Клинические рекомендации «Диагностика, лечение и профилактика инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой» «Утверждено»

4. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ 4.1. Цитомегаловирусная инфекция Цитомегаловирусная инфекция (CMV-инфекция) занимает ведущее место среди вирусных инфекций у больных с пересаженными органами как по частоте развития, так и по серьезности последствий при отсутствии своевременной диагностики и полноценного лечения. В отсутствие профилактики она может развиваться у 25% пациентов после ТП. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении CMV-инфекция представляет реальную угрозу жизни реципиентов. CMV редко вызывает явное заболевание у взрослых иммунокомпетентных лиц, но реактивируется при ослаблении иммунитета, в том числе — при проведении иммуносупрессивной терапии. Первичное инфицирование CMV, как и другими герпетическими вирусами, чаще всего происходит в детстве. Источником инфекции являются больные с клинически выраженными и стертыми формами болезни, здоровые вирусоносители. Частота вирусоносительства с наличием антител к нему в крови в общей популяции высока: в странах Восточной Европы — более 80–85%. Клиническая картина и классификация У пациентов с трансплантированными органами выделяют «CMV-инфекцию» и «CMV-болезнь»: CMV-инфекция: подтвержденная репликация вируса без клинических симптомов; CMV-болезнь: подтвержденная репликация CMV в сочетании с соответствующими симптомами. CMV-болезнь в свою очередь подразделяется на «CMV-синдром» (лихорадка, недомогание, лейкопения и/или тромбоцитопения) и «тканево-инвазивную болезнь» (тяжелая форма заболевания с вирусным поражением различных органов и тканей). Существует 3 основных эпидемиологических варианта CMV-инфекции у больных с трансплантированными органами: первичная инфекция, развивающаяся у CMV-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров – D+R- (частота CMV-болезни составляет до 60%); реактивация латентного эндогенного вируса – D-R+ (частота CMV-болезни – 10-15%); суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а реактивирующийся вирус имеет донорское происхождение – D+R+ (у 25-30% больных развивается CMV-болезнь). Клинические симптомы CMV-болезни. Характерна лихорадка выше 38°С, лейкопения и/или тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. Наиболее тяжелой, угрожающей жизни формой заболевания является CMV-пневмония, характеризующаяся лихорадкой, отсутствием кашля или сухим непродуктивным кашлем, неуклонно нарастающей дыхательной недостаточностью, отсутствием специфических рентгенологических симптомов (на рентгенограмме отмечаются диффузные интерстициальные изменения), неэффективностью антибиотиков широкого спектра и отхаркивающих препаратов. При отсутствии специфического лечения дыхательная недостаточность быстро прогрессирует, пациента приходится госпитализировать в ОРИТ и начинать ИВЛ, но, несмотря на дыхательную поддержку, в течение последующих 1–3 суток наступает смерть от СПОН. При CMV-болезни могут развиваться поражения различных отделов ЖКТ (гастродуоденит, колит), иногда с формированием обширных язв и развитием кровотечений. Иногда наблюдается CMV-холецистит, гепатит и панкреатит. CMV-ретинит более характерно для больных с ВИЧ-инфекцией, у пациентов после трансплантации солидных органов CMV-ретинит встречается редко. CMV не только вызывает у больных с иммуносупрессией тяжелые органные поражения (прямое действие вируса), но и обладает рядом «непрямых» эффектов – общих и трансплантат-специфических (Таблица 4.1.1). Следует учитывать, что непрямые эффекты CMV могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов. Таблица 4.1.1. Возможные непрямые эффекты цитомегаловируса у реципиентов солидных органов Трансплантатат-специфические непрямые эффекты CMV Острое отторжение трансплантата Хроническая нефропатия аллотрансплантата и/или потеря ренального трансплантата Ускоренный возврат вирусного гепатита C после трансплантации печени Тромбоз печеночной артерии после трансплантации печени Васкулопатия трансплантата после трансплантации печени Облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких Общие непрямые эффекты CMV – повышение риска Бактериальные инфекции Грибковые инфекции Другие вирусные инфекции Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания Сердечно-сосудистые осложнения Посттрансплантационный сахарный диабет Преждевременное иммунологическое старение Летальность Фактора риска развития CMV-инфекции после трансплантации почки Особенности претрансплантационного CMV-серостатуса донора и реципиента. Наиболее высок риск развития активной CMV-инфекции при сочетании донора, имеющего специфические антитела к CMV (инфицированного вирусом), и реципиента без антител к CMV в сыворотке крови (D+/R–). Однако и варианты D+/R+ (и у донора, и у реципиента есть анти- CMV антитела), D–/R+ (антитела только у реципиента) не исключают развития CMV -болезни. Любое повышение интенсивности иммуносупрессии, например, очень высокие концентрации в крови циклоспорина или такролимуса, применение больших доз микофенолатов, использование антилимфоцитарных препаратов в качестве индукционной иммуносупрессии или лечения криза отторжения. Тяжелые сопутствующие заболевания Выраженное снижение количества лейкоцитов периферической крови Наиболее высок риск развития CMV-инфекции и CMV-болезни в период 1-6 мес. после трансплантации, однако возможны эпизоды поздней CMV-инфекции (через 6-12 мес. и даже через несколько лет после операции), особенно после окончания плановой анти-CMV профилактики, на фоне других тяжелых инфекционных осложнений, при лечении отторжения трансплантата. Рекомендации по диагностике CMV-инфекции после ТП Поскольку активная CMV-инфекция и CMV-болезнь не имеют специфических клинических симптомов, важнейшее значение приобретает специальная лабораторная диагностика, которая включает обследование как органных доноров, так и реципиентов, при этом ведущим методом диагностики активной инфекции у реципиента мониторинга эффективности терапии является определение вирусной нагрузки (количества копий CMV) в крови или в плазме с помощью ПЦР [19, 34]. До трансплантации должно выполняться определение антител к CMV IgG у донора и реципиента для оценки риска заболевания реципиента в посттрансплантационном периоде. Если претрансплантационное обследование реципиента дало отрицательный результат, необходимо его повторить во время трансплантации (1B). Количественная ПЦР является предпочтительным методом диагностики CMV-инфекции после трансплантации органов, принятия решения о проведении превентивной терапии и мониторинга ответа на лечение в связи с возможностью стандартизировать этот метод исследования (1B). Для проведения ПЦР может быть использована и плазма, и цельная кровь пациента, но при этом необходимо учитывать различия вирусной нагрузки и вирусной кинетики. При проведении мониторинга у одного пациента не должен меняться тип биологической пробы (исследуется только кровь, или только плазма) (1B). В настоящее время невозможно установить универсальный для всех лабораторий уровень вирусной CMV-нагрузки (триггерная точка), при котором необходимо начинать терапию. В то же время, знание триггерной точки крайне необходимо для осуществления протокола превентивной терапии. Лаборатории сами должны устанавливать совместно с клиницистами собственные точки отсечения (cutt-off) и отслеживать клинические результаты с целью выбора триггерной точки начала терапии (1B). Вирусологическое культуральное исследование крови или мочи играет очень ограниченную роль в диагностике CMV-болезни. Гистологическое/иммуногистохимическое исследование – предпочтительный метод диагностики тканево-инвазивной CMV-болезни. Культуральное и ПЦР-исследование образцов тканей в целом не имеет большого значения в диагностике тканево-инвазивной болезни, но может быть полезным при поражении желудочно-кишечного тракта с отрицательным результатом ПЦР-исследования крови. Положительная культура бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) не всегда коррелирует с заболеванием (1B). Предупреждение CMV-инфекции после трансплантации почки Поскольку начало лечения CMV-инфекции в стадии развернутых клинических проявлений недостаточно эффективно, основную роль играет предупреждение заболевания, которое снижает частоту CMV-болезни и нивелирует «непрямые» эффекты вируса. Существуют две стратегии предупреждения CMV-инфекции: превентивная (упреждающая) терапия и профилактика, причем существуют значительные различия применения этих стратегий в разных центрах трансплантации. Некоторые центры применяют комбинированную (гибридную) стратегию – сочетание профилактики с последующей превентивной терапией. Стратегия превентивной терапии предусматривает мониторинг содержания ДНК CMV в крови (регулярное, с определенными промежутками – обычно 1 раз в неделю, определение ДНК CMV в крови с помощью количественной ПЦР) и немедленное назначение лечения при обнаружении большого числа копий ДНК вируса (Рисунок 4.1.1). Рисунок 4.1.1. Алгоритм превентивной терапии CMV-инфекции после ТП 1 Пороговые положительные значения зависят от методики проведения исследований, а также органа, D/R серологического статуса, риска иммуносупрессии. Например, более низкий порог может быть использован у D+/R– реципиента легких в случае недавней индукции иммуносупрессии. Обычно используемые пороговые значения составляют 1000 копий в 1 мл для ПЦР на CMV в плазме при оценке методом Roche Amplicor. 2 Превентивная терапия показана пациентам с низким уровнем риска CMV-инфекции. 3 Может наблюдаться рецидив CMV ДНК-емии, что потребует повторной терапии. Профилактика подразумевает назначение противовирусного препарата в течение первых месяцев после трансплантации всем реципиентам группы высокого риска CMV-инфекции. Профилактический прием эффективных в отношении CMV противовирусных препаратов не только предотвращает развитие CMV-синдрома и CMV-болезни, но и снижает риск развития других герпетических инфекций (в том числе вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса) [3], бактериальных и протозойных инфекций, а также риск смерти от любой причины. Достоинствами противовирусной профилактики является высокая эффективность, влияние на непрямые эффекты CMV и простота применения, недостатком — относительно высокая стоимость. В различных центрах для профилактики CMV-инфекции используют ганцикловир внутривенно или валганцикловир внутрь (Таблица 4.1.2), значительно реже — CMV-специфический иммуноглобулин. Дозы ганцикловира и валганцикловира требуют обязательной коррекции в соответствии с СКФ конкретного пациента [5]. Эта коррекция крайне важна, особенности для пациентов с трансплантированной почкой, поскольку нередко наблюдается отсроченная или не оптимальная функция почечного аллотрансплантата. Применение полных доз противовирусных препаратов у таких пациентов чревато серьезными нежелательными явлениями. Таблица 4.1.2. Возможные схемы профилактики цитомегаловирусной инфекции после ТП Препарат Обычная профилактическая доза для взрослых Комментарии по применению и токсичности Валганцикловир Внутрь, 900 мг 1 раз в сутки Основное нежелательное явление — лейкопения, требующая прекращения приема или снижения дозы препарата Ганцикловир Внутривенно, 5 мг/кг 1 раз в сутки Необходимость внутривенного введения, основное нежелательное явление — лейкопения Рекомендации по профилактике и предупредительной терапии CMV-инфекции после трансплантации органов Как универсальная профилактика, так и превентивная терапия могут использоваться для предупреждения CMV-инфекции после трансплантации почки (1A). Для D+/R– трансплантаций почки рекомендуется использование превентивной терапии или профилактики (1A). Для центров или пациентов, которые не могут обеспечить превентивную терапию по строгим протоколам в связи с организационными особенностями, предпочтительнее профилактика (Без степени). Для CMV-серопозитивных (R+) реципиентов почки приемлемы обе стратегии (2С). Профилактика предпочтительнее у пациентов с другими факторами высокого риска – недавняя терапия антилимфоцитарными препаратами, мощная иммуносупрессия, включая протоколы десенситизации или подготовки к AB0-несовместимой трансплантации (использование ритуксимаба, бортезомиба, экулизумаба, плазмафереза/иммуноадсорбции) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией (2B). Рутинный мониторинг вирусной нагрузки у пациентов без симптомов и получающих противовирусную профилактику не имеет преимуществ (Без степени). Для снижения риска поздней CMV-инфекции у отдельных пациентов очень высокого риска развития поздней CMV-болезни может быть использован комбинированный подход (профилактика, а затем превентивная терапия), однако в связи с недостаточностью данных рутинное использование комбинированного подхода не рекомендуется в группах риска (2С). Продолжительность медикаментозной профилактики CMV-инфекции является важным аспектом. До недавнего времени после ТП применялась трехмесячная профилактика валганцикловиром. Затем было проведено исследование IMPACT 200, целью которого было установить оптимальную продолжительность профилактического приема валганцикловира у больных с пересаженной почкой. В этом исследовании было убедительно показано, что профилактика валганцикловиром в течение 6 мес. после ТП повышала бессобытийную выживаемость реципиентов и существенно снижала частоту CMV-болезни и CMV-виремии [21]. Вторичная профилактика CMV-инфекции необходима также при лечении острого отторжения, особенно в случае использования антилимфоцитарных препаратов. Стандартом является пероральный прием валганцикловира в дозе 900 мг/сут при СКФ ≥60 мл/мин, альтернативой может быть использование ганцикловира внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки. Продолжительность профилактики CMV-инфекции при лечении криза отторжения составляет обычно 4-12 нед. Для профилактики CMV-инфекции после ТП рекомендуются следующие препараты: валганцикловир внутрь или в/в ганцикловир или высокие дозы валацикловира (при непереносимости валганцикловира и ганцикловира). Рекомендации по продолжительности профилактики CMV-инфекции

Похожие:

	Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных... Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой		Клинические рекомендации для врачей общей практики гломерулонефритЫ:... Принципы и алгоритм клинико-лабораторной и инструментальной диагностики заболевания у взрослых, детей, лиц пожилого возраста, беременных...
	Клинические рекомендации диагностика, лечение и профилактика остеоартроза... Клинические рекомендации утверждены на IV всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации 15 ноября...		Клинические рекомендации диагностика, лечение и профилактика остеоартроза... Клинические рекомендации утверждены на IV всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации 15 ноября...
	Клинические рекомендации диагностика, лечение и профилактика токсикозов... Диагностика, лечение и профилактика токсикозов беременных в практике семейного врача		Клинические рекомендации диагностика, лечение и ведение пациентов... Определение степени тяжести пневмонии и выбор места лечения пациента в амбулаторных или стационарных условиях
	Клинические рекомендации диагностика, лечение и профилактика хронической... Польза и эффективность диагностического или лечебного воздействия доказаны и/или общепризнанны		I. Общие сведения Профилактика, диагностика, лечение заболеваний и/или состояний глаза, его придаточного аппарата и орбиты, реабилитация пациентов
	Клинические рекомендации «Диагностика и лечение поражения почек при... Зав кафедрой нефрологии и гемодиализа ипо гбоу впо первый Московский медицинский университет им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения...		Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний Российской Федерации в соответствии с условиями Соглашения между Российской Федерацией и Международным банком реконструкции и развития...
	Приказом управления ветеринарии Профилактика, диагностика и лечение инфекционных, инвазионных и массовых незаразных болезней животных и болезней, общих для людей...		Клинические рекомендации диагностика и лечение хронической обстрктивной... Клинические рекомендации утверждены на IV всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации 15 ноября...
	Послеродовой период клинико-иммунологические критерии и профилактика...		Диагностика и реабилитация пациентов с атаксией клинические рекомендации Авторы настоящих рекомендаций не сообщают о конфликте интересов. Ни одна компания не финансировала подготовку данного издания
	Методические рекомендации студентам по проведению практического занятия... Ранняя диагностика, лечение, профилактика, диспансерное наблюдение и реабилитация детей с иммунодефицитными состояниями		Методические рекомендации студентам по проведению практического занятия... Ранняя диагностика, лечение, профилактика, диспансерное наблюдение и реабилитация детей с иммунодефицитными состояниями