«Клинико-морфологические особенности лечения операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин»

Глава 2 Материалы и методы исследования 2.1. Методы исследования В научном исследовании использовалась база ракового регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России», в период с 2000 по 2013 год. В исследование было включено 577 больных раком молочной железы (РМЖ) старше 65 лет, самой возрастной пациентке на момент лечения было 89 лет. В исследовании отражены как проспективные, так и ретроспективные данные. Источниками исследования послужили амбулаторные карты, истории болезни, протоколы операций, клинические отчеты в которых содержалась информация о возрасте пациента, степени распространения, стадии заболевания, гистологические и имунногистохимические данные, вид системного лечения, данные клинико-инструментальных исследований, объем хирургического лечения, сопутствующие заболевания, статус пациента (ремиссия, прогрессирование, рецидив, метастазирование, смерть больного). Данные об общей выживаемости и безрецидивной выживаемости получены из базы данных городского ракового регистра и непосредственных прямых звонков (больные опрашивались о проведенном лечении, контрольных осмотрах, обследований, датах появления метастазов, рецидивов, а так же последующем лечении). Больные соответствовали следующим критериям включения и исключения. Критерии включения: Подтвержденный РМЖ гистологическим исследованием. Женщины в возрасте 65лет и старше. Выполнение на одном из этапов лечения обязательного хирургического вмешательства. Неметастазирующий односторонний первичный и местно-распространенный операбельный РМЖ. Подтвержденный имунногистохимическим исследованием биологический подтип РМЖ (уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, степень злокачественности, индекс пролиферативной активности, Her2- статус). Критерии исключения: Метастазирующий (стадия IV) РМЖ. Первично-множественные злокачественные образования. РМЖ in situ. РМЖ у мужчин. Патоморфологическое исследование Биологические подтипы рака молочной железы были определены на основании данных иммунногистохимического исследования. Биологические подтипы определялись иммуногистохимическим методом при получении материала трепан-биопсии, или оперативного вмешательства. При расхождении результатов пред- и послеоперационного имунногистохимического заключения представление о биологическом подтипе опухоли не менялось и считалось согласно данным полученным перед неоадьювантым лечением. Во всех случаях материал залит в парафиновые блоки, окрашенный соответствующими антителами на приготовленных срезах. Уровень стероидных рецепторов, Her2neu, степень гистологической злокачественности, индекс пролиферативной активности оценивали согласно международным стандартам принятыми отделом морфологии НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова. Рисунок.2.1. Микроскопическая картина окрашивания HER2-neu – HER2-neu-0 (негативная) Рисунок.2.2. Микроскопическая картина окрашивания HER2-neu HER2-neu-2+ (требуется FİSH-анализ) Рисунок.2.3. Микроскопическая картина окрашивания HER2-neu HER2-neu-3+ (позитивная). Рисунок.2.4. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов эстрогена – ЭР(+). Рисунок.2.5. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов прогестерона – ПР(+). Рисунок.2.6. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов эстрогена – ЭР(−). Рисунок.2.7. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов эстрогена – ПР(−). 2.2. Распределение по биологическим подтипам РМЖ Основываясь на уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессии HER2/neu, маркере клеточной пролиферации Ki 67 и степени злокачественности, выделено пять подтипов РМЖ: Люминальный А, Люминальный В HER2+ и HER2- , HER2-позитивный и базально-подобный (трижды негативный) согласно представленной ниже Таблицы №2.1. Таблица 2.1.Биологические подтипы рака молочной железы Биологический подтип (РМЖ) Клинико-патоморфологическое определение Примечание Люминальный А Люминальный А»: ER и/или PgR – положительный (согласно рекомендациям ASCO/CAP (2010). HER-2/neu – негативный (ASCO/CAP) Ki-67 низкий (<14%). * * Этот «разделительный срез» для Ki-67 индекса установлен при сравнении PAM 50 – типирования РМЖ (Cheang, 2009). Местный и центральный контроль качества окрашивания на Ki-67 является важным. Люминальный В Люминальный В (HER-2 – негативный)»: ER и/или PgR – позитивный, HER-2/neu – негативный. Ki-67 высокий. (> 14%) Гены, показывающие высокую пролиферацию, являются маркёрами плохого прогноза при генном профилировании (multiple genetic assays) [Wirapati, 2008]. Если нет возможности определить Ki-67, некоторые альтернативные оценки опухолевой пролиферации, такие как степень злокачественности, могут быть использованы для отличия «Люминального А» от «Люминального В (HER-2/neu – негативного)» Люминальный В (HER-2 –позитивный)»: ER и/или PgR – позитивный, любой Ki-67, HER-2 – сверхэкспрессирован или амплифицирован. Как эндокринотерапия так и анти-HER-2 – терапия могут быть показаны. Базально-подобный рак «Трижды негативный (дуктальный)»: ER и PgR отсутствуют. Опухоль HER-2 – негативная Приблизительно 80% частичного совпадения между «трижды негативным» и «базальным» подтипами РМЖ. Но «трижды негативный» также включает некоторые особые гистологические типы – такие как медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким риском отдалённых метастазов. Окрашивание на базальные кератины, хотя и показано для того, чтобы помочь определить истинно базально-подобные опухоли, всё же считается недостаточно воспроизводимым для широкого использования. Erb-B2 сверхэкспрессирующий «HER-2 – позитивный (не люминальный)»: HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован. ER и PgR отсутствуют. С учетом задач поставленных в исследовании и критериев, представленных выше, всего больных включенных в исследование составило 577. Они были распределены по имунногистохимическому заключению, согласно Таблицы 2.1. по Люминальным подтипам: Люминальный А - 320 (55,5%) Люминальный В (Her2-)- 131 (22,7%) Люминальный В (Her2+) -22 (3,8%) Erb-B2 сверхэкспрессирующий - 21 (3,6%) Трижды негативный - 83 (14,4%) Всего гормончувствительных опухолей составило - 82%, Неr2 положительных - 7,4%. 2.3. Хирургическое лечение Больные получали хирургическое лечение в следующих объемах: радикальная мастэктомия, органосохраняющая операция, в сочетании или без биопсии сигнального лимфоузла, а так же в отдельных случаях ампутация или резекция молочной железы без аксиллярной лимфодиссекции. В пред- и послеоперационном периоде больные получили химиотерапию и/или лучевую терапию, и/или гормонотерапию, у 59 больных выполнено только оперативное лечение. Во всех случаях лимфаденэктомия выполнена согласно стандартам принятым в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова. В случаях медиально расположенных опухолях при органосохраняющих операциях лимфаденэктомия выполнялась из отдельного разреза. Большинству больных выполнена стандартная лимфаденэктомия. У 61 больной была выполнена биопсия сигнальных лимфатических узлов. Метастазы выявлены в 10 случаях. Ампутация и резекция молочной железы без лимфодиссекции выполнена в 34 случаях. Мастэктомии в основном были представлены модифицированными операциями Пейти-Дайсона, Маддена. Во всех случаях перед выполнением хирургического вмешательства диагноз был гистологически или цитологически подтвержден на предоперационном этапе. Выбор объема хирургического вмешательства проводился с учетом стадии, сопутствующих заболеваний, желания больной. 2.4. Неоадьювантное лечение У 106 больных из 577 выполнялось неоадьювантное лечение. 55 женщины получили неоадьювантную химиотерапию (средний возраст составил 68 лет, среднее количество сопутствующих заболеваний 3,8). 51 получили неоадьювантную гормонотерапию (средний возраст 71 год, среднее количество сопутствующих заболеваний 4,5) Неоадьювантая химиотерапия проводилась стандартными схемами (FAC,FEC,AC, T, AT,CMF, в одном случае стандартная химиотерапия FAC дополнилась приемом Кселодой). Среднее количество циклов неоадьювантной химиотерапии не превысило 3,8. 11 больных получили без-антрациклин-содержащую химиотерапию. У 7 -применялись схемы содержащие Таксаны. Неоадьювантная гормонотерапия проводилась Тамоксифеном в 7 случаях, ингибиторами ароматазы в 34, сочетание Тамоксифена и ингибиторов ароматазы в 1 случае. Частичный регресс наблюдался в 87 случаях, полный клинический регресс в 2, стабилизация в 4 и прогрессирование у 2х пациенток. Результат неоадьювантного лечения был оценен по классификации степени лечебного патоморфоза Miller & Payne, разработанной с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологической регрессии опухоли, определяемой по степени клеточных потерь. 1. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа. 2. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой. 3. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь. 4. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток. 5. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли. Клиническая оценка эффекта неоадьювантной химиотерапии проводилась согласно следующим критериям: Полный регресс - полное исчезновение первичной опухоли в молочной железе и регионарных лимфоузлах. Частичных регресс - уменьшение размеров опухоли на 50% и более. Стабилизация - критерии недостаточные для достижения частичного регресса или прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания - увеличение размеров опухоли более чем на 25%. 2.5 Адьювантное лечение Послеоперационное лечение получили 492 (89,8%) пациентки, у 59 больных не проводилась адьювантная системная терапия (10,2%), причем 7 из них получили неоадьювантное лечение. Лучевую терапию получили 188 больных, химиотерапию 116, а гормонотерапию 426. Лучевая терапия проводилась гамма-терапевтическим «Рокус А» (аппарат «Рокус М» и «Алтай-МТ») и низкоэнергетическими линейными медицинскими ускорителями электронов. Лучевая терапия проводилась с использованием классического фракционирования (2 Гр х 5 раз в неделю) в суммарной очаговой дозе до 50 Гр. Химиотерапия проводилась такими же схемами как и в неоадьювантном режиме. Препаратом выбора при гормонотерапии в большинстве случаев был Тамоксифен, лишь в 101 (23,7%) случае гормонотерапию проводили ингибиторами ароматазы или же в сочетании антиэстрогенов с последующим переводом на ингибиторы ароматазы. Среднее время приема анти-эстрогенов и ингибиторов ароматазы составило 4,8 лет. В исследовании проанализированы локальные и системные методы лечения и их влияние на безрецидивное течение и выживаемость у пожилых больных. 2.6. Гериатрическая оценка. Согласно возрасту больные распределились следующим образом: 65-70 лет - 304 (52,6%) 70-75 лет - 155 (26,8%) 75 и старше - 118 (20,4%) Предполагаемая продолжительность жизни оценивалась с помощью историй болезни, амбулаторных карт, стадий заболевания, консультации терапевтов, данных инструментальных методов исследования, шкалы коморбидности. Ожидаемая продолжительность жизни оценивалась с помощью веб-калькуляторов. В www.eprognosis.org определение предполагаемой продолжительности жизни основывается на следующих анамнестических данных: Возраста, пола, ИМТ, оценки врачом общего состояния здоровья, хронический заболевания легких, наличия в анамнезе онкологического заболевания, сердечно сосудистых заболеваний, сахарного диабета, ограничение в самостоятельном передвижении, курение, количества госпитализаций в последний год, способности к самостоятельному обслуживанию, Рисунок 2.8. www.eprognosis.org Данная онлайн программа служит инструментом оценки возможности смерти с представленными факторами риска в течении 5 и 10 лет, но она не определяет, кто будет жить, а кто умрет. Для оценки 5-летней выживаемости программа использует индекс Ли - этот индекс был разработан на данных анализа 11 701 пациентов старше 50 лет, живущих в США. Программа стратифицирует женщин, в зависимости от причины смерти (C-статистика). В программе достигнута разница в 3% между расчетной и фактической смертностью. 10 летняя ожидаемая продолжительность жизни рассчитана по индексу Шёнберга. Этот индекс учитывает анализ причин смерти и продолжительности жизни 16 077 пожилых людей. При расчете данного индекса имеется 10% разница между расчетной и реальной смертностью. Рисунок 2.9. www.adjuvantonline.com Программа учитывает и позволяет дать врачам оценку предполагаемой пользу от адьювантного системного лечения, что может повлиять на расчет потенциальной выгоды от лечения. Для анализа в программе больной должен соответствовать следующим критериям: односторонний рак молочной железы, не мультифокальный рак, радикальный характер операции с аксиллярной лимфодиссекцией, в случае органосохраняющей операции обязательная лучевая терапия, отсутствие отдаленных метастазов. Также отсутствия неоадьювантного лечения. 2.7. Методы статистического анализа Статистический анализ проводился при помощи персонального компьютера на базе процессора intel Core3 на операционной системе Windows 7 с помощью офисного приложения Microsoft Exel, на котором создана уникальная база данных больных. Так же при обработке статистических данных использовался программный продукт Statistica версия “7”, на котором были подсчитаны кривые продолжительности жизни и выживаемости больных РМЖ. Эти кривые подсчитаны для всех подгрупп больных. Оценка общей выживаемости проводилась с даты начала лечения до даты смерти, или же достижения 10 летнего порога. Оценка бессобытийной выживаемости определена таким же образом до даты появления локо-регионарного рецидива, метастаза и до даты смерти. Полученные результаты и объективные величины обрабатывались с использованием критерия Хи-квадрата, методов параметрической и непараметрической статистики и методов множительных оценок Kaplan-Meier. Соответствие статистического распределения изучаемых показателей теоретическому нормальному распределению оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилксона и log-rank test. При малых объемах выборок распределение оценивалось как близкое к нормальному при приблизительном равенстве среднего арифметического и медианы, симметричности минимальных и максимальных значений относительно среднего значения и при условии, что стандартизованные коэффициенты асимметрии и эксцесса значительно не превышали по абсолютной величине. Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза использовались полупараметрические модели Cox. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau. Критический уровень достоверности принимался равным р<0,5.

Похожие:

	«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации		«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...
	«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...		Особенности клиники и подходов к лечению тревожно-депрессивных расстройств... Работа выполнена в гоу впо «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению...
	Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием...		Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...
	Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения...		Выпускная квалификационная работа На тему: «Клинико-морфологические особенности нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта в Санкт-Петербурге»
	Травмы груди могут привести к развитию рака молочной железы Именно такие грубые физические воздействия провидят к развитию онкологической патологии, особенно в тех случаях, когда на лицо осложненное...		R14100210 Способ получения антитела, специфически связывающего домен... Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии и медицине и может быть использовано для создания растений – суперпродуцентов...
	Рак молочной железы (рмж) занимает первое место в структуре онкологической... Рмж занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, а статистические данные свидетельствуют о неуклонном,...		Рак молочной железы (рмж) занимает первое место в структуре онкологической... Рмж занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, а статистические данные свидетельствуют о неуклонном,...
	Клинико-морфологические особенности и предикторы неблагоприятного... Бота выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный...		Влияние спорта на психологические особенности мужчин и женщин На основе проведенных исследований отмечается, что занятия спортом способствуют изменению личности, как мужчин, так и женщин. В наибольшей...
	Лечения раковых опухолей жкт, легких, головного мозга, печени, гортани,... Библиотечка Международной газеты-целительницы «Бабушка (Рецепты от 100 бед)». Зарегистрирована Государственным комитетом телевидения...		В. А. Солодкий Лечение рака предстательной железы Анамнез заболевания и физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование