Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки и промышленного производства план

Скачать 0.62 Mb.

Название	Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки и промышленного производства план
страница	4/6
Тип	Документы

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Документы

1 2 3 4 5 6

Мембранные фильтры вставляют в фильтродержатели. Держатели бывают двух типов: пластинчатые и патронные. В пластинчатых держателях фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, в патронных -форму трубки. Перед фильтрованием стерилизуют фильтр в держателе и емкость для сбора фильтрата паром под давлением или воздушным методом. Метод фильтрования перспективен для аптечных условий.

Стерилизация растворов должна производиться не позднее 3-х часов после изготовления раствора, под контролем провизора. Повторная стерилизация не допускается.

После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов и полный химический контроль, т.е. проверяют рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Стабилизаторы после стерилизации проверяют только в случаях, предусмотренных НД. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон от каждой серии.

Стадия стандартизации. Стандартизация проводится после стерилизации по показателям: отсутствие механических включений,

прозрачность, цветность, значение рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций периодически проверяются органами Госсанэпиднадзора на стерильность и апирогенность.

Растворы для инъекций считаются забракованными, если они не соответствуют нормам хотя бы по одному из показателей, а именно: физико-химические свойства, содержание видимых механических включений, стерильность, апирогенность, а также при нарушении герметичности укупорки и недостаточном объеме заполнения флакона.

Оформление к отпуску. На флакон наклеивают этикетку белого цвета с синей полосой с обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, даты изготовления, условий и срока хранения. Сроки хранения инъекционных лекарственных форм регламентированы приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.

Направления совершенствования технологии растворов для инъекций, изготавливаемых в аптечных условиях

Механизация технологического процесса, т.е. использование современных материалов и средств малой механизации (дистилляторов, сборников воды для инъекций, мешалок, аппаратов для фильтрования, стерилизаторов и др.).
Расширение ассортимента стабилизаторов.
Внедрение физико-химических методов контроля качества растворов.
Создание современных средств упаковки и укупорки.

8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях Особенности заводского производства:

-большой объем;
-высокая степень механизации и автоматизации;
-возможность изготовления дозированных лекарственных форм;
-возможность получения лекарственных препаратов с большим сроком годности.

Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного раствора. Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в малом количестве. Затем их выпуск был перенесен в условия крупных фармацевтических производств. В Перми ампулированные препараты выпускает НПО «Биомед». Наряду с ампулами препараты для инъекции заводского производства выпускаются во флаконах, в прозрачных упаковках из полимерных материатов и шприц-тюбиках разового применения. Однако ампулы являются самой распространенной упаковкой для инъекционных растворов.
Ампулы

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.

В РФ выпускают ампулы разных типов:

ампулы вакуумного наполнения (обозначаются В или ВП-вакуумные с пережимом);
ампулы шприцевого наполнения (обозначаются Ш или ШП-шприцевого наполнения с пережимом).

Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и номер стандарта.

Ампульное стекло

Стекло для ампул используют разных марок:

НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);

НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);

СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;

АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).

Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в

растворе;

бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;
легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;
термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;
химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;
механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;
достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.

Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах

Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

• первая стадия: изготовление ампул
операции: калибровка стеклодрота;

мойка и сушка стеклодрота;

изготовление ампул;

• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению
операции: резка капилляров ампул;

отжиг;

мойка;

сушка и стерилизация;

оценка качества ампул;

• третья стадия: стадия ампулирование
операции: наполнение ампул раствором;

запайка ампул; стерилизация;

контроль качества после стерилизации; маркировка, упаковка готовой продукции; регенерация забракованных ампул.

Стадии и операции параллельного потока производства:

• первая стадия: подготовка растворителей

операции: подготовка растворителей (например, для масляных

растворов); получение воды для инъекций;

• вторая стадия: подготовка раствора к наполнению
операции: изготовление раствора;

фильтрование раствора;

контроль качества (до стерилизации).

Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).

Стадии и операции основного потока:

Калибровка дрота

Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки.

Мойка и сушка дрота

После калибровки дрот поступает на мойку. В основном,дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.

Положительные стороны камерного способа мойки:

высокая производительность;
возможность автоматизации процесса;
совмещение операций мойки и сушки.
Недостатки:
большой расход воды;

• невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды.

Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды.

Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ.

В жидкости при прохождении ультразвука (УЗ) образуются чередующиеся зоны сжатия и разряжения. В момент разряжения возникают разрывы, которые называются кавитационными полостями. При сжатии полости захлопываются, в них возникает давление, около нескольких тысяч атмосфер. Поскольку частицы загрязнений являются зародышами кавитационных полостей, то при их сжатии загрязнения отрываются от поверхности трубок и удаляются.

Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ

- способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляются еще механическая вибрация. В установках контактно-УЗ способа мойки трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнитно-стрикционных излучателей, расположенных на дне ванны с водой. При этом колебания поверхности излучателей передаются стеклянным трубкам, что способствует отделению загрязнений от их внутренних поверхностей.

Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот передается на изготовление ампул.

Изготовление ампул

Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.

Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам. За один поворот ротора трубки проходят 6 позиций:

Из накопительного барабана трубки подаются внутрь верхнего патрона. С помощью ограничительного упора регулируется их длина. Верхний патрон сжимает трубку «кулачком» и она остается на постоянной высоте во всех 6-ти позициях.
К вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем, происходит нагрев до размягчения. В это время нижний патрон, двигаясь по ломаному копиру, поднимается вверх и зажимает нижний конец трубки.
Нижний патрон, двигаясь по копиру, опускается вниз и вытягивает размягченный дрот в капилляр будущей ампулы.
К верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем и отрезает капилляр.
Одновременно с отрезкой капилляра происходит запаивание донышка следующей ампулы.
«Кулачок» нижнего патрона разжимает ампулу, она опускается на наклонный лоток, а трубка с запаянным донышком подходит к 1-ой позиции, и цикл работы автомата повторяется.

У такого способа изготовления ампул есть два основных недостатка:

- Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому остаточные напряжения убирают путем отжига.

- Получение «вакуумных» ампул. Ампулы на 5-ой позиции запаиваются в момент, когда внутри них находится горячий воздух. При охлаждении образуется вакуум. Он нежелателен, так как при вскрытии капилляра такой ампулы стеклянная пыль засасывается внутрь и впоследствии трудно удаляется.

Пути устранения вакуума в ампулах:

Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки
капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6.
Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к
автомату и вскрывается.
Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся
в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в
месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет
отверстия ампулы получаются безвакуумными.
Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в
позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы
в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы
капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она
становится безвакуумной.

Резка капилляров ампул

Как отдельная операция присутствует, если автомат формует безвакуумные ампулы. Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были ровные и гладкие (для удобства запайки).

Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся дисковому ножу. На подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в бункер для набора в лотки и затем на отжиг.

Отжиг ампул

Остаточные напряжения в ампулах возникают из-за того, что в процессе изготовления ампулы выдерживают значительные перепады температур. Например, стенки ампул нагреваются до температуры 250 °С, а дно и капилляры, которые находятся непосредственно в зоне пламени горелки, до 800 °С. Готовая ампула подается в зону резкого охлаждения до комнатной температуры (25 °С). Таким образом, перепад температур составляет несколько сотен градусов. Кроме того, наружные слои, особенно крупноемких ампул, охлаждаются быстрее внутренних слоев, сокращаясь в объеме, а внутренние, еще не успевшие охладиться, препятствуют этому сокращению. В результате, между наружными и внутренними слоями создаются и сохраняются остаточные напряжения, которые могут служить причинами трещин в ампулах.

Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:

Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для
стекла НС-1 - 560-580 °С).
Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например,
для стекла НС-1-7-10 минут).

Охлаждение - двухступенчатое:

сначала медленное до определенной заданной температуры;
затем более быстрое до комнатной температуры.

Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями. Печь состоит из корпуса, трех камер (нагрева, выдержки и охлаждения), стола загрузки и стола выгрузки, цепного конвейера и газовых горелок. Ампулы помещают в лотки и подают на стол загрузки. Далее с помощью конвейера они продвигаются через туннель и охлажденными выходят к столу выгрузки.

Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим методом. Используют прибор-полярископ, на экране которого места в стекле, которые имеют внутренние напряжения, окрашиваются в оранжево-желтый цвет. По интенсивности окрашивания можно судить о величине напряжений.

После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку.

1 2 3 4 5 6

	Лекарственные формы для глаз. Мази. Вопросы, отражающие содержание... Занятие Технология стерильных и асептически изготовляемых лекарственных форм в условиях аптеки		Лекарственные формы с антибиотиками. Вопросы, отражающие содержание... Занятие Технология стерильных и асептически изготовляемых лекарственных форм в условиях аптеки
	1. Отсутствие единых правил производства и контроля качества лекарственных средств Неконкурентоспособностью на мировом рынке отечественных производителей, не соблюдающих международные правила производства лекарственных...		Правила производства лекарственных средств gmp европейского сообщества... Первые Правила gmp появились в 60-х начале 70-х годов. Например, в Великобритании первые национальные gmp, известные как “Оранжевая...
	Методические материалы к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии (9 семестр) Наименование темы: Приготовление растворов для инъекций в условиях рецептурного производства		Руководство по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека Настоящее руководство устанавливает принципы и правила (требования) надлежащей практики производства лекарственных средств для человека,...
	Общая фармакопейная статья Требования данной статьи распространяются на методы определения стабильности лекарственных средств промышленного производства, которые...		Ситуационная задача №21. В условиях промышленного производства и... Для проведения контроля качества субстанции и лекарственных препаратов и для подготовки Заключения о соответствии его требованиям...
	Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Поставка лекарственных средств заводского производства для муз "Городская клиническая больница №11"		К вопросу внедрения стандарта gmp на фармацевтических предприятиях... Показано значение и необходимость внедрения стандарта gmp (гост р 52249-2009) в практическую работу отечественных фармацевтических...
	Курсовая работа по аптечной технологии лекарств на тему: «Современные... «Современные экстракционные лекарства из растительного сырья. Лекарственные формы»		Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Поставка лекарственных средств заводского производства для Медицинского Муниципального Учреждения «Городская поликлиника №11»
	Министерство промышленности и торговли российской федерации приказ Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества...		Место и роль промышленного транспорта в транспортнои системе В экономике государства транспорт играет весьма важную роль, обеспечивая непрерывное перемещение предметов и средств труда между...
	Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Извещение о проведении открытого аукциона №375 по определению поставщика для поставки лекарственных средств заводского производства...		Документация об аукционе (с внесенными изменениями) на поставку в... Лот n 2- поставка адреномиметических средств, изотонических лекарственных препаратов, местноанестезирующих лекарственных средств,...

Похожие: