект УДХК реализуется путем снижения концентрации Ca++ в клетках и предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, локирует активацию ферментов деградации. УДХК подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, ингибирует холестаз-опосредованную иммуносупрессию (54). Определенное влияние при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени придается холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. В настоящее время УДХК назначают при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени, протекающих с холестазом. Суточные дозы – 8-15 мг/кг массы тела больного (34). S-аденозил-L-метионин (Гептрал) является природным веществом, эндогенносинтезируемым из метионина и аденозина. Адеметионин участвует, по крайней мере, в трех типах биохимических реакций, где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов: 1. трансметилировании (биосинтез фосфолипидов); 2. транссульфатировании (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот); 3. аминопропилировании (синтез полиаминов). При приеме адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Имеются сведения о положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе (72). Эссенциальные фосфолипиды не обладают специфическим и тропным действием на печень, но, увеличивая содержание фосфолипидов в диете, опосредованно и неспецифически влияют на метаболизм липидов, в том числе и в гепатоцитах (соответствуют категории БАД). Субстанция представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие их достигается путем непосредственного встраивания молекул фосфолипидов в структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран (52). Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные фосфолипиды способствуют активации расположенных в мембране фосфолипид-зависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного экскреторного потенциала (54). Гепатозащитное действие эссенциальных фосфолипидов, очевидно, основывается также на ингибировании перикисного окисления липидов, которое рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития лекарственных поражений печени. Однако, очевидно, не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства фосфолипидов, так как они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации (278,242). Таким образом, лечение лекарственных повреждений печени остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента или без существенного ухудшения качества жизни. Вместе с тем, данные о способности ткани печени к регенерации позволяют оптимистично оценивать перспективы патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами, имеющими высокодоказательную экспериментально-клиническую базу. Есть данные, что окислительный стресс способствует развитию и прогрессированию заболеваний печени независимо от их этиологии (24,54). Учитывая это, применение препаратов с антиоксидантными свойствами при поражении печени является патогенетически обоснованным. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что введение препаратов этой группы при воспалительных, сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваниях, а также при патологии печени позволяет уменьшить интенсивность перикисного окисления липидов и повреждающего действия свободных радикалов, а также снизить выраженность патологического процесса (5,12,271). Несмотря на это, применение антиоксидантов в клинической практике не получило широкого распространения и не всегда обладает достаточной эффективностью. Возможно, эффективно воздействовать на процессы перикисного окисления липидов нужно не только путем их ингибирования, устранения патогенных агентов и стимулирования собственной антиоксидантной защиты организма, но и с помощью индукции других сопряженных компонентов клеточной защиты (147,233). В связи с этим весьма актуальным представляется детальное изучение механизмов влияния препаратов из группы антиоксидантов на течение заболеваний печени, и в частности их гепатопротекторных свойств при лекарственном поражении печени на фоне противотуберкулезной терапии. </2> |
Похожие:
 |
Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и... Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и возможности повышения эффективности лечения (клинико-экспериментальное... |
|
Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом проект изменений... Проект изменений «Инструкции по химиотерапии больных туберкулезом» приложения №6 к Приказу мз РФ №109 от 21 марта 2003 года «О совершенствовании... |
|
Международный Совет Медсестер Руководящие принципы тб контроля для... ... |
|
Оптимизация диагностики и лечения больных хроническим гнойным средним отитом Современное состояние вопроса диагностики и лечения больных хроническим гнойным средним отитом (обзор литературы) |
|
Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического... Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных... |
|
Закон калужской области n 84-оз от 27. 06. 2005 "О порядке обеспечения... Приказ минэкономразвития Калужской обл. N 522-п от 16. 06. 2005 "Об утверждении методических рекомендаций по организации закупок... |
|
Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации Цель дисциплины приобретение студентами теоретических знаний и практических навыков для раннего распознавания, лечения и профилактики... |
|
Инструкция по заполнению учетной формы n 01-тб/У "медицинская карта... ТБ/у заполняется при постановке диагноза "Туберкулез". На случай повторного лечения (рецидив; лечение после неэффективного курса... |
 |
Паспорт и инструкция по эксплуатации содержание Кровать функциональная механическая Armed rs104-Dпредназначена для использования как в лечебных учреждениях для ухода, диагностики... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации введение Кровать функциональная электрическая Armed rs101-b-a предназначена для использования как в лечебных учреждениях- для ухода, диагностики... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации Кровать функциональная механическая Armed rs112-a с принадлежностями предназначена для использования как в лечебных учреждениях для... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации Кровать функциональная электрическая Armed с принадлежностями fs3220W предназначена для использования как в лечебных учреждениях... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации содержание Кровать функциональная электрическая ArmedRS305 с принадлежностями предназначена для использования как в лечебных учреждениях для... |
|
Российской федерации утверждаю Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2010 г. №1235 «О финансовом обеспечении за счет средств федерального бюджета мероприятий,... |
|
Российской федерации утверждаю Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2010 г. №1235 «О финансовом обеспечении за счет средств федерального бюджета мероприятий,... |
|
Оптимизация хирургического лечения больных миомой матки. Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр имени Н. И. Пирогова»... |