Общая фармакопейная статья

Скачать 185.15 Kb.

Название	Общая фармакопейная статья
Тип	Статья

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Статья

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сроки годности лекарственных ОФС

средств Взамен ОФС 42-0075-07 ГФ ХII, ч.1
Требования данной статьи распространяются на методы определения стабильности лекарственных средств промышленного производства, которые лежат в основе установления их сроков годности.

Основные термины и определения

Срок годности – период времени, в течение которого лекарственное средство полностью отвечает всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой оно было произведено и хранилось.

Стабильность - способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Долгосрочные испытания стабильности – испытания, проводимые в соответствии с заявленными в нормативной документации условиями хранения лекарственного средства с целью установления или подтверждения срока годности.

Испытания стабильности методом «ускоренного старения» – испытания, проводимые при повышенной температуре с целью установления или подтверждения срока годности лекарственного средства.

Стресс-исследования – испытания стабильности в стресс-условиях, проводимые с целью исследования вынужденного процесса разложения (установления продуктов и механизмов разложения) лекарственного средства.

Матричный метод исследования стабильности (matrixing) – метод исследования, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению.

Метод крайних вариантов (bracketing) – метод изучения стабильности, при котором во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними вариантами факторов.

Экстраполяция − способ получения информации о будущих данных на основании имеющихся.

Дата производства – дата завершения последней стадии производства лекарственного средства.

Дата выпуска – дата поступления или разрешения поступления лекарственного средства в обращение.

Общие положения

Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативной документацией, и по мере накопления данных он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

В основу определения сроков годности положено изучение стабильности лекарственного средства с использованием химических и физико-химических методов анализа, указанных в общих фармакопейных статьях, а также, в случае необходимости, других специальных методов исследований, например, биологических методов анализа, фармакологических испытаний.

Срок годности лекарственных препаратов устанавливают независимо от сроков годности фармацевтических субстанций. Однако для лекарственных препаратов, произведенных путем фасовки фармацевтических субстанций, следует учитывать, что стабильность лекарственных препаратов может зависеть от остаточного срока годности используемой фармацевтической субстанции.

Под остаточным сроком годности подразумевается период времени, оставшийся до окончания установленного срока годности лекарственного средства.

Также необходимо учитывать и оценивать влияние на стабильность лекарственных препаратов фактора длительного хранения нерасфасованной и промежуточной продукции до передачи с одного производственного участка на другой или на участок упаковки.

Первоначальный срок годности лекарственного средства, который, как правило, должен быть не менее двух лет, определяет производитель (разработчик) лекарственного средства при подготовке проекта нормативной документации.

После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска производитель (разработчик) обязан продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности.

Для лекарственных препаратов не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать.

Изменение сроков годности лекарственных средств или условий хранения утверждается в установленном порядке на основе данных, подтверждающих обоснованность заявленных изменений.

Начальной датой отсчета срока годности лекарственного средства является дата его производства.

На основании изучения свойств лекарственного средства устанавливают оптимальные требования к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения.

После установления оптимальных требований к первичной и вторичной упаковке и условиям хранения производитель (разработчик) лекарственного средства экспериментально определяет сроки годности лекарственного средства, осуществляя его хранение в рекомендованной упаковке и в указанных условиях с целью обнаружения скрытых факторов, которые могут повлиять на устойчивость лекарственного средства при хранении. Для этого от каждой из не менее чем трех серий образца лекарственного средства, специально произведенных по условиям лабораторного или опытно-промышленного регламента, отбирают и упаковывают часть из них в количестве, достаточном для исследования стабильности лекарственного средства.

При изучении стабильности лекарственных средств, расфасованных в крупногабаритную первичную упаковку (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные трех- и четырехслойные и т.д.), допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования условий оригинальной упаковки.

Перед началом испытания проводят анализ лекарственного средства по всем показателям, предусмотренным проектом нормативной документации. Испытания по показателям, которые не изменяются в процессе хранения, а также испытания по показателям, изменения которых в процессе хранения не происходят в сторону ухудшения качества лекарственного средства, допускается не включать в протоколы исследования стабильности лекарственного средства.

На основании полученных результатов производитель (разработчик), изучающий стабильность лекарственного средства, определяет срок годности с указанием вида упаковки, требуемых условий хранения и транспортирования и вносит эти данные в проект нормативной документации.

При исследовании стабильности лекарственного препарата одновременно с изучением стабильности действующего и вспомогательного веществ оценивают их совместимость.

Для некоторых лекарственных препаратов в таких лекарственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и др. при необходимости проводят исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания).

Долгосрочные испытания стабильности лекарственных средств

Долгосрочные испытания должны проводиться в рекомендованной для данного лекарственного средства первичной и вторичной упаковке при постоянной верхней (наиболее высокой) температуре установленного режима хранения в течение всего заявленного срока годности.

В ряде случаев могут требоваться дополнительные испытания при нижней температуре установленного режима хранения (например, для мягких лекарственных форм, для которых возможны изменения их физико-химического состояния при пониженных температурах).

Образцы лекарственных средств, находящиеся на изучении их стабильности, подлежат проверке по показателям качества нормативной документации в следующие сроки:

- в течение первого года хранения – через каждые 3 месяца;

- в течение второго и третьего года хранения – через каждые 6 месяцев;

- после третьего года хранения – через каждые 12 месяцев.

Испытания стабильности методом «ускоренного старения»

Метод «ускоренного старения» преимущественно используется для определения сроков годности фармацевтических субстанций, представляющих собой вещества с установленным химическим строением, и лекарственных препаратов, содержащих эти вещества в качестве действующих.

Не рекомендуется использовать этот метод определения для лекарственного растительного сырья, лекарственных растительных препаратов, гомеопатических лекарственных средств, термолабильных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, иммунобиологических лекарственных препаратов, препаратов крови и др.

Срок годности, установленный с помощью метода «ускоренного старения», не должен превышать трех лет, для антибиотиков, полученных микробиологическим или полусинтетическим путем, и их лекарственных форм – двух лет. Метод не применим для увеличения ранее установленного срока годности лекарственного средства свыше трех лет.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. В данной ОФС приводятся рекомендации по изучению сроков годности лекарственных средств методом «ускоренного старения» с использованием измененного температурного режима. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.

По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.

Срок годности (С) при температуре хранения (t_хр)_. связан с экспериментальным сроком годности (С_Э) при повышенной температуре экспериментального хранения (t_э) следующей зависимостью:

,

где коэффициент соответствия

Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5.

Примечания. 1. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С.

2. В отдельных случаях возможно использование экспериментально определенных уточненных значений коэффициента A, а также прогнозирования сроков годности на основании более строгих зависимостей, например уравнения Аррениуса.

В таблице 1 приведены значения коэффициентов соответствия K для различных значений разности температур экспериментального и обычного хранения при A = 2,5.
Таблица 1 – Значения коэффициентов соответствия (K) в зависимости от температурного интервала

№	(t_э-t_хр)^оС	K
1	10	2,5
2	15	4,0
3	20	6,3
4	25	9,9
5	30	15,6
6	35	24,7

Примечание. Условные обозначения: К коэффициент соответствия; t_э температура экспериментального хранения; t_хр температура обычного хранения.

Для опытов по «ускоренному старению» лекарственных средств должны использоваться термостаты, термошкафы, климатические камеры или другие устройства, позволяющие автоматически поддерживать заданную температуру экспериментального хранения t_э в течение всего опыта с точностью ±2 °С.

Наиболее высокая температура экспериментального хранения должна обеспечивать получение результатов, необходимых для оценки сроков годности в кратчайшие промежутки времени. Однако эта температура не должна превышать пределов, за которыми происходят изменения агрегатного состояния лекарственного средства или разрушение упаковочного материала.

Рекомендуются следующие предельные температуры экспериментального хранения:

- для индивидуальных веществ: + 60 °С;

- для парентеральных растворов в стеклянной упаковке, таблеток, капсул: + 60 °С;

- для парентеральных растворов в полимерной упаковке, мазей, линиментов: + 40 °С;

- для суппозиториев и аэрозолей: + 30 °С.

Воздействие света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Не рекомендуется установление срока годности методом «ускоренного старения» для эмульсий.

Определение сроков годности методом «ускоренного старения» должно проводиться на не менее чем трех сериях лекарственного средства.

Примечание. Рекомендуется проводить изучение стабильности лекарственных препаратов, приготовленных из разных серий фармацевтической субстанции.
Температура экспериментального хранения (t_э) должна превышать температуру хранения (t_хр) не менее, чем на десять градусов.

Наблюдение за качеством изучаемых образцов лекарственного средства должно проводиться по показателям, предусмотренным нормативной документацией с учетом общих положений настоящей статьи.

Показатели качества лекарственного средства в процессе «ускоренного старения» определяют через промежутки времени, эквивалентные шести месяцам хранения при условиях хранения, указанных в проекте нормативной документации.

Количество образцов лекарственного средства, предназначенных для экспериментального хранения, должно быть достаточным для проведения исследований, предусмотренных планом эксперимента.

Началом экспериментального хранения считается момент помещения лекарственного средства в термостатирующее устройство, а концом его – либо момент, когда истекает экспериментальный срок хранения, соответствующий не менее чем двухлетнему сроку годности, либо момент, когда показатели качества лекарственного средства перестают удовлетворять требованиям нормативной документации.

Сроки экспериментального хранения при различных температурах представлены в таблице 2.
Таблица 2 – Сроки экспериментального хранения в зависимости от температурного интервала

№	Срок годности	(t_э-t_хр) ^оС	Сроки экспериментального хранения, сутки
1	2 года	10	292
		15	182
		20	116
		25	74
		30	47
		35	30
2	3 года	10	438
		15	274
		20	174
		25	111
		30	71
		35	45
3	4 года*	10	584
		15	365
		20	232
		25	148
		30	94
		35	60
4	5 лет*	10	730
		15	457
		20	290
		25	185
		30	117
		35	74

Примечания

1. *  в случае подтверждения срока годности, равного ранее утвержденному.

2. Условные обозначения: t_э  температура экспериментального хранения; t_хр  температура обычного хранения.

Для вычисления срока годности экспериментальный срок годности, выраженный в сутках (или часах), умножают на коэффициент соответствия K (см. таблицу 1).

Если промежуток времени С_о между датой производства/изготовления лекарственного средства и началом его экспериментального хранения превышает 30 суток (но не более 90 суток), и оно в это время хранилось в обычных условиях, расчет срока годности С проводят по уравнению C=K×C_э+C_о.

Если сроки годности, установленные на различных сериях лекарственных средств, отличаются друг от друга, за срок годности принимают минимальное из