Высокие дозы гепарина нарушают агрегацию тромбоцитов, удлиняют время кровотечения, это и повлияло на создание и внедрение особых методов лабораторного контроля.
Гепарин даже в небольших дозах повышает активность липопротеидлипазы, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот крови за счет усиленного распада триглицеридов. Это явление описано как эффект Тйндаля - просветвление хилезной. плазмы.
После отмены препарата возможно рикошетное развитие гипертриглицеридемии. .
У гепарина есть противовоспалительное и (местное) противоотечное действие.
Гепарин подавляет рост эндотелиальных, гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток почек в культуре клеток. Замедляет пролиферацию эндотелиальных клеток после повреждения эндотелия крупных сосудов.
Основной фактор роста фибробластов обладает высоким сродством к гепарину и высвобождается под действием гепарина наряду с кислым фактором роста фибробластов.
Гепарин резко повышает, после внутривенного введения, концентрацию ингибитора внешнего механизма свертывания крови.
Гепарин повышает экскрецию с мочой натрия, хлора и может способствовать развитию гиперкалиемии.
Гепарин инактивирует тромбин и Ха только после их освобождения из мест связывания, поэтому тромбин связанный с фибрином и фактор Ха на поверхности тромбоцитов, не ингибируются гепарин-антитромбиновым комплексом.
После образования комплекса тромбин-антитромбин Шмолекула гепарина высвобождается.
Гепарин через антитромбин III очень быстро ингибирует факторы свертывания, в том числе тромбин, однако в концентрациях свыше 5 ед/мл ингибирующее действие на тромбин преимущественно осуществляется кофактором гепарина II.
Следует отметить, что гепарин-антитромбиновый комплекс только подавляет активность тромбина, но он не способен уменьшать образование тромбина из протромбина.
За одну единицу гепарина принимается такое его количество, которое предотвращает свертывание 1мл цитратной овечьей плазмы в течение одного часа после добавления 1% раствора хлористого кальция в количестве 0,2 мл.
Фармакокинетика нефракционированного гепарина
Почечная экскреция может превышать 20% активного антикоагулянта от однократной дозы гепарина.
Связывание с белками плазмы высокое.
Клиренс зависит от дозы, вследствие ингибирования конечными продуктами по принципу обратной связи.
Т 1/2 также зависит от дозы и при внутривенном введении антикоагулянтная активность уменьшается наполовину за 1,2,5, 5 часов, соответственно, при вводимых дозах в 100,400, 800 ед/кг веса тела. Т1/2 удлиняется у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью и циррозами печени. При массивной ТЭЛА за счет усиления элиминации Т 1/2 может несколько укорачиваться.
Клиренс в целом ниже у женщин, чем у мужчин, а Т1/2 ниже у курящих пациентов. Т макс, равен 3 часам. С макс, составляет 70+39 нг/мл при однократном подкожном введении 5000 ед. препарата (J.W. Estes, 1980).
Биодоступность препарата сильно различается при подкожном введении, эффект действия проявляется через 60-120 минут. При попадании препарата в кровоток (внутривенное введение) эффект наступает сразу. Из желудочно-кишечного тракта препарат не всасывается, так как разрушается пищеварительными ферментами, точкой приложения которых являются альфа1-альфа4 глюкозидные связи молекулы гепарина.
Гипергепаринемия
Гипергепаринемия обычно является следствием парентерального введения препаратов гепарина.
Это может быть ошибочное введение больших однократных доз гепарина.
Целенаправленно большие дозы вводятся при, использовании аппарата искусственного кровообращения.
Однако есть заболевания и клинические ситуации, когда в большом количестве в периферическом кровеносном русле появляется эндогенный гепарин. Выраженная гипергепаринемия может развиться при миеломной болезни, метастазах карциномы мочевого пузыря.
При системном мастоцитозе, который проявляется крапивницей, уртикарным дермографизмом, зудом, головной болью, слабостью, артериальной гипотонией, приливами, язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, в связи с избыточным высвобождением гистамина тучными клетками, может также происходить и высвобождение гепарина из тучных клеток, с удлинением АЧТВ и появлением гепарина в плазме. Внутри тучных клеток гепарин, видимо, способствует сохранению пула протеаз. При выделении из тучных клеток в кровь он.моментально разрушается макрофагами.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения
Гепарининдуцированная тромбоцитопения развивается более чем у 3% больных. Если снижение количества тромбоцитов происходит на 50% от исходного, развивается ятрогенная тромбофилия и ситуация может стать катастрофической.
