Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики
|
Скачать 2.09 Mb.
|
|
ГБОУ ВПО «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ На правах рукописи МЕРКУЛОВ Сергей АлексеевичЛЕКАРСТВЕННо-индуцированные ПОРАЖЕНИя ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ: оптимизация лечения и ПРОФИЛАКТИКи 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Волгоград, 2014 ОглавлениеПеречень используемых сокращенийАМК - активированные метаболиты кислорода АОС - антиоксидантная система АТФ - аденозинтрифосфорная кислота ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГИНК - гидразиды изоникотиновой кислоты ЛИПП – лекарственно-индуцированные поражения печени ЛПП - лекарственные поражения печени ЛУ МВТ - лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза МБТ - микобактерии туберкулеза МКБ - международная классификация болезней МФК - митохондриальный ферментный комплекс НАД - никотинамедадениндинуклеотид ОВГ - острый вирусный гепатит ОГ - основная группа больных ПАСК - парааминосалициловая кислота ПОЛ - перикисное окисление липидов СОД - супероксиддисмутаза ТДК - тиолдисульфидный коэффициент ХГ - хронический гепатит XT - химиотерапия ВведениеТуберкулез (от лат. Tuberculum – бугорок) – инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями, характеризующееся образованием специфических гранулем в различных органах и тканях (чаще в легких), с полиморфной клинической картиной и занимающее одно из ведущих мест среди социально-значимых заболеваний. Численность больных туберкулёзом в мире составляет более двадцати миллионов человек, ежегодно заболевает восемь – девять миллионов и умирает три миллиона человек (Корецкая Н.М., 2012). Высокие уровни заболеваемости туберкулёзом связаны с социально-экономическим кризисом, недостатками систем здравоохранения, ростом распространенности иммунно-дефицитных состояний и туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью, а также низкой эффективностью мер борьбы с туберкулёзом среди уязвимых групп населения (Мишин В.Ю., 2012, Межебовский В.Р., 2012). В Российской Федерации приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально-значимые заболевания, в т.ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социальнозначимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации. Благодаря реализации этой программы в России наметился перелом в эпидемической ситуации по туберкулезу (Махмудова А.А., 2011). В 2013 году на «закупку противотуберкулезных лекарственных препаратов и диагностических средств для выявления, определения чувствительности микобактерий туберкулеза и мониторинга лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя» в России выделено 3,4 млрд рублей. В 2012 году в России выявлено более 240 тысяч больных туберкулезом, 33,7 тысячи из них – с множественной лекарственной устойчивостью. В 2013 году: 226 тысяч и 34,8 тысячи больных соответственно. В соответствии с указом президента РФ «О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения», смертность от туберкулеза в России к 2018 году планируется снизить до уровня, не превышающего 11,8 случая на 100 тысяч населения. После пика роста заболеваемости туберкулезом в 2008 году (85,1 на 100 тысяч населения), этот показатель сократился до 73 в 2011 году, число рецидивов уменьшилось с 12,0 до 11,1, распространенность туберкулеза с 190,6 до 168,1, инвалидизация с 59,9 до 47,8. Главным результатом стало снижение смертности от туберкулеза с 22,5 в 2005 году до 13,9 на 100 тысяч населения в 2011 году. В 2012 году данный показатель составил 12,4 случая на 100 тысяч населения (Межебовский В.Р., 2012). В Волгоградской области эпидемиологическая обстановка по туберкулезу остается напряженной, однако наблюдается тенденция по ее улучшению. Так с 2007 года отмечается понижение уровня заболеваемости населения с 87,6 до 64,4 в 2013 году, распространенности активными формами с 256,8 до 209,2, смертности с 19,5 до 13,9 на 100 тысяч населения (Джура П.И., 2014). Для улучшения эпидемической обстановки и уменьшения резервуара туберкулёзной инфекции необходимо обеспечить высокую эффективность лечения больных туберкулёзом. Однако, не смотря на несомненные успехи применения противотуберкулёзных препаратов, часто развивающиеся побочные эффекты ограничивают проведение полноценной химиотерапии и являются одной из важнейших причин недостаточной ее эффективности (Покровский В.И., 2011). Это вызвано тем, что зачастую вынужденно приходится не только изменять режим лечения, но и во многих случаях отказываться от применения наиболее эффективных по отношению к микобактерии туберкулёза препаратов. Особенно часто осложнения терапии развиваются при наличии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени (Полунина Т.Е., 2013). Взаимно отягчающее воздействие туберкулёза и патологии печени различной этиологии, необходимость длительного использования противотуберкулёзных препаратов, создают условия для развития в процессе лечения лекарственных осложнений (Pfaffenbach K.T., 2010). Однако данные о распространенности лекарственно-индуцированных поражений печени противоречивы, и по данным разных авторов составляют от 5,4% до 85,7% (Warskulat U., 2007). В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени является чрезвычайно важным компонентом терапии туберкулёза. Используемые в настоящее время гепатопротекторы часто оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Мишин В.Ю., 2012). Всё это диктует необходимость целенаправленного выявления поражений печени при туберкулёзе, а также дополнительных мер по ее защите и эффективному лечению. Противотуберкулёзная терапия приводит к изменениям в функциональном состоянии печени, увеличению эндогенной интоксикации организма и понижению антиоксидантных резервов. Особенности проявления поражений печени, развившихся на фоне противотуберкулёзной терапии, их клинико-лабораторная характеристика изучены недостаточно. Учитывая, что, на решающих этапах патогенеза повреждения печени возникают неспецифические изменения, обусловленные общностью механизмов развития клеточных повреждений (Рейзис А.Р., 2009, Yamada H., 2012), можно предположить, что применение антиоксидантов в качестве коррегирующих гепатопротективных средств окажется достаточно эффективным и безопасным. Одним из антиоксидантов является таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота). В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репаративные процессы при различных заболеваниях (Абдулмаджид А.К., 2009, Аметов А.С., 2011, Анциферов М.Б., 2012, Крючкова И.В., 2010, Chesney R.W., 2010, Yamori Y., 2010). Отмечено, например, что таурин обладает профилактическим и терапевтическим потенциалом в отношении острого ацетаминофен-индуцированного поражения печени (Pacheco G.S., 2009). В работах зарубежных авторов нет данных об использовании таурина в качестве гепатопротектора при лечении туберкулеза, однако при изучении побочных эффектов противотуберкулезной терапии нередко указывается на снижение уровня таурина в организме больных (Liao Y., 2007, Nagayama N., 2007). Российскими учеными таурин применялся на фоне противотуберкулезной терапии в эксперименте на морских свинках. При его назначении, показано увеличение концентрации таурина в плазме крови и лейкоцитах, повышение уровня глутаминовой кислоты и восстановленного глютатиона, концентрация аргинина в плазме крови снижается, а в лейкоцитах - увеличивается. Авторы считают, что использование таурина при туберкулезе способствует существенному повышению антиоксидантного потенциала, повышает резистентность организма и эффективность химиотерапии (Сабадаш Е. В., 2006). Таким образом, дефицит таурина наблюдается при многих заболеваниях, и, в частности, всегда при туберкулезе. В настоящее время можно говорить о важной роли его как модулятора многих патофизиологических процессов в организме человека. Есть основания считать, что достаточное потребление таурина и устранение его дефицита в организме позволят более эффективно бороться со многими острыми и хроническими заболеваниями и состояниями, связанными с нарушением обменных процессов. Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени как осложнения противотуберкулезной химиотерапии в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Целью настоящего исследования являлась разработка способа профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени и оптимизация их фармакологической коррекции у больных туберкулёзом лёгких, получающих специфическую терапию, с помощью оригинального отечественного препарата таурина – Дибикор. ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить распространенность лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию. 2. Исследовать клинико-лабораторные особенности лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию. 3. Оценить влияние развития лекарственного поражения печени на частоту отмены специфической химиотерапии, скорость регрессии рентгенологических признаков туберкулёза и абациллирования мокроты и длительность стационарного лечения. 4. Исследовать влияние препарата Дибикор на клинико-лабораторные показатели при его назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии для профилактиктики лекарственного поражения печени. 5. Изучить эффективность препарата Дибикор и его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию. 6. Провести фармакоэкономический анализ и дать экономическую оценку применения препарата Дибикордля лечения и профилактики лекарственного поражения печени у больных туберкулезом. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в Волгоградской области в условиях реальной клинической практики изучена частота лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии. Исследованы особенности их клинического течения, определен характер взаимоотношений между состоянием печени и эффективностью лечения больных туберкулезом легких. В работе впервые разработан и научно обоснован эффективный метод профилактики лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию, с помощью оригинального отечественного препарата таурина Дибикор. Впервые доказано, что Дибикор может являться эффективным средством лечения лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких. Показано, что на фоне применения Дибикора у больных туберкулезом с поражением печени наблюдается клиническое улучшение, уменьшение проявлений поражения печени, снижается интоксикация, нормализуется неспецифическая резистентность организма. Впервые научно обосновано с позиций фармакоэкономического анализа наиболее эффективные режимы профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Проведенное исследование в условиях реальной клинической практики позволило определить распространенность и клинико-лабораторные особенности лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии в Волгоградской области, что дает возможность планировать оптимальную тактику ведения больных, находящихся на лечении. По результатам диссертационного исследования разработаны научно обоснованые практические рекомендации по применению отечественного препарата таурина – Дибикор для профилактики лекарственного поражения печени в качестве постоянного сопровождения специфической противотуберкулезной химиотерапии. Разработан и обоснован эффективный режим лечения лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулёзом органов дыхания с помощью монотерапии препаратом Дибикор и в его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой. С помощью предложенных методов профилактики и лечения лекарственно-индуцированных поражений печени можно будет повысить эффективность лечения и получить экономический эффект за счет сохранения режимов противотуберкулезной терапии, повышения эффективности лечения больных туберкулезом, сокращения сроков стационарного лечения. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ На фоне лечения туберкулёза органов дыхания в современных эпидемиологических условиях отмечается плохая переносимость полихимиотерапии и высокая распространённость лекарственно-индуцированного поражения печени. Манифестация лекарственного поражения печени у больных туберкулезом чаще всего происходит в первые две-три недели от начала специфииической химиотерапии преимущественно по цитолитическому механизмому. Развитие поражения печени вынуждает изменять схему лечения или отменять противотуберкулезные препараты, что снижает эффективность специфической химиотерапии, удлиняя сроки достижения абацилирования, закрытия полостей распада и стационарного лечения. Антиоксидантный препарат Дибикор обладает гепатопротекторным действием и поэтому может быть рекомендован к практическому применению. Назначение таурина больным туберкулёзом органов дыхания для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени оказывает антицитолитический эффект, улучшает энергетические и обменные процессы, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии и более быстрому достижению клинического эффекта. ПУБЛИКАЦИИ Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах, из которых 5 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертационного исследования были представлены и доложены на ежегодных открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Волгоградского государственного медицинского университета с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2010 - 2011 гг.); XX юбилейном Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2013 г.; научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 140-летию проф. С.С.Зимницкого, г. Казань, 2013 г.; XVII научной конференции Research Journal of International Studies, 2013 г.; XVIII Конгрессе «Гепатология сегодня», г. Москва, 2013 г. Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Методы оптимизации профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени с помощью препарата таурина – Дибикор внедрены в практику работы противотуберкулезной службы Волгоградской области, в работу ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулёзный диспансер №1». Результаты исследования, включающие, теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах клинической фармакологии и интенсивной терапии, фтизиопульмонологии, госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ. ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, состоит из введения, части I – обзора литературы, представленного 2 главами, в которых изложены современные сведения о распространенности, патогенезе и методах лечения лекарственно-индуцированных поражений печени и биологической роли и механизме действия таурина, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 3 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 20 рисунками. Библиографический указатель содержит 314 источников, в том числе 161 работа отечественных авторов и 153 зарубежных. |
Похожие:
 |
Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и... Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и возможности повышения эффективности лечения (клинико-экспериментальное... |
|
Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом проект изменений... Проект изменений «Инструкции по химиотерапии больных туберкулезом» приложения №6 к Приказу мз РФ №109 от 21 марта 2003 года «О совершенствовании... |
|
Международный Совет Медсестер Руководящие принципы тб контроля для... ... |
|
Оптимизация диагностики и лечения больных хроническим гнойным средним отитом Современное состояние вопроса диагностики и лечения больных хроническим гнойным средним отитом (обзор литературы) |
|
Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического... Оптимизация режимов лечения больных с бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных... |
|
Закон калужской области n 84-оз от 27. 06. 2005 "О порядке обеспечения... Приказ минэкономразвития Калужской обл. N 522-п от 16. 06. 2005 "Об утверждении методических рекомендаций по организации закупок... |
|
Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации Цель дисциплины приобретение студентами теоретических знаний и практических навыков для раннего распознавания, лечения и профилактики... |
|
Инструкция по заполнению учетной формы n 01-тб/У "медицинская карта... ТБ/у заполняется при постановке диагноза "Туберкулез". На случай повторного лечения (рецидив; лечение после неэффективного курса... |
 |
Паспорт и инструкция по эксплуатации содержание Кровать функциональная механическая Armed rs104-Dпредназначена для использования как в лечебных учреждениях для ухода, диагностики... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации введение Кровать функциональная электрическая Armed rs101-b-a предназначена для использования как в лечебных учреждениях- для ухода, диагностики... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации Кровать функциональная механическая Armed rs112-a с принадлежностями предназначена для использования как в лечебных учреждениях для... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации Кровать функциональная электрическая Armed с принадлежностями fs3220W предназначена для использования как в лечебных учреждениях... |
|
Паспорт и инструкция по эксплуатации содержание Кровать функциональная электрическая ArmedRS305 с принадлежностями предназначена для использования как в лечебных учреждениях для... |
|
Российской федерации утверждаю Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2010 г. №1235 «О финансовом обеспечении за счет средств федерального бюджета мероприятий,... |
|
Российской федерации утверждаю Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2010 г. №1235 «О финансовом обеспечении за счет средств федерального бюджета мероприятий,... |
|
Оптимизация хирургического лечения больных миомой матки. Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр имени Н. И. Пирогова»... |