Министерство здравоохранения российской федерации письмо
|
Скачать 1.06 Mb.
|
|
Терапию прогестагенами необходимо осуществлять в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея. Такой подход позволяет не только устранить боль, предотвратить развитие новых поражений, но и обеспечить регресс уже имеющихся очагов (уровень доказательности Ib). Естественно следует учитывать противопоказания и побочные явления. В настоящее время для лечения эндометриоза применяют пероральные прогестагены: медроксипрогестерона ацетат (МПА), мегестерола ацетат, норэтистерона ацетат (НЭТА), дидрогестерон, диеногест, а также парентеральные формы прогестагенов: МПА, вводимых внутримышечно, и внутриматочная система с левоноргестрелом. Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно велики, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (2 мг/сут. перорально) и левоноргестрел (внутриматочно в составе внутриматочной системы 20 мг/сут.). С целью минимизации возможных нежелательных эффектов прогестагенов, возникающих при их длительном непрерывном приеме, следует принимать во внимание не только прогестагенную активность этих препаратов, но и сродство к эстрогенным, андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным рецепторам. При лечении прогестагенами могут быть получены и дополнительные лечебные воздействия, в частности антиандрогенный эффект у пациенток с признаками гиперандрогении. При назначении прогестагенов следует учитывать, что их стоимость, как и частота побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов (уменьшение МПК, вазомоторные симптомы и др.), возникающих на фоне лечения аГн-РГ, ниже, как и андрогенные воздействия, отмечающиеся на фоне даназола и неместрана. Наиболее частым побочным эффектом непрерывного приема прогестагенов являются кровотечения прорыва, вероятность возникновения которых снижается по мере увеличения продолжительности лечения. Пероральные прогестагены. Медроксипрогестерона ацетат. В ходе прямого сравнения в рандомизированном испытании установлена эффективность МПА - производного 17-гидроксипрогестерона, в отношении купирования боли при эндометриозе сходную с таковой КОК (уровень доказательности lb). Однако для лечения эндометриоза МПА при пероральном приеме необходимо применять в достаточно высоких дозах, что может обусловить выраженные побочные эффекты и неблагоприятное влияние на липидный профиль, определяемые его остаточными андрогенными и глюкортикоидными свойствами. Прием прогестагенов - производных 19-нортестостерона в высоких дозах, может способствовать увеличению массы тела, возникновению изменений настроения, депрессии и раздражительности. Норэтистерона ацетат. НЭТА относится к производным 19-нортестостерона второго поколения. Недавно в пилотном исследовании продемонстрирована эффективность НЭТА в дозе 2.5 мг/сут. в отношении ХТБ, диспареунии, дисменореи и симптомов нарушения деятельности кишечника, однако даже в небольшой дозе прием прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами в непрерывном режиме может сопровождаться метаболическими нарушениями, а именно увеличением веса, дислипидемией, гиперинсулинемией, что способствует повышению атерогенного потенциала крови и риска развития нарушений толерантности к глюкозе (уровень доказательности IIb). Дидрогестерон. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или онкологии в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Однако при анализе 7 РКИ было доказано, что непрерывный режим прогестагенов и гестринона одинаково эффективны при лечении болевого синдрома. Циклический режим прогестагенов (дидрогестерон 40-60 мг в течение 6-18 мес.) не эффективен по отношению к плацебо. Диеногест. Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, сочетая в себе свойства как производных 19-нортестостерона, так и производных прогестерона. Как производное 19-нортестостерона он характеризуется высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полувыведения (примерно 9-11 ч.) и высокой биодоступностью (приблизительно 90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме. Как производному прогестерона диеногесту свойственна хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических и сосудистых эффектов, что является хорошей основой для проведения длительного лечения. Диеногест оказывает антипролиферативное, антиангиогенное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие и вызывает прямое ингибирование внутриядерного фактора каппа В (NFkB), играющего ключевую роль в процессах воспаления и неоангиогенеза. К достоинствам этого прогестагена относят особый механизм блокады овуляции, направленный на апоптоз гранулезных клеток растущего фолликула, слабый центральный эффект (ингибирование уровня ФСГ и ЛГ) и умеренное снижение продукции эстрадиола, уровень которого находится в пределах терапевтического окна, позволяющего избежать развития симптомов эстрогенного дефицита при сохранении выраженного антипролиферативного эффекта. В нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях установлено, что диеногест в дозе 2 мг/сут. купирует связанную с эндометриозом боль (дисменорея, диспареуния и диффузная тазовая боль), значительно уменьшает распространенность эндометриодных очагов, что определяют по данным rAFS при повторной лапароскопии, и не уступает по эффективности аГн-РГ (уровень доказательности Ib). Препарат подходит для долгосрочного лечения эндометриоза, поскольку его хорошо переносят больные и он не оказывает негативного влияния на метаболический профиль и функцию печени. Частота возникновения кровотечений прорыва сопоставима с таковой при лечении другими прогестагенами и снижается по мере увеличения длительности терапии. К настоящему времени получены результаты долговременных (продолжительностью до 65 недель) исследований, которые продемонстрировали не только высокую эффективность, но и безопасность диеногеста при лечении эндометриоза (уровень доказательности Ib). Парентеральные прогестагены. Депо медроксипрогестерона ацетата. В двух РКИ эффективность депонированных форм прогестагенов при лечении боли, связанной с эндометриозом, была сопоставима с таковой аГн-РГ в отношении дисменореи, диспареунии и ХТБ. За 6-месячный период исследования и далее в течение 12 мес. наблюдения эффект депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) при его введении под кожу был эквивалентен таковому лепролида ацетата в отношении купирования боли (уровень доказательности Ib). Главным недостатком этой терапии являются длительные и обильные кровотечения прорыва, с трудом поддающиеся коррекции, так как эффект прогестагена не может быть быстро и полностью нивелирован. Возможно, идеальным показанием к назначению ДМПА можно считать остаточный эндометриоз после гистерэктомии с двусторонней сальпингоовариэктомией или без нее, когда возможность маточных кровотечений прорыва будет исключена. Кроме того, долгосрочное использование ДМПА может оказать негативное влияние на МПК. В связи с этим определенными преимуществами обладает еще один парентеральный метод введения прогестагена - непосредственно в матку с помощью внутриматочной прогестагенвыделяющей системы. Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система. Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система (ВМС) является еще одним приемлемым методом лечения эндометриоза/аденомиоза у женщин, не планирующих беременность. Доказана эффективность ВМС при различных формах эндометриоза благодаря выраженному антиэстрогенному антипролиферативному действию левоноргестрела - производного 19-нортестостерона. Ежедневное поступление 20 мкг левоноргестрела в полость матки без подавления овуляции приводит к атрофии эутопического и эктопического эндометрия, уменьшению кровопотери во время менструации и развитию аменореи у части пациенток (уровень доказательности Ib). Длительность использования ВМС составляет 5 лет, после чего можно продолжить лечение, введя новую систему. ВМС купирует дисменорею, тазовую боль, а также способствует повышению эффективности лечения ректовагинального эндометриоза (без прорастания слизистой кишки), что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства и сохранить фертильность у женщин репродуктивного возраста (уровень доказательности IIa). Побочные эффекты схожи с таковыми при непрерывном режиме использования других прогестагенов. В таблице изложены сводные данные о современных возможностях использования прогестеронов в лечении эндометриоза.
-------------------------------- <*> Разрешено FDA для лечения эндометриоза. <**> Разрешен в странах Евросоюза и в России для лечения эндометриоза. Антигонадотропины. В настоящее время даназол (производное 17-этинилтестостерона) применяют редко, в связи с высокой частотой побочных эффектов (гепатотоксический, андрогенный, анаболический, гипоэстрогенный). Курс лечения даназолом обычно составляет 6 мес., после первых 2 мес., как правило, развивается аменорея. Менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед. после прекращения лечения. Клиническая эффективность даназола зависит от дозы препарата: при I-II стадии заболевании достаточна доза 400 мг/сут., при III-IV стадии возможно повышение дозы до 600-800 мг/сут. Гестринон - производное 19-норстероидов, оказывает антигонадотропное, антиэстрогенное, антипрогестагенное и андрогенное действием. Препарат назначают в непрерывном режиме с первого дня цикла в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю. Под его воздействием возникает аменорея, менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед. после прекращения лечения. После 2 мес. лечения дисменорея и диспареуния купируются у 55-60% больных, после 4 мес. - у 75-100%. Однако по некоторым данным, через 18 мес. после окончания курса лечения неместраном болевой синдром рецидивирует у 57% больных. Длительное применение неместрана ограничено из-за выраженных андрогенных и анаболических побочных эффектов (увеличение массы тела, акне, себорея, гирсутизм, понижение тембра голоса, уменьшение молочных желез, отеки), а также возникновения головной боли, депрессии, "приливов" жара, диспепсических явлений и аллергических реакций. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. аГнРГ наиболее эффективны при лечении тяжелых и инфильтративных форм эндометриоза. Для лечения эндометриоза применяют депо-формы аГнРГ, внутримышечные инъекции, подкожные имплантаты, которые вводят один раз в 28 дней со 2-4-го дня цикла, а также возможна терапия с ежедневным использованием интраназальных спреев. При использовании аГнРГ формируется состояние выраженной гипоэстрогении, сопровождающееся атрофическими изменениями эндометриоидных очагов, что подтверждают результаты гистологического исследования биоптатов эктопического эндометрия, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается. На фоне лечения аГнРГ исчезает дисменорея, затем - тазовые боли, через 3-4 мес. - диспареуния, к концу курса лечения выраженность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза (уровень доказательности Ib). Лечение аГнРГ, как и другими методами, включая хирургический, не обеспечивает профилактику рецидивирования заболевания, особенно при глубоких формах эндометриоза. Частота возникновения рецидивов эндометриоза через 5 лет после окончания курса терапии составляет 53%, а при тяжелых, инфильтративных формах может достигать 73%. На фоне терапии аГнРГ развивается эстрогендефицитное состояние, клинически проявляющееся "приливами" жара (до 20-30 раз в день у 90% пациенток), сухостью слизистой оболочки влагалища, снижением либидо, уменьшением размеров молочных желез, нарушением сна, эмоциональной лабильностью, раздражительностью, головной болью и головокружениями (уровень доказательности Ib). Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение МПК на 6-8%, которая не всегда полностью восстанавливается после отмены препарата. Снижение МПК ограничивает продолжительность курса лечения и служит противопоказанием к проведению повторных курсов терапии. В связи с этим, перед назначением аГнРГ женщинам из группы риска развития остеопороза целесообразно проведение денситометрии. По этой причине не следует использовать аГнРГ для лечения эндометриоза у пациенток в подростковом возрасте. При возникновении гипоэстрогенных эффектов, за редким исключением не требуется отменять препарат, однако появляется необходимость в дополнительном назначении так называемой возвратной ("add-back") терапии, желательно натуральными эстрогенами в комбинации с прогестагенами, в качестве заместительной гормональной терапии. Комбинация аГнРГ с "возвратной" терапией дает возможность применять их в течение более чем 6 мес., что необходимо при глубоких инфильтративных формах заболевания, тяжелом болевом синдроме, не поддающемся терапии другими препаратами, рецидивировании или персистенции очагов ретроцервикального эндометриоза III-IV стадии распространения и невозможности их полного удаления, до и после операции по поводу диффузной узловой и кистозной форм аденомиоза, после реконструктивно-пластических операций на органах малого таза и др. При проведении мета-анализа 15 РКИ с участием 910 женщин с симптоматическим эндометриозом установлено, что использование эстроген-прогестагенной "возвратной" терапии поддерживает плотность кости в поясничном отделе позвоночника в течение лечения аГнРГ и спустя 12 мес. после его окончания (уровень доказательности Iа). Проведение длительных курсов терапии аГнРГ и повторного хирургического лечения может способствовать снижению овариального резерва и развитию преждевременной/ранней менопаузы, а значит, возникновению риска для здоровья, связанного с дефицитом эстрогенов. В связи с этим может потребоваться назначение заместительной гормональной терапии, как и после радикального хирургического лечения (гистерэктомия, тем более с двусторонней овариэктомией), особенно у женщин молодого возраста (см. "Эндометриоз в возрастном аспекте"). Преимущества использования аГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции у больных генитальным эндометриозом: - Более синхронное созревание фолликулов; - Повышение показателей имплантации; - Более частое наступление беременности при проведении ЭКО и ПЭ. При выполнении программы ЭКО и ПЭ у больных НГЭ предпочтение следует отдавать схемам стимуляции суперовуляции с использованием ежедневно вводимых препаратов а-ГнРГ. Рекомендации относительно гормональной терапии: - КОК и монотерапию пероральными прогестагенами, применяемыми в непрерывном режиме, следует рассматривать в качестве первого этапа лечения при подозрении на наружный генитальный эндометриоз, отсутствии кистозных форм и аденомиозе (уровень доказательности Iа); |
||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
Министерство здравоохранения российской федерации письмо от 21 марта 2013 г. N 25-4/10/2-1971 ... |
 |
Министерство здравоохранения российской федерации письмо от 28 мая 2013 г. N 25-4/10/2-3714 ... |
|
Новосибирской области Министерство здравоохранения Новосибирской области направляет письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28. 05.... |
|
Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации письмо Письмо Минздравсоцразвития РФ от 20 декабря. 2006 года №6840-вс "О медицинском освидетельствовании на состояние опьянения водителей... |
|
Вниманию руководителей аптечных учреждений! Министерство здравоохранения Российской Федерации разместило на своем сайте Письмо №25-4/10/2-3714 от 28 мая 2013 г |
|
Министерство здравоохранения российской федерации письмо Российской Федерации при подготовке нормативных правовых актов, руководителями гинекологических стационаров и амбулаторно-поликлинических... |
|
Министерство здравоохранения российской федерации письмо Российской Федерации при подготовке нормативных правовых актов, руководителями гинекологических стационаров и амбулаторно-поликлинических... |
|
Письмо Минздрава России №25-4/10/2-3714 от 28 мая 2013 года ... |
|
Министерство здравоохранения российской федерации приказ В соответствии с подпунктом 7 Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства... |
|
Министерство здравоохранения российской федерации приказ Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-фз "Об обращении лекарственных средств" и подпунктом 171 Положения о Министерстве здравоохранения... |
|
Письмо Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 сентября 2013 г. N 15-4/10/2-7138 о направлении клинических рекомендаций... |
|
Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации приказ Положения о Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации, утвержденного Постановлением Правительства... |
|
Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации приказ Положения о Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации, утвержденного Постановлением Правительства... |
|
Министерство экономического развития российской федерации письмо Российской Федерации (орган местного самоуправления) для получения государственных (муниципальных) услуг с необходимыми Приложениями... |
|
Министерство здравоохранения российской федерации федеральная служба... Российской Федерации от 19. 06. 2012 n 614) "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения" государственная... |
|
Министерство культуры российской федерации письмо Обращаем внимание на необходимость завершения в 2017 году работы по переводу на "эффективный контракт" всех работников учреждений... |