Механизм данного явления сложен. Считается, что образуется комплекс гепарина с хемокинами и фактором тромбоцитов 4, на которые вырабатываются антитела (класса IgG), что способствует повышенной агрегации тромбоцитов, выбросу еще большего количества фактора тромбоцитов 4, образованию тромбина и повреждению эндотелия сосудов.
Ориентировочная схема обследования для отбора больных группы риска по кровотечениям (А.П. Момот, 2006)
1. Время кровотечения
Количество тромбоцитов крови
3. АЧТВ
Протромбиновое время (МНО)
5. Концентрация фибриногена
Удлинение АЧТВ - отражает дефицит всех плазменных факторов кроме VII фактора (заболевания печени, начальный этап внутреннего механизма коагуляции)
Увеличение протромбинового времени, (МНО) - определяется дефицитомII, VII, X факторов (К-зависимые факторы), дефицитом V фактора (врожденный дефицит, тестирование функции печени), дефицитом I фактора (ДВС-синдром, патология печени, лечение фибринолитиками)
Приобретенный дефицит VII фактора - удлинение протромбинового времени и АЧТВ при нормальном фибриногене крови и нормальном тромбиновом времени (заболевания печени).
Ниже приводится классификация геморрагических осложнений, возможных при лечебном и профилактическом использовании антикоагулянтов.
Классификация геморрагических осложнений при назначении антикоагулянтов
Минимальное: микрогематурия, петехии и синячки от ничтожно малых травм. Малые: видимая на глаз гематурия, умеренные носовые кровотечения без анемизации. Большие: профузные кровотечения, ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния.
Антидот гепарина
Антагонистом гепарина является протамина сульфат. Его получают из спермы лосося.
При развитии геморрагических осложнений на фоне гепаринотерапии, протамина сульфат применяют в виде 1% раствора внутривенно медленно, не более,50 мг в течение 10минут.
1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 единиw гепарина. Если от момента последней инъекции гепарина прошло 30 минут, доза протамина сульфата должна быть уменьшена вдвое.
Следует учитывать, что протамина сульфат связывается с тромбоцитами, фибриногеном, поэтому сам может вызывать кровоточивость. Кроме того, антидот гепарина может вызывать спазм легочных сосудов и правожелудочковую недостаточность, артериальную гипотонию нейтропению, анафилактические реакции, особенно у лиц, страдающих сахарным диабетом и получающих протамин-содержащие инсулины. Введение протамина сульфата вызывает значительное снижение уровня TFPI в плазме.
Резистентность к гепарину
Концентрация гепарина может быть косвенно измерена по анти-Ха-активности, при титровании протамин сульфатом и по удлинению значения АЧТВ.
Доза гепарина определяет величину удлинения АЧТВ. Однако это во многом определяется и содержанием в крови гепарин-связывающих белков - тромбоцитарного фактора 4, витронектина, гликопротеидов, в состав которых включено большое количество гистидина, и все они могут конкурентно действовать на антитромбин III
Другая причина - это высокое содержание в крови VIII фактора, что приводит и к исходному укорочению АЧТВ.
Элиминация препарата может быть усилена при ТЭЛА.
Приобретенный дефицит антитромбина III на 25% и ниже имеет клиническую значимость; наследственный дефицит такого большого значения может и не иметь, если сопровождается снижением активности на 40-60%.
Гепарин (Гепарин натрий).
ФОРМА ВЫПУСКА. Нефракционированный гепарин выпускается в виде двух соединений - гепарин натрия и гепарин кальция. На территории России зарегистрирована натриевая соль гепарина.
Натриевая соль представляет собой аморфный порошок белого цвета с желтоватым оттенков без запаха, растворим в воде и физиологическом растворе.
Флаконы, ампулы (10 мл, 5 мл, 1 мл), содержащие гепарин с активностью 5000 ЕД/мл, 20000 ЕД/мл, 25000 ЕД/мл. На территории России зарегистрированы препараты Германии, Литвы, Белоруссии, Китая и производимые на отечественных заводах.
Лабораторный мониторинг антикоагулянтной терапии нефракционированным гепарином
Лабораторный мониторинг при назначении лечебных доз нефракционированного гепарина
1.АЧТВ - удлинение в 1,5-2,5 раза от исходных (27-35 секунд) значений
Это не только метод лабораторного контроля, а это способ и метод определения дозы гепарина
2. Тромбиновое время - удлинение в 3 раза от исходного (14-16секунд) значения
3. Определение уровня антитромбина III
Определение количества тромбоцитов в крови на 5-7 дни и на 10-14день терапии
5. Время свертывания крови
6.Активированное время свертывания (при использовании больших доз гепарина при операциях на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения)
7.Определение свидетелей тромбообразования (РФМК, ,D-димер)
Возможно определение и других свидетелей тромбообразования.
