Холестаз при хронических диффузных заболеваниях печени: патогенез, дифференциальный диагноз, прогностическое значение, лечебная тактика
|
Скачать 0.67 Mb.
|
|
На правах рукописи ШИРОКОВА Елена Николаевна ХОЛЕСТАЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ: ПАТОГЕНЕЗ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА 14.00.05 – внутренние болезни А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор ИВАШКИН Владимир Трофимович Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор СТОРОЖАКОВ Геннадий Иванович доктор медицинских наук, профессор ПЛЮСНИН Сергей Вениаминович доктор медицинских наук, профессор МИНУШКИН Олег Николаевич Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет. Защита диссертации состоится 22 декабря 2009 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ. Автореферат разослан « » сентября 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Общая характеристика работы Актуальность темы По современным представлениям, под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи [Ивашкин В.Т., 2005; Подымова С.Д., 2001; Kunz E., 2006; Zollner G., 2008]. Внутрипеченочный холестаз может быть одним из синдромов хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы печени, первичный билиарный цирроз) или самостоятельным процессом. В патогенезе холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной и каналикулярной мембран гепатоцита. В основе этого явления могут лежать такие нарушения гепатобилиарного транспорта, как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обуславливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Гепатоцеллюлярная аккумуляция токсических холефильных соединений вызывает множественные нарушения экспрессии гепатоцеллюлярных переносчиков. Недостаток специфических компонентов желчи, вызываемый дисфункцией белков-переносчиков, раскрывает токсический потенциал других компонентов желчи [Keitel V., 2005]. На современном этапе наибольший интерес представляет дальнейшее изучение молекулярных механизмов гепатобилиарного транспорта при холестатических заболеваниях печени у человека, так как большинство из того, что мы знали ранее о нарушении транспортных систем печени, получено путем изучения животных моделей холестаза. По данным G. Zollner и соавт. (2001), на ранних стадиях холестатических заболеваний печени происходит координированное угнетение активности базолатеральных и каналикулярных транспортных систем. H. Kojima и соавт. (2003) установлено, что экспрессия и локализация всех переносчиков остается неизмененной при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) I-II стадии. У больных ПБЦ III-IV стадии было обнаружено подавление экспрессии базолатеральных транспортных систем, при этом каналикулярные экспортирующие помпы желчных кислот и билирубина оставались неизмененными [Zollner G. et al., 2003]. В связи с разноречивостью и немногочисленностью данных о функционировании транспортных систем печени у человека при холестазе особенно актуальны изучение состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем при интра- и экстралобулярном холестазе и оценка клинической информативности состояния этих систем в сопоставлении с эффективностью лечения у больных с холестатическими заболеваниями печени. К препаратам, воздействующим на определенные звенья патогенеза холестаза, относится урсодезоксихолевая кислота (УДХК). УДХК защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, стимулирует билиарную секрецию и метаболизм желчных кислот, угнетает апопотоз гепатоцитов [Ивашкин В.Т., 2001; Лейшнер У., 2001; Lazaridis K., 2001; Paumgartner G., 2008]. В настоящее время УДХК считается препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Применение препарата способствует снижению уровня основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также приводит к снижению титра антимитохондриальных антител [Pares A. et al., 2000]. Данные об эффективности УДХК в отношении летальности больных и замедления прогрессирования заболевания довольно противоречивы. До настоящего времени остаются нерешенными многие вопросы этиологии, патогенеза, течения и лечения аутоиммунных холестатических заболеваний печени, нет однозначного определения перекрестного синдрома (ПС). Термин «перекрестный синдром» означает сочетание у 1 пациента признаков двух различных аутоиммунных заболеваний печени [Ивашкин В.Т., 2001; Лейшнер У., 2001]. Среди всех больных с аутоиммунными заболеваниями печени доля пациентов с признаками ПС составляет 10-15% [Лейшнер У., 2005; Beuers U., 2005; Chazouilleres O., 1998, Czaja A., 2006]. Распространенность аутоиммунных болезней печени варьирует от 50 до 200 случаев на 1 млн населения. Следует учитывать, что истинная распространенность этой патологии, вероятно, выше, особенно в России. Это связано со значительным числом больных с бессимптомным или малосимптомным течением болезни, недостаточными диагностическими возможностями в большинстве медицинских учреждений, отсутствием статистического учета аутоиммунных болезней печени. Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени - иммуно-патологическое заболевание. Непосредственное повреждение гепатоцитов и внутрипеченочных желчных протоков осуществляется Т-лимфоцитами, дифференцировку которых в T-хелперы 1 и 2 типов и последующий тип иммунного ответа определяют цитокины [Ивашкин В.Т., 2009; Лейшнер У., 2005; Мейл Д., 2007]. В работах Т.М. Царегородцевой и соавт. (2003), Е.В. Головановой и соавт. (2003) было показано, что цитокины играют важную роль в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ, а содержание цитокинов отражает степень активности и прогрессирования заболевания, имеет прогностическое значение. Однако среди больных с ПС такие работы не проводились. Представляется актуальным исследование корреляции уровня цитокинов сыворотки крови с различными клиническими, лабораторными и гистологическими показателями, отражающими эффективность лечения и улучшение жизненного прогноза у больных с перекрестным синдромом. Таким образом, на современном этапе необходимо дальнейшее совершенствование методов диагностики холестатических заболеваний печени, в связи с чем целесообразно выявление клинических эквивалентов тех молекулярных механизмов функционирования гепатобилиарных транспортных систем, которые уже изучены на животных моделях холестаза. В будущих научных исследованиях следует также сосредоточить внимание на влиянии состояния транспортных систем печени, цитокинового профиля на эффективность лечения и прогноз жизни у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Изучение многочисленных проблем, связанных с нарушением механизмов желчеобразования при развитии внутрипеченочного холестаза, способствует решению практических задач, стоящих перед гепатологией. Цель работы: изучить механизмы холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени, сформулировать дифференциально-диагностические критерии различных вариантов перекрестного синдрома, разработать рациональную методологию ведения пациентов с синдромом холестаза. Задачи исследования: 1. Охарактеризовать клинико-лабораторные варианты холестаза при хроничес-ких диффузных заболеваниях печени. 2. Изучить состояние гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем печени при холестазе. 3. Оценить клиническую информативность состояния гепатоцитарных и каналикулярных транспортных систем в сопоставлении с эффективностью терапии у больных первичным билиарным циррозом и холестатической формой алкогольной болезни печени. 4. Дать развернутое описание клинических вариантов сочетанной патологии – аутоиммунного гепатита / первичного билиарного цирроза (перекрестного синдро-ма). Определить и сравнить жизненный прогноз пациентов с разными вариантами перекрестного синдрома. 5. Обосновать клиническую значимость показателей сывороточной концентра-ции цитокинов при синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени. 6. Обосновать место урсодезоксихолевой кислоты в терапии синдрома холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени на основании изучения динамики клинико-морфологических параметров, концентрации желчных кислот, цитокинов и транспортных белков. Научная новизна 1. В работе исследованы показатели гепатобилиарных транспортеров (ОАТР2 и BSEP) в ткани печени у пациентов с внутрипеченочным холестазом и их динамика на фоне терапии УДХК. 2. Проведен анализ связи между уровнем желчных кислот в сыворотке крови, содержанием белков-переносчиков ОАТР2 и BSEP в ткани печени и основными клинико-морфологическими параметрами у больных с холестатическими заболеваниями печени. 3. Охарактеризованы основные лабораторные типы холестаза и выявлено их соотношение с этиологией холестаза и его клиническими проявлениями. 4. Дана подробная сравнительная характеристика двух вариантов перекрест-ного синдрома АИГ/ПБЦ. 5. Определены факторы, определяющие эффективность терапии и выживае-мость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. 6. Изучен цитокиновый профиль (IL-4, IL-10, IL-12, TNF, IFN) больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ и его динамика на фоне терапии, проанализированы особенности цитокинового профиля в зависимости от варианта ПС. 7. Проведен анализ связи концентрации цитокинов (IL-4, IL-10, IL-12, TNF, IFN) в сыворотке крови с основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Практическая значимость Выявленная корреляция уровня желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови, содержания ОАТР2 и BSEP в ткани печени с традиционными маркерами холестаза, а также их динамика на фоне лечения УДХК позволяет использовать эти показатели как для диагностики холестатических заболеваний печени, так и для оценки эффективности лечения пациентов. Обнаружена достоверная прямая связь концентрации цитокинов IL-12 и TNF с уровнем билирубина в сыворотке крови у больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Это дает основание применять данные показатели для оценки жизненного прогноза этих пациентов. Исследование уровня IL-12, TNF, IFN в динамике может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии у больных перекрестным синдромом, поскольку эти параметры коррелируют со снижением уровня маркеров цитолиза, холестаза и мезенхимального воспаления на фоне лечения. Установлена достоверная прямая связь индекса гистологической активности с уровнем IFN в сыворотке крови больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Следовательно, уровень IFN может служить дополнительным критерием активности воспалительного процесса в печени и применяться при невозможности проведения биопсии печени. В работе выделены два варианта перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ. Разработаны рекомендации по лечению пациентов в зависимости от варианта ПС АИГ/ПБЦ. Установлены факторы, определяющие ответ на терапию и жизненный прогноз пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ. Доказано, что уровень билирубина в сыворотке крови – это основной прогностический маркер при перекрестном синдроме АИГ/ПБЦ. Обосновано, что выживаемость больных перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, рассчитанная по методу Каплана – Мейера, достоверно превосходит выживаемость, прогнозируемую по модели Мэйо. Этот факт дает основание считать, что терапия больных ПС с включением в схему УДХК улучшает выживаемость этих пациентов. Установлено, что УДХК наиболее эффективна на ранних стадиях ПБЦ, что диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ. Нормализация уровня ЖК, маркеров холестаза в сыворотке крови, а также показателей транспортера ОАТР2 в ткани печени у больных холестатической формой алкогольной болезни печени (АБП) на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов. |
Похожие:
 |
Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных... Д. 084. 08. 01 при гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473 г. Москва, ул. Делегатская,... |
|
Методические рекомендации к практическому занятию для студентов по... Синдром ангины у детей. Этиологическая структура. Кокковые и вирусные ангины. Дифтерия зева. Ангина при гематологических заболеваниях.... |
 |
Методические рекомендации к практическому занятию для студентов VI... Занятие №8 «Синдром ангины у детей. Этиологическая структура. Кокковые и вирусные ангины. Дифтерия зева. Ангина при гематологических... |
|
Методические рекомендации к практическому занятию для студентов VI... Характеристика вакцинных препаратов. Прививочные реакции и осложнения. Синдром ангины у детей. Этиологическая структура. Кокковые... |
|
Методические рекомендации к практическому занятию для студентов VI... Мочевой синдром при гл, дифференциальный диагноз с острыми гломерулонефритами, интерстициальным нефритом, инфекционно-воспалительными... |
|
Аланинаминотрансфераза диас Сt и aлt применяется для дифференциации повреждения печени от повреждения сердечной или скелетных мышц. Соотношение aсt к aлt используется... |
|
Риск развития анемии у больных хронической сердечной недостаточностью,... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный... |
|
Белок Снижение концентрации общего белка наблюдается при нарушениях синтеза белка в печени, потерях белка при повреждениях почек, расстройствах... |
|
Тест по специальности "Гастроэнтерология". Инструкция При диффузных болезнях печени стойкая утрата трудоспособности может иметь место при |
|
Тест: "Гастроэнтерология". Задание №1 Единолично продлить листок... При диффузных болезнях печени стойкая утрата трудоспособности может иметь место при |
|
Билеты по специальности Инфекционный эндокардит. Дифференциальный диагноз ревматического и бактериального эндокардита. Лечение |
|
Сибирский государственный медицинский университет Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов. Маточные кровотечения. Дифференциальный диагноз |
|
Диагностическая и лечебная тактика при отсутствии стойкой ремиссии... Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский... |
|
Мохсен бен хассен лечебная тактика при остром холецистите в сочетании с холедохолитиазом «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор – Заслуженный врач рф, доктор медицинских наук, профессор... |
|
Аспартатаминотрансфераза диаВетТест Набор ветеринарных диагностических... Аст в сыворотке крови. Для дифференциальной диагностики большое значение имеет коэффициент Ритиса = аст/алт. В норме коэффициент... |
|
Отчет по реализации целевой программы «Разработка оптимальной лечебно-диагностической... ... |