Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
На правах рукописи
Воротников Владимир Владимирович
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака молочной железы у пожилых (>65) лет женщин»
Специальность:
14.01.12 – Онкология
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Г.А.Дашян
Санкт-Петербург
2016
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список используемых сокращений и терминов………………………………...3
Введение…….………………………………..……………………………………4
Глава 1. Обзор используемой литературы…………………...…………………9
Глава 2. Материалы и методы……..…………………………….……………..37
Глава 3. Результаты………………………………………………….…….…...52
3.1. Клинико-морфологические особенности РМЖ у пожилых...…………....52
3.2.Хирургическое лечение……………………………………………………...64
3.3. Послеоперационная лучевая терапия……………………………………...71
3.4. Системное лечение при различных биологических подтипах…..…….72
3.5. Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности жизни пожилых больных на основе коморбидности и биологических особенностей РМЖ……………………………………………………….…………….……….79
Заключение……………………………………………………………………….85
Выводы………………………...…………………………………………..……..92
Практические рекомендации………………………………………………..…..94
Список используемой литературы…………………....……………….…..…95
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
РМЖ – рак молочной железы
СЭГ – соноэластография
МГ – маммография
УЗИ – ультразвуковое исследование
МРТ – магнитно-резонансная томография
ASCO – American Society of Clinical Oncology
CGA – Comprehensive geriatric assessment
CALGB – Cancer and Leukemia Group B
EBCTCG – Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
EIC – внутрипротоковый компонент
IARC – International Agency for Research on Cancer
NCI – National Cancer Institute
HR – гормоноположительные рецепторы
SIOG – International Society of Geriatric Oncology.
SEER – Surveillance Epidemiology and End Results.
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний и в последние годы вышел на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012). По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется до 1,3 млн. новых случаев РМЖ, и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ (WHO Cancer Facts, 2011). В России, так же как и в странах Европы и Америки, отмечается рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 52 тыс. новых случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13,4%. Около 24 тыс. женщин ежегодно погибают от этого заболевания в России, из них более 1000 – в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М. и соавт.,2010; Семиглазов В.В. и соавт., 2012; Cемиглазов В.Ф. и соавт., 2013; Гарин А.М. и соавт., 2010).
Необходимо учитывать, что одним из ведущих факторов риска развития первичного рака молочной железы является старение.
Более половины новых случаев РМЖ диагностируется у женщин старше 65 лет, что отражает демографическую особенность нашего времени в росте абсолютного числа людей пожилого и старческого возраста в общей структуре населения (Balducci L. 2001, Walter L.C. и соавт., 2001), а также в увеличении средней продолжительности жизни женщин. В то же время в сравнении с женщинами младше 65 лет риск смерти от РМЖ у пожилых выше (Chu K.C. и соавт., 1996).
Во многих исследованиях 65-летний возраст является «пограничной» линией для группы пожилого возраста (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Риск развития первичного рака молочной железы составляет 1 выявленный случай к 14 женщинам в возрасте от 60 до 79 лет. В возрастной группе от 40 до 59 лет этот риск составляет 1 к 24, а в группе от 39 лет и младше 1 к 228. В результате, по предварительным оценкам, среди впервые выявленных случаев РМЖ около 35% женщин находятся в возрасте старше 70 и до 50% женщин >65 лет. Таким образом, пожилых больных старше 65 лет можно считать самой распространенной группой среди всех случаев рака молочной железы (Grant R. Williams, Ellen Jones, Hyman B. Muss, 2013).
Пожилые (>65лет) представляют собой далеко не однородную группу, отличаясь по наличию сопутствующих заболеваний, объему функциональной активности, уровню необходимой социальной поддержки. Прогноз у таких больных складывается из двух компонентов: сопутствующих заболеваний и прогноз основного заболевания (РМЖ), (Balducci L. и соавт., 2005). На прогноз РМЖ непосредственно влияет биологические особенности опухоли. В литературе описывается, что у пожилых больных гормоночувствительный (ЭР+/ПР+) РМЖ встречается до 80% случаев. Обсуждаемые в литературе вопросы, связанные с выбором лечебной тактики в группе больных старше 65 лет с учетом индивидуальных особенностей заболевания и наличия сопутствующих заболеваний, представляют большую практическую значимость.
Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, подразумевая не только гистологические характеристики, но и молекулярно-генетические и биологические особенности, определяющие течение и прогноз заболевания. Разработка оптимальных методов лечения с учетом клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей опухолей у пожилых женщин является актуальной и представляет практическое значение.
Цель работы
Улучшить результаты лечения РМЖ у пожилых (>65 лет) больных с учетом соматического статуса и биологических особенностей заболевания.