Лабораторный мониторинг при использовании профилактических доз нефракционированного гепарина.
В случае применения нефракционированного гепарина в профилактических дозах, следует
учитывать, что с этой целью, все-таки лучше пользоваться низкомолекулярными гепаринами.
Необходимо выявить противопоказания к назначению нефракционированного гепарина и помнить, что, возможно или не достижение эффекта от профилактических доз нефракционированного гепарина или возникновение геморрагических осложнений.
Если врач останавливается на возможном использовании нефракционированного гепарина с профилактической целью (обычно это 5000-15000 МЕ/сутки в 2-3 приема), необходимо определять содержание тромбоцитов крови на 5-7 дни и 10 -14 день введения препарата и проводить мониторинг тромбинемии по уровню РФМК, Д-димера и другим маркерам.
В противовес АЧТВ и анти-Ха-активности существует тест генерации тромбина. Данный метод несколько напоминает аутокоагуляционный тест, который отражает нарастание, а потом угнетение тромбопластин-тромбиновой активности в исследуемой крови. Суть теста генерации тромбина заключается в определении количества тромбина, который образуется при рекальцификации цитратной плазмы в присутствии флюорогенного субстрата. Еще в 1993 году Н.С..Hemker ввел понятии «эндогенный тромбиновый потенциал». Это способность плазмы продуцировать тромбин при индукции свертывания и предназначается для контролантикоагулянтной терапии и мониторинга лечения гемофилии.
Измерение концентрации тромбина в режиме «реального времени» может стать в перспективе высокойнформативным маркером антикоагулянтной профилактики и лечения (Ю.А. Морозов, 2003; А.П. Момот, 2006).
Свидетели тромбообразования
1.Белок, предшествующий тромбозу (растворимый фибрин, определяемый с помощью моноклональных антител). В норме составляет менее или равно 3,33 мкг/мл. Сокращенно БПТ.
2.Фрагмент протромбина 1+2. В норме содержание в крови составляет менее (или равно) 1,1 нмоль/л. Сокращенно FP1+2.
3.Тромбин-антиромбиновый комплекс. В норме менее или равно 4,1 мкг/л. Сокращенно ТАТ.
4.«D»- димер. В норме менее или равно 400 нг/мл. **
5Растворимый фибрин мономерный комплекс или растворимый фибрин или орто- фенантролиновый тест. В норме менее или равно 3,5 мг%. Сокращенно РФМК.
6Фибринопептид А. В норме менее или равно 3 нг/мл. Сокращенно ФпА.**** **- «D»- димер продукт лизиса поперечносшитого фибрина.
***- Растворимый фибрин мономерный комплекс включает продукты трансформации фибриногена в фибрин (фибрин-мономеры, фибрин-олигомеры).
* * * * -Фибринопептид А отщепляется от молекулы фибриногена тромбином. Вследствии этого процесса при тромбинемии количество фибринопептида А в крови увеличивается. Основные причины нарушений в скрининговых («глобальных») тестах коагулограммы приведены в разделе Приложении (см. Таблицу 7).
Группы риска повышенного тромбообразования, тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии ветвей легочной артерии
Факторы риска венозных тромбозов и эмболий.
В настоящее время доказано, что пожилой возраст, длительный постельный режим, инсульт или паралич, предшествующие эпизоды венозных тромбоэмболий, рак и его лечение, варикозные вены нижних конечностей, застойная сердечная недостаточность, тяжелое заболевание легких (с острой или хронической дыхательной недостаточностью), острое инфекционное заболевание, постоянный катетер в центральной вене, воспалительные
заболевания толстого кишечника, нефротический синдром, беременность или использование эстрогенов, сопровождаются развитием повышенного риска развития венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Классификация тромбофилических состояний, стратификация риска венозных тромбозов при различных патологических состояниях, группы риска по возникновению венозных "тромбозов и тромбоэмболий ветвей легочной артерии, приведены в разделе Приложение (см. Таблицы 1,2,3,4,5,6).
Факторы риска, связанные с оперативным вмешательством (1,2,3) и факторы риска, связанные с состоянием больного (А,В,С) (С.Samama, M. Samama, 1999)
1. Неосложненные вмешательства, продолжительностью до 45 минут (аппендэктомия, грыжесечение, роды, аборт, трансуретральная аденомэктомия и др.)
2Большие вмешательства (холецистэктомия, резекция желудка, кишечника, ампутация матки, остеосинтез костей голени и др.)
|
