Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств - страница 3

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств


НазваниеРезюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств
страница3/6
ТипДокументы
rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Документы
1   2   3   4   5   6


Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

-0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения;

-Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;

-5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;

-5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

-5 % раствор глюкозы для внутривенного введения;

-5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного

введения;

-0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения;

-5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше не известна.
Механизм действия:

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14а-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp.(включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. Parapsilosis и С. Tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolifwans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus. Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryplococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosol Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei: Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно. Фармакокинетика

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCT в среднем в 2,5 раза. При внутривенном или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Стах) достигаются через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Стах и AUCT снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%). Вориконазол определяется в спиномозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 -CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования т vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у 15-20% азиатов и 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCT вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCT вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола в моче обнаруживают примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол .

При пероральном повторном применении Стах и AUCT у здоровых молодых женщин были на 83%) и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Стах и AUCT у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст.

При повторном пероральном применении Стах и AUCT у здоровых пожилых мужчин (> 65 лет) на 61% и 86%) соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Стах и AUCT у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до <12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелого (клиренс креатинина <20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности, (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина >220 мкмоль/л, или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - SBECD, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUCT вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания к применению

-инвазивный аспергиллез;

-тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei);

-кандидоз пищевода;

-тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.

-другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

-профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Противопоказания

Вифенд противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту препарата.

Одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4 - терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, так как повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение Вифенда® и сиролимуса противопоказано, так как вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение Вифенда® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, так как эти лекарственные средства значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение Вифенда® с ритонавиром (400 мг каждые 12 часов) противопоказано, так как последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение Вифенда® с эфавиренцем противопоказано, так как

последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь повышает плазменную концентрацию эфавиренца (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, так как повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.

Беременность и кормление грудью

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск. Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда® должны использовать надежные методы контрацепции.

Побочное действие

В таблице перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при. применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.


Система организма

Частота*

Нежелательные лекарственные реакции

Общие




Очень частые

Лихорадка, периферические отеки

Частые

Ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром

Сердечно-сосудистая




Частые

Снижение АД, тромбофлебит, флебит

Редкие

Предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков,

Очень редкие

Полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков)

Пищеварения




Очень частые

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе

Частые

Повышение показателей функции печени (включая ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестатическая желтуха

Редкие

Холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит

Очень редкие

Псевдомембранозный колит, печеночная кома

Эндокринная




Редкие

Недостаточность коры надпочечников

Очень редко

Гипертиреоз, гипотиреоз

Иммунная




Редкие

Аллергические реакции, анафилактоидные реакции

Кровь и лимфатическая




Частые

Тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая). лейкопения, панцитопения

Редкие

Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. угнетение костномозгового кроветворения

Очень редкие

Лимфангит

Метаболизм и питание




Частые

Гипокалиемия. гипогликемия

Редкие

Гиперхолестеринемия

Скелетно-мышечная




Часто

Боль в спине

Редкие

Артрит

Нервная




Очень частые

Головная боль

Частые

Головокружение, галлюцинации, спутанность, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии

Редкие

Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия, нистагм, обморок

Очень редкие

Синдром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии

Дыхательная




Частые

Респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит

Кожа и подкожные ткани




Очень частые

Сыпь

Частые

Зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура

Редкие

Фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница

Очень редкие

Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз

Органы чувств




Очень частые

Зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения, фотофобия)

Редкие

Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия

Очень редкие

Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах.

Мочеполовая




Частые

Повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия

Редкие

Повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит

Очень редкие

Некроз канальцев почек


* Критерии оценки частоты были следующими: очень частые >10%; частые - от >1% до <10%; редкие - от >0.1% до <1%; очень редкие - от 0.01% до <0.1%)

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30%) больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен. Кожные реакции

Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но, необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко).

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»). Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночноклеточной недостаточности, приводящей к смерти. Реакции, связанные с инфузией. При внутривенной инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»).

Передозировка

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 -CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах (максимальную концентрацию в плазме) и AUCT вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг каждые 12 часов) снижал Сmах в равновесном состоянии и AUCT вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Сmах в равновесном состоянии и AUCT ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира. Ритонавир (400 мг каждые 12 часов) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекиия доз следующих препаратов не требуется: Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUCT вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Ранитидин (повышает рН желудочного сока): Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUCT вориконазола.

Антибиотики группы макролидов : Эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCT вориконазола.

Действие вориконазола на другие препараты

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450. Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами противопоказано:

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4):

Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»). Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCT сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее, вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз. Циклоспорин (субстрат CYP3A4): У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmах и AUQ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCT (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Варфарин (субстрат CYP2C9): Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибурид) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновремененном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется:

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCT

преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин(транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориконазол не

оказывает существенного влияния на Сmах и AUCT дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориконазол не оказывает влияния на Сmах и AUCT микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие

Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную Сmах и AUCT вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 часов в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 часов в течение 8 дней) повышает равновесную Сmах и AUCT эфавиренца в среднем на 38% и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренца противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCT вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг два раза в сутки) повышает Сmах и AUCT фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг); см. раздел «Способ применения и дозы»). Рифабутин (индуктор CYP450): Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCT вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmах и AUCT вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки Сmах и AUCT, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUCT рифабутина на 195%) и 331%о соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Сmах и AUCT вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmах и AUCT омепразола на 116% и 280%), соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCT вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Cmjn и AUCT индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Фармацевтическая несовместимость

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии:

Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (например, Аминофузином 10 % Плюс). Однако, вориконазол может вводиться одновремено с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера. 4.2 % раствор натрия бикарбоната для внутривенной инфузии не совместим с вориконазолом, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве

растворителя. Совместимость с другими концентрациями не известна.

Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузии».

Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии

препаратов крови.

Особые указания

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Гиперчувствительность: Больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность: При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Моииторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные вероятно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.

Моииторирование функции почек: Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина. (см раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции: При внутривенном введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном "приливы крови к лицу" и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Кожные реакции: В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное моииторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Рифабутин (индуктор CYP450): При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Женщины репродуктивного возраста.Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
1   2   3   4   5   6

Похожие:

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconРезюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных...
Заявка на включение лекарственного препарата мультак (дронедарон) в республиканский формулярный список лекарственных средств

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconПрадакса (дабигатрана этексилат) в республиканский формулярный список лекарственных средств
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconПрадакса (дабигатрана этексилат) в республиканский формулярный список лекарственных средств
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconПрадакса (дабигатрана этексилат) в республиканский формулярный список лекарственных средств
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconЗаявка на включение лекарственного препарата эликсин
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств icon1. Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных...
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств icon6. 1 Таблетки, покрытые оболочкой 50 мг и 200 мг «Генрих Мак Наел....
...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconЗаявка на включение в Республиканский формулярный список лекарственных...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств icon3. Полное название учреждения (организации), представляющей/поддерживающей заявку
Заявка на включение лекарственного средства Тигециклин в Республиканский формулярный список лекарственных средств

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconТатарстан Яркаевой Фариде Фатыховне
Заявка на включение в Республиканский формулярный список лекарственных средств Республики Татарстан лекарственного препарата Семакс®...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconУчреждения, представляющего заявку
Предлагается включить препарат Метилпреднизолона ацепонат в Республиканский формулярный список лекарственных средств

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconУчреждения, представляющей заявку
Предлагается включить препарат Элоком (мометазона фуроат) в Республиканский формулярный список лекарственных средств

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconУчреждения, представляющей заявку
Предлагается включить препарат Элоком лосьон (мометазона фуроат 0,1%) в Республиканский формулярный список лекарственных средств

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconФормулярный список лекарственных средств (формуляр) в гбузрк «Евпаторийский...
Формулярный список лекарственных средств (формуляр) в гбузрк «Евпаторийский родильный дом»

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств iconВ республиканский формулярный список лекарственных средств
«Генферон Лайт» предназначен для применения в терапии урогенитальных и острых респираторных инфекций у беременных женщин и у детей,...

Резюме предложения на включение, исключение, изменение лекарственных средств в Республиканский формулярный список лекарственных средств icon1. Резюме предложение на включение препарата в формулярный список
Представляем для включения в формулярный список противоопухолевый (антиметаболит) препарат веро-кладрибин (кладрибин), который в...


Руководство, инструкция по применению




При копировании материала укажите ссылку © 2018
контакты
rykovodstvo.ru
Поиск