Приобретенный дефицит антитромбина III встречается чаще, чем врожденный. Причиной его могут быть снижение синтеза антитромбина III, увеличение его потребления или потеря белка. Он встречается при заболеваниях печени, сепсисе, онкологических заболеваниях, нефротическом синдроме, ДВС-синдроме, укусах змей, применении некоторых лекарств и т. д. Активность антитромбина III при этом обычно снижается параллельно снижению его концентрации.
Клинические проявления и выбор тактики лечения зависят от самой природы дефицита и патологии, которой этот дефицит вызван. Например, при заболеваниях, сопровождающихся нарушением белоксинтезирующей функции печени, происходит снижение концентрации антитромбина III. Но при этом снижен синтез не только антитромбина III, но и факторов свертывания крови. Это уменьшает вероятность тромбозов и, соответственно, снижает потребность в ингибиторе. А у больных с нефротическим синдромом значительное снижение уровня антитромбина III происходит при нормальном состоянии системы свертывания, и у них выше возможность тромботических осложнений.
Уменьшение уровня антитромбина III, обусловленное его потреблением, происходит при развитии ДВС-синдрома. На этот синдром приходится большая доля случаев приобретенного дефицита антитромбина III. При определении антитромбина III у больных с синдромом ДВС его активность в среднем составляла 64% от нормы На первом этапе ДВС, когда в крови появляются протеазы свертывания, антитромбин III в комплексе с гепарином инактивирует их, при этом происходит снижение его концентрации. Поэтому лечение гепарином эффективно только на начальных этапах. Когда уровень антитромбина III достигнет критического, гепарин не будет участвовать в конформационном преобразовании ингибитора и инактивации тромбина. При снижении антитромбина III до 75% от нормы необходимо в 2 раза больше гепарина, чем при нормальном уровне, а при снижении до 50% от нормы - в 5 раз больше. В связи с этим при лечении ДВС-синдрома во многих случаях введение концентратов антитромбина III более эффективно, чем введение гепарина.
Также исследователи отмечают снижение уровня антитромбина III при заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся потерей белка, при приеме эстрогенов и синтетических препаратов эстрогенного действия, у больных с ИБС, в том числе с острым инфарктом миокарда. У больных с антифосфолипидным синдромом антифосфолипидные антитела ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и образование его комплекса с тромбином. Таким образом, при нормальной концентрации антитромбина III его функция будет недостаточной.
Несомненно, при многих заболеваниях дефицит антитромбина III играет важную роль в патогенезе тромботических осложнений, а также имеет значение для выбора тактики лечения. Но в отличие от врожденного дефицита антитромбина III, приобретенный дефицит можно корригировать более успешно. В свете всего сказанного становится ясно, что дальнейшее изучение антитромбина III является перспективным направлением. Лечение дефицита антитромбина III
Выбор метода лечения дефицита антитромбина III зависит от характера патологии, следствием которой этот дефицит является, а также от состояния системы свертывания. Если снижение уровня антитромбина III сочетается со снижением факторов свертывания, как, например, при некоторых заболеваниях печени, то и при сниженном уровне антитромбина IIIколичества антитромбина III может оказаться достаточным для поддержания равновесия.
Если же при сниженном уровне антитромбина III концентрация и активность факторов свертывания остаются нормальными, то дефицит антитромбина III будет проявляться клинически. Отсюда, самым лучшим методом лечения дефицита антитромбина III было бы коррекция его уровня с помощью концентратов антитромбина III. Но, к сожалению, это не всегда возможно, так как необходимо не только достоверно точное определение уровня антитромбина III с минимальной погрешностью, но и применение высокоочищенных препаратов антитромбина III с четко дозированной активностью.
На территории России зарегистрирован препарат Антитромбин III человеческий (Baxter AG, Австрия), выпускающийся во флаконах по 500 МЕ и 1000 МЕ
Лечение же гепарином в данной ситуации неэффективно. Это объясняется механизмом действия антитромбина III и каталитической ролью гепарина в процессе инактивирования тромбина. Лечение дефицита антитромбина III представляет собой сложную и интересную проблему. Одним из способов его решения является применение прямых (узконаправленных) ингибиторов тромбина. Прямые ингибиторы тромбина инактивируют тромбин без участия антитромбина III, поэтому они оказываются эффективными при дефиците антитромбина III и не снижают его и без того низкую концентрацию. Кроме того, прямые ингибиторы тромбина не оказывают влияния на другие факторы свертывания. Они ингибируют коагулянтное и агрегирующее тромбоциты действие тромбина и клеточную пролиферацию в стенках сосудов и замедляют процессы рестенозировани В настоящее время к прямым ингибиторам тромбина предъявляются довольно строгие требования: они должны быстро начинать действовать, оказывать длительный эффект, легко контролироваться, не вызывать геморрагических и других осложнений и многое другое. В свете этого наиболее перспективными представляются следующие группы прямых ингибиторов тромбина.
Гирудин и его рекомбинантные производные. Гирудин впервые выделен из слюны медицинских пиявок, он представляет собой белок из 65 аминокислот. Гирудин связывается с активным центром и фибринсвязывающим участком молекулы тромбина, блокируя ее в двух местах, и таким образом практически необратимо ингибирует тромбин; при этом в процессе ингибирования не участвует антитромбин III, что важно при дефиците последнего. Гирудин может ингибировать тромбин, связанный с тромбом и ограничивать рост тромба. Рекомбинантный гирудин является более мощным ингибитором, чем натуральный.
Существуют синтетические производные гирудина (гирулог, гируген). Гирулог - 20-аминокислотный синтетический пептид, блокирует активный центр молекулы тромбина и анионсвязывающий участок, близок по действию к рекомбинантному гирудину. Гируген по антитромботической активности значительно уступает гирудину и гирулогу.
Синтезированы гетероциклические дериваты (аргатробан, иногатран или напсагатран) и их пептидные дериваты (эфегатран). Аргатробан — производное аргинина, молекула которого связывается с активным центром тромбина и на основе конкурентного взаимодействия предотвращает связывание тромбина с фибрином.
Синтезированы и аптамеры - олигонуклеотиды (дериваты ДНК и РНК), имеющие участки, способные связывать тромбин.
На сегодняшний день, основная часть прямых ингибиторов тромбина не нашла широкого применения. Поэтому вопросы лечения дефицита антитромбина III остаются открытыми и требуют дальнейшего глубокого изучения.
Лабораторный мониторинг антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином
Лабораторный мониторинг при назначении лечебных доз низкомолекулярного гепарина.
При проведении лабораторного мониторинга при использовании лечебных доз низкомолекулярного гепарина следует учитывать, что он не может быть осуществлен по величине АЧТВ так этот показатель практически не изменяется, поскольку низкомолекулярные гепарины обладают преимущественно анти-Ха активностью.
Определение анти-Ха активности не входит в большинство зарубежных протоколов, хотя значимость этой проблемы велика, особенно у лиц с выраженным отечным синдромом и ожирением (необходим расчет дозы на кг массы тела), при синдроме Труссо и онкотромбозах, особенно у лиц с высокой степенью тромбинемии, при ДВС-синдроме; у лиц пожилого возраста, после перенесенного острого мозгового кровообращения, у беременных (с учетом веса плода и величины околоплодных вод), при дефиците антитромбина III, особенно у беременных женщин. Поэтому данная проблема остается не решенной, однако следует учитывать, что в сложившейся ситуации, необходимо исходить от возможности контроля за степенью тромбинемии прежде всего и наиболее доступным среди маркеров или свидетелей тромбообразования для определения степени тромбинемии. является выявление растворимых фибрипмономерных комплексов.
При использовании лечебных доз низкомолекулярного гепарина величина АЧТВ для мониторинга за терапией значения не имеет и может практически не изменяться. Возможно определение анти-Ха активности, однако необходимо учитывать, что определение данного показателя должно проводиться конкретно к использованной группе низкомолекулярного гепарина, то есть назначение клексана, фраксипарина или фрагмина требует построения своей калибровочной кривой.
Необходимо определять количество тромбоцитов, примерно на 5-7 день лечения и если препарат продолжает вводиться и далее, то и на 10-14 день лечения.
Ведущее значение и обязательный характер носит определение свидетелей тромбообразования РФМК и возможно других маркеров.
Наконец, успех в решение проблемы лабораторного контроля, за использованием лечебных доз низкомолекулярного гепарина, с учетом нерешенности этой проблемы, лежит в четком применении дозировок и режима введения, которые описаны в инструкции к препаратам.
Таким образом, при лабораторном мониторинге клинического использования низкомолекулярного гепарина в лечебных дозах необходимо знать:
1.Что величина АЧТВ практически не меняется
2Определение анти-Ха активности плазмы по степени гидролиза хромогенного субстрата имеет диагностическую ценность, однако титрование низкомолекулярного гепарина проводится по анти-Ха активности, которая у разных препаратов различная и построение калибровочной кривой проводится только на применяемый у больного вид низкомолекулярного гепарина.
3Определение количества тромбоцитов должно проводиться на 5-7 и 10-14 (если введение препарата продолжается) дни лечения.
4. Определение свидетелей тромбообразования и, прежде всего, определение степени
тромбинемии может реализоваться по содержанию в крови РФМК.
Лабораторный мониторинг при использовании профилактических доз низкомолекулярного гепарина
Лабораторный контроль, за использованием профилактических доз низкомолекулярного гепарина не требуется, однако необходимо определение количества тромбоцитов крови на 5-7 и 10-14 дни введения препарата. Нужно учитывать и возможность развития тяжелых геморрагических осложнений. В этой связи представляется рациональным, до назначения препарата, провести обследование больного для оценки группы риска по кровотечениям, как это проводится в предоперационный период обследования пациентов.
Современные аспекты профилактического применения низкомолекулярных гепаринов
Обращает внимание, что профилактическое использование гепаринов, предполагает различные схемы введения препаратов. В одних случаях, это рекомендации, когда профилактическая доза определятся весом тела больного, в других случаях она определяется группой риска, к которой пациент относится.
Можно высказать предположение, что профилактическое использование фиксированных по отношению к группам риска, а не к массе тела доз низкомолекулярного гепарина является более адекватным или корректным. Достаточно предположить, что введение фраксипарина в фиксированной дозе 0,3 мл пациенту с массой тела 55 кг может быть недостаточным, если группа риска высокая. Видимо в этой ситуации введение 40 мг клексана является более обоснованным.
Однако такие сравнительные исследования не проводились и в настоящее время необходимо просто следовать инструкции и учитывать, что «фиксированная доза низкомолекулярного гепарина на сегодняшний день является наиболее эффективным фармакологическим агентом для предупреждения постооперационных тромбозов и тромбоэмболию) (European Consensus Statetmenl. 1991).
Большое клиническое значение имеет решение вопроса о длительности антикоагулянтой профилактики. Логично предположить, что если речь идет об оперативном вмешательстве у больного со средней степенью риска тромбоэмболичесих осложнений (хотя это определяет только дозу клексана. а фраксипарин будет вводиться согласно массе тела), длительность введения препарата взаимосвязана с началом физической активации больного; при значительном расширении физической активности, когда больной начинает ходить, логично препарат отменять. Поэтому и длительность применения ограничивается семью, десятью днями.
Конечно, такой подход явно недостаточен, должны быть объективные факторы, в том числе и лабораторные.
Нельзя не согласиться с мнением профессора З.С. Баркагана и сотрудников (2000-2006); что степень тромбинемии и длительность ее сохранения, должны вносить радикальные коррективы в сроки применения профилактических доз гепарина.
Для решения данной проблемы существуют свидетели тромбообразования. В этой ситуации развивается высокая спонтанная агрегация тромбоцитов, появляются побочные продукты перехода протромбина в тромбин в виде фрагментов 1 -2. а обнаружение «0»-димера позволяет выявлять массивное тромбообразование на фоне усиления фибринолиза. Однако необходимо помнить, что конечная фаза свертывания крови характеризуется переходом фибриногена в фибрин, волокна которого и составляют основной каркас сгустка крови. Этот переход можно разделить на три этана.
Первый этап заключается в ферментативном отделении тромбином от фибриногена двух фибринопептидов В и двух фибринопептидов А.
Таким образом, появление в крови фибринопептидов говорит не только об активации свертывающей системы, но прежде всего о развитии тромбинемии. С учетом того, что время существования тромбина в периферическом кровеносном русле составляет всего несколько минут, значимость данного подхода в диагностике тромбинемии велика. Для этих целей и разработал метод определения фибринопептида А.
Современные методы основаны на иммуноферментном принципе определения данного маркера.
На втором этапе, который является неферментативным, происходит процесс полимеризации фибрин-мономеров в диапмеры. тетрамеры, олигомеры, остающимися растворимыми, которые трансформируются в волокна фибрина. Эта группа соединений и составляет основу теста - определения растворимых фибринмономерных комплексов.
Третий этап заключительный, на этом этапе происходит образование сгустка, стабилизация (с участием фактора ХIIIа) и переход фибрина в нерастворимую форму. На этом этапе опять участвует тромбин, который активирует фактор XIII.
Таким образом, ключевым тестом, который наиболее надежно может свидетельствовать о степени тромбинемии, все таки, является определение в крови содержания растворимых фибринмономерных комплексов. Более того, эта методика является и более доступной методически и экономически.
Тест определения растворимых фибринмономерных комплексов может иметь ряд модификаций и синонимов. Ранее, для выявления РФМК использовали качественные - протаминсульфатный и этаноловый тесты. В настоящее время для определения РФМК применяется орто-фенантролина гидрохлорид, поэтому вместо термина РФМК возможно использование термина «орто-фенантролиновый тест». Кроме того, данный маркер иногда называют растворимым фибрином (РФ), либо обозначают как степень тромбинемии.
|