Задачи исследования
Проанализировать клинико-морфологические особенности операбельного РМЖ у женщин пожилого (>65лет) возраста.
На основании иммуногистохимического исследования опухолей больных пожилого возраста и оценки уровней экспрессии ER, PR и HER2/neu определить удельный вес различных подтипов рака молочной железы у пожилых больных старше 65 лет в сравнении с контрольной группой.
Оценить влияние сопутствующих заболеваний и функционального статуса на ожидаемую продолжительность жизни и прогноз РМЖ в пожилом возрасте.
Изучить показатели выживаемости (общей и безрецидивной) и эффективность системной терапии в этой возрастной группе в зависимости от биологического подтипа и коморбидности.
Оценить оптимальный объем местного лечения у пожилых больных.
Научная новизна
На основании анализа базы данных канцер-регистра ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, располагающей сведениями более чем на 5000 больных РМЖ с 2000 по 2013 годы, в соответствии с задачами исследования проанализированы данные 577 пожилых больных раком молочной железы.
Впервые в Российской Федерации выполнена оценка результатов лечения РМЖ у пожилых (>65лет) больных с учетом биологических подтипов, коморбидности и гериатрической оценки.
Впервые в России проведен сравнительный анализ реальной и предполагаемой продолжительности жизни с помощью международных веб-калькуляторов.
Определены оптимальные методы лечения и даны рекомендации по их практическому применению для больных РМЖ в пожилом (>65лет) возрасте.
Практическая значимость
Комплексная оценка клинико-морфологических особенностей РМЖ в пожилом возрасте позволяет улучшить результаты лечения и персонализировать лечение у больных пожилого возраста.
Положения, выносимые на защиту
В пожилом возрасте отмечается перевес местно-распространенных форм РМЖ.
Удельный вес гормоночувствительных опухолей выше, чем у более молодых женщин, что обуславливает более благоприятное течение РМЖ в пожилом возрасте.
Высокая степень коморбидности является независимым неблагоприятным прогностическим маркером, негативно влияющим на общее состояние и продолжительность жизни.
Ожидаемая продолжительность жизни и оценка предполагаемой пользы от различного системного лечения имеют важное прогностическое значение в выборе тактики лечения. Использование веб-калькуляторов eprognosis.org дает представление об ожидаемой продолжительности жизни, а adjuvantonline.com – о предполагаемой пользе того или иного вида системной терапии.
Последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии в лечении люминального В (HER2/neu отрицательного) подтипа и таргетной терапии HER2/neu положительного подтипа повышает эффективность лечения. В то же время, в лечении люминального А подтипа не выявлено преимуществ над гормонотерапией после добавления химиотерапии.
Химиотерапия гормоноотрицательных опухолей положительно влияет на показатели общей выживаемости в сравнении с контрольной группой неполучивших лечение вне зависимости от степени коморбидности.
Лучшие результаты безрецидивной выживаемости продемонстрировал выбор более радикального хирургического подхода в аксиллярной области по сравнению с операциями без лимфодиссекции во всех группах больных.
Включение лучевой терапии в план лечения при 1-й и 2-й степенях коморбидности, несомненно, положительно влияет на показатели безрецидивной выживаемости, в то время как при 3-й степени лучевая терапия несет потенциальный негативный эффект для здоровья больного.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 10 таблиц и 31рисунок. Список литературы состоит из 147 источников, в том числе 40 отечественных и 107 зарубежных авторов.
Глава 1
Обзор литературы
Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин. Анализ статистических, как отечественных, так и международных данных, указывает на интенсивный рост заболеваемости за счет женщин пожилого возраста, что является отражением современной демографической ситуации (Marianne Ulcickas Yood, D.S. и соавт., 2008).
Так, по предварительным прогнозам, к 2030г. до 85% женщин, впервые заболевших РМЖ, будут старше 65 лет. Эти цифры указывают на то, что женщины в возрасте старше 65 лет станут самой распространенной группой пациентов в популяции РМЖ (Grant R. Williams, Hyman B. Muss, Ellen Jones, 2013).
Клинические исследования, как правило, обходят стороной эту возрастную группу, так как основным критерием включения является относительно молодой возраст младше 65 лет.
Пожилые женщины не только более склонны к развитию рака молочной железы, чем молодые, но и имеют более высокий риск смерти (Chris E. Holmes; Hyman B. Muss, 2003). По данным Американского противоракового общества (2001), риск развития РМЖ у пожилых женщин в 105 раз выше, чем у других возрастных групп. Данная группа пациентов практически не участвовала в рандомизированных исследованиях, так например, обзор исследований SEER (2010) показал, что только 8% (542/6487) пациентов, включенных в группы клинических исследований, были в возрасте 65-69 лет и только 2% (159/6487) пациентов – в возрасте 70 лет и старше.
Как правило, эта группа пациентов зачастую не получает полноценного объема лечения, исходя из индивидуального состояния здоровья, в том числе сопутствующих заболеваний. Одной из самых актуальных задач врача является оценка состояния здоровья пожилого пациента, т.к. основным критерием в принятии решений о лечении пожилых пациентов с РМЖ является предполагаемая продолжительность жизни. Прогноз и оценка продолжительности жизни имеют важное значение при организации скрининга старших групп населения с использованием маммографии, а также в выборе системной терапии. Так, например, средняя ожидаемая продолжительность жизни в странах Европы у больных 65 лет – 17,5 лет, у пациенток старше 75 – 12,5 лет, старше 80 – 8,6 лет (Walter L.C. и соавт., 2001).
Без специальной гериатрической подготовки полноценная оценка состояния здоровья и прогноз продолжительности жизни у этой группы больных затруднена.
До сих пор при изучении больных РМЖ пожилого возраста оцениваются такие методы лечения, как операция или гормонотерапия. Однако мета-анализ Оксфордской группы показал несомненную пользу системной терапии при низкой экспрессии эстрогенов (EBCTCG, 2008), а результаты исследования CALGB 49907 продемонстрировали низкую эффективность монохимиотерапии у пожилых по сравнению со стандартной химиотерапией I линии.
В группе получивших стандартную химиотерапию (CMF или AC) по сравнению с группой, пациентам которой была назначена монохимиотерапия капецитабином, 5-летняя выживаемость составила 81,2% против 54,1% (Muss H.B. и соавт., 2010).
В настоящее время имеются данные программы SEER о том, что РМЖ в возрасте 55-65 лет сокращает ожидаемую продолжительность жизни, но не оказывает существенного влияния на этот показатель у женщин 75-80 лет. Это говорит о более благоприятном течении заболевания у пожилых (S.Diab и соавт., 2000).
До настоящего времени за основу определения тактики лечения брали показатели, относящиеся к категории биологических маркеров, такие как рецепторы стероидных гормонов (ER и PR), без учета деления на молекулярно-биологические подтипы. Также доказано, что минимальные размеры опухолей с признаками высокой агрессивности, несмотря на свои размеры, нуждаются в системной терапии.
Исходя из накопленных научных и практических данных, сложившаяся ситуация требует пересмотра алгоритмов лечения у данной возрастной группы и должна включать как определение биологического подтипа опухоли, так и гериатрическую оценку.
Имеется достаточно данных о разном подходе к лечению заболевания у пожилых и молодых пациентов, а также у больных промежуточного возраста. Для этого есть несколько возможных причин, одна из них – это различия в спектре сопутствующих заболеваний.
С возрастом сопутствующих заболеваний становится, как правило, больше, а также возрастает риск побочных эффектов лечения. Большая частота сопутствующих тяжелых заболеваний, снижение функциональных и адаптивно-компенсаторных возможностей организма у пожилых больных значительно суживают показания к комплексной терапии из-за общей токсичности многих противоопухолевых препаратов.
Конец ХХ века ознаменовал собой переход от системной терапии к таргетной, благодаря открытиям рецепторов гормонов, амплификации и мутации генов, выявлении биологических подтипов РМЖ (NCI, 2010). Различные биологические особенности опухоли, а также возраст и сопутствующие заболевания больных >65 лет требуют персонального подхода в лечении РМЖ у таких пациентов (B M Syed и соавт., 2012, Семиглазов В.Ф. и соавт., 2013).
1.1.Биологические подтипы РМЖ
В настоящее время выделяют люминальный А, люминальный В, Her2/neu и базально-подобный (трижды негативный) биологический подтипы, (Sorlie T. и соавт., 2003, Hu Z. и соавт., 2006).
Биологические подтипы условно можно разделить на 2 большие группы: гормоночувствительную (люминальный А и люминальный В подтипы) и гормоноотрицательную (Her2/neu и базально-подобный подтипы) (Perou C.M. и соавт., 2000).
Обзор наблюдения базы данных пролеченных и находящихся под наблюдением больных НИИ онкологии им.Петрова Н.Н., показал, что среди больных >65лет до 80% имеют опухоли люминального А и В подтипов, базально-подобный (трижды негативный) и HER2/neu биологические подтипы встречаются реже, чем в молодом возрасте.
Разделение этих групп на гормоноотрицательный и гормоночувствительный РМЖ было основным критерием выбора лечения у этих больных до недавнего времени. Однако знание биологических подтипов позволяет нам индивидуализировать лечение и улучшить общую и безрецидивную выживаемость.
Разделение на подтипы РМЖ является важным инструментом в индивидуальном прогнозировании заболевания (Nielsen T.O. и соавт., 2004).
|
