Этот тест и позволяет на сегодняшний день наиболее адекватно оценивать эффективность, достаточность и длительность антикоагуляитной профилактики и лечения по их конечному результату, который заключается в ликвидации тромбинемии. Тест считается положительным, если в первые 150 секунд определяются видимые в проходящем свете хлопья и зерна паракоагулята. В норме паракоагуляция определяется в интервале от 70 до 150 секунд, что соответствует концентрации РФМК 3.0-4.0 мг/100мл.
В перспективе для определения длительности и эффективности антикоагуляитной профилактики и лечения, возможно использование показателей скорости инактивации тромбина и способности плазмы крови продуцировать эндогенный тромбин.
В настоящее время сформирована концепция не только лабораторного мониторирования антикоагулянтной профилактики. Новая концепция включает, прежде всего, пролонгированное применение антикоагулянтов до полной ликвидации высокой активности тромбина в крови пациентов.
Методика перевода больного с введения гепарина на прием антагонистов витамина-К.
В настоящее время, для ранней профилактики послеоперационных тромбоэмболий, тромбоэмболий в акушерско-гинекологической практике, в терапевтической и неврологической практике успешно применяется низкомолекулярный гепарин. Начинается период интенсивного использования и накопления практического опыта по использованию синтетических пентасахаридов, из которых на территории России зарегистрирован фондапаринукс (Арикстра).
Однако достаточно часто в клинической практике возникает необходимость длительного назначения профилактических доз антикоагулянтов, что требует определения технологии перехода от гепаринов к другим антикоагулянтам. Конечно, таким антикоагулянтом является антагонист витамина К - препарат варфарин. У какой категории лиц такая необходимость возникает? Это больные онкологического плана, ортопедические больные, больные с мерцательной аритмией и другие.
Если целесообразность перехода от гепарина к варфарину определена, необходимо учесть, что низкомолекулярпые гепарины практически не влияют на величину протромбинового времени. Кроме того, варфарин оказывает влияние на витамин-К-зависимые факторы свертывания II. VII, IX, X, в зависимости от их периода полужизни. Если первым снижается активность фактора VII. у которого период полужизни 2-4 часа, то для получения гипокоагуляции необходимо подавить и фактор II, период полужизни которого около 60 часов.
Поэтому, при переводе больного с гепарина на варфарин, последний необходимо назначить (обычно эта доза составляет 5 мг) за 4-5 дней до отмены гепарина.
Таким образом, около 4-5 дней больной будет получать два антикоагулянта. Невыполнение этого требования является грубой ошибкой, однако такое назначение двух препаратов является ответственным шагом, который требует тщательного лабораторного контроля, а именно определения международного нормализованного отношения (MHO) и достижения его целевых значений. Рекомендуется и иммуноферментное определение уровня протеина С и S или проведение Парус-теста для выявления дефицита протеина С и S. Это необходимо потому что, аитикоагулянтный эффект антагониста витамина К может ослабляться, так как варфарин влияет и на активность физиологического антикоагулянта протеина С и S, который так же является К-зависимым. а его депрессия возникает сразу же в первые сутки, из-за короткого периода полужизни. Это может сыграть свою роковую роль при тромбофилиях, обусловленных дефицитом протеина С и S и подостром ДВС-синдроме.
После перевода больных на варфарин. проводится общепринятый лабораторный мониторинг.
Уникальность ситуации с назначением варфарина еще и в том, что эффекты этого препарата не ограничиваются его антикоагулянтными эффектами. Есть обоснованные данные, что препарат угнетает ангиогенез опухоли у онкологических больных при длительном приеме препарата. То есть, можно говорить не только о профилактическом применении варфарина, но и патогенетических аспектах его действия.
Методика перевода больного от приема варфарина на прием низкомолекулярного гепарина
В настоящее время количество больных поучающих варфарин неуклонно увеличивается. На территории России в 2001 году зарегистрирован варфарин, количество больных, перенесших оперативное вмешательство на сердце, постоянно увеличивается, часть больных после протезирования клапанов сердца требуют пожизненного приема непрямого аитикоагулянта.
Огромное количество больных с постоянной формой мерцательной аритмии по рекомендациям ВНОК требуют пожизненного приема варфарина. Поэтому клиницистам все чаще и чаще приходигся сталкиваться с ситуацией, когда больному, постоянно принимающему варфарин. приходигся проводить оперативное вмешательство. Это могут быть плановые вмешательства по поводу патологии органов брюшной полости, это гинекологическая патология, возникает и необходимость прерывания внеплановой беременности. Оперативное вмешательство на фоне приема варфарина противопоказано. В этих ситуациях, возникает необходимость перевода больного на кратковременное (7-10 и более дней) использование низкомолекулярного гепарина, причем в профилактических дозах.
В данном случае необходимо отменить варфарин одномоментно. При постоянном контроле величины международного нормализованного отношения (два раза в сутки), необходимо . определить время начала снижения цифр MHO. Скорость снижения величины MHO прогнозировать практически невозможно, поэтому по достижению величины, соответствующему верхнему пределу нормы (норма MHO составляет 1,0-1,4), необходимо подкожно ввес ти профилак тическую дозу низкомолекулярного гепарина.
Дальнейшее ведение больного, должно учитывать и клиническую ситуацию, вес тела и группу риска, к которой пациент относится. Оперативное лечение проводится на фоне введения профилактических доз гепарина с учетом требований, освещенных выше.
Низкомолекулярные гепарины различаются по способу производства, молекулярному весу и активности, поэ тому не рекомендуется в ходе лечения заменять один препарат другим.
40
Гепариноиды
Из слизистых оболочек тканей животных после их фракционирования различными методами можно получить сульфатированныс мукополисахариды. которые обозначаются как «гепариноиды». ирисиствие которых в субмукозс, хрящах, в базальной мембране, среднем слое кровеносных сосудов, а также на поверхности эндотелия во многом определяет устойчивость этих тканей к повреждающему действию токсинов, иммунных комплексов, протеаз. во многом определяет тромборезистентность сосудов и проницаемость стенок капилляров.
Несмотря на то. что сам термин не совсем удачен, так геиариноиды во многом отличаются от гепаринов. эти соединения могу т нести антикоагулянтный потенциал, в частности через воздействие мере? гепариновый кофактор II.
Из слизистых оболочек получаю т отрицательные заряженные мукополисахариды, которые способны активировать фибринолиз, путем усиления выхода из эндотелия ТПА и снижения активности ингибитора ТПА РА1-1. Возможно также воздействие на свободный (несвязанный с фибрином) тромбин, влияя на гепариновой кофактор II и очень слабо через антитромбин III. Это класс соединений обозначается как дерматан-сульфаты. к сожаление эти гепариноиды не нашли широкого клинического применения, хотя их можно использовать как внутримышечно так и внутрь. Это не зарегистрированные на территории России препараты десмин, гемовассал и другие. Их можно использовать как для предупреждения образования тромбов, так и для предупреждения их далыпейшего роста и лизиса.
Другой класс соединений из группы гепариноидов оказался более удачным в плане клинического использования, так как есть определенный опыт его использования. Это гепаран- сульфаты. Эти соединения состоят из белковой части в виде глипикана или перлекана с ковалентно присоединенных к ней 50-150 дисахаридных единиц.
Синтез самого стержневого белка может подавляться тромбином. В отличие от гепарина, гепаран-сульфаты содержа т много глюкуроновой кислоты и меньше N-сульфатов. И самое важное, геиарап-сульфат находи тся в отличии от гепарина не в гранулах тучных клеток, а на поверхности клеток, в том числе эндотелиальных. прикрепляясь к клеточной мембране через гликозилфосфатидилинозитольный якорь или гидрофобный домен, то есть гепаран-сульфаты представляю'!' собой внеклеточный протеогликан. Гепаран-сульфат в норме, в обычных концентрациях обеспечивает ускорение антитромбинового действия, более того, на поверхности эндотелия сосудов, к гепаран-сульфату, обращенному непосредственно внутрь сосудов, прикрепляется липопротеиновая липаза, которая участвует в гидролизе липопротеинов очень низкой плотности.
Одним из представителей лекарственных средств из группы гепариноидов является сулодексид (Sulodexide или Vessel Due-F). Несмотря на отличие этой группы лекарственных средств от гепаринов и сходстве во многом, определяемым названием (гепариноиды), препараты данной группы обладают не только многообразным действием, но и позволяют назначать их в ряде случаев при наличии противопоказаний к гепарину (например при гепарининдуцированной трпомбоцитопении).
Сулодексид- лекарственный препарат с прямым антикоагулянтным действием. Препарат обладает антикоагулянтным, аптиагрегационным, антитромботическим действием, является ангиопротектором, обладает гиполиподемическим и фибринолитическим действиями.
41
Активное вещество экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника животных, естественная смесь гспарипоподобной фракции (примерно 80% гепаран-сульфата) и около 20% дерматан-сулъфата.
Препарат подавляет фактор X, усиливает синтез и секрецию простациклина Pgl 2, снижает концентрацию фибриногена в плазме. Повышает концентрацию активатора тканевого профибринолиза (плазминогсна) в крови и снижает концентрацию в крови его ингибитора. Механизм ангипротективного дейс твия связан с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, а также нормальной плотности о трицательного электрического заряда пор базадьной мембраны сосудов. Нормализует реологические свойства крови путем снижения ТГ и уменьшения вязкости крови. Уменьшает толщину базальной мембраны и снижает пролиферацию клеток мезангиума при диабетической нефропатии.
В больших дозах внутривенно подавляет гепариновый кофактор II. ПОКАЗАНИЯ. Ангиопатии. повышенный риск тромбообразования, микро-, макроангиопатия при сахарном диабете, начальные стадии ишемии конечностей.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Гиперчувствительность, геморрагический диатез, гипокоагуляция, беременность.
ДОЗИРОВКА. Внутрь, вну тримышечно. Внутримышечно 600 ЕД ежедневно (в ампуле 2 мл раствора, 600 ЕД) 15-20 дней, потом 30-40 дней внутрь (в капсуле 250 ЕД) по 250 ЕД 2 раза в сутки, в перерыве между приемами пищи. Полный курс лечения следует повторять не менее двух раз в год.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Тошнота, рвота, гастралгия. кожная сыпь различной локализации, боль, жжение, гематома в месте инъекции.
ПЕРЕДОЗИРОВКА. Кровоточивость. Купирование заключается в отмене препарата; симптоматическая терапия.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Необходим контроль показателей свертывающей системы крови.
Физиологическое обоснование клинического применении нентасахаридов
Гепарин как кислый мукополисахарид способен создавать комплексные соединения со многими основаниями, в том числе и с белками плазмы крови - с фибриногеном, протромбином, тромбином, альбумином, однако и при физиологической концентрации водородных ионов, гепарин значительно повышает ингибиторную активность антитромбина III.
Достаточно скачать, что присоединение к нентасахариду в гепариновой цепочке антитромбина, приводит к возрастанию активности последнего почти в 5000 раз. То есть, этой группы (пентасахарида) достаточно, чтобы комплекс антитромбин-гепарин проявил свое ингибирующее влияние на фактор Ха.
Для дальнейшего ингибирующего влияния на другие факторы, на фактор Па или тромбин достаточно 16-18 моносахаридных единиц. Для воздействия гепарина на гепариновый кофактор П необходимо, чтобы полиеахаридная цепь гепарина составляла 24-30 моносахаридных единиц.
Таким образом, в этой ситуации, появилась уникальная возможность воздействовать только на фактор Ха. Речь идет о создании синтетического пентасахарида. который в комплексе с эндогенным антитромбином III будет ингибировать фактор Ха и не воздействовать на тромбин. Такой препарат создан и зарегистрирован на территории России. Фонданаринукс (Арикстра. Sanofi-Winthror Industrie).
Арикстра представляет собой новую группу лекарственных средств-это и есть синтетический пен гасахарид. который селективно связывается с антитромбином III и ингибирует фак тор Ха.
Фонданаринукс одобрен для применения в Европейском союзе для профилактики венозного тромбоза, длительно, при ортопедических операциях, у тяжелых терапевтических больных, лишенных возможности двигаться, для лечения тромбоза глубоких вен конечностей и тромбоэмболии ветвей легочной артерии.
Арикстра одобрена в США для профилактики тромбоэмболий и лечения острого тромбоза вен конечностей, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, даже совместно с варфарином.
С 2007 года арикстра разрешена для лечения острого коронарного синдрома и на территории России.
Крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование OASIS-5 по изучению эффективности и безопасности фондапаринукса в сравнении с эноксапарином у пациентов в возрасте 60 лет и старше с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST на "ЖГ показало, что по частоте ишемических событий к девятому дшо, фонданаринукс был так же эффективен, как и эноксапарин, однако лечение фондапаринуксом ассоциируе тся с улучшением показателей долгосрочной заболеваемости и смертности по сравнению с эноксапарином.
Очень важен обнаруженный факт, что лечение фондапаринуксом сопровождается, достоверным снижением количества геморрагических осложнений при сравнении с эноксапарином.
Исследование OASIS-6 уже было посвящено изучению влияния фондапаринукса на риск и частоту повторного развития острого инфаркта миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сег мента ST на ЭКГ в течение восьми дней. К девятому дню наблюдения отмечалось уменьшение смертности и частоты развития инфаркта, также частоты возникновения тяжелых кровотечений. Показатели объединенной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) при терапии фондапаринуксом также достоверно снижались к девятому дню лечения, к тридцатому дню и окончанию исследования.
|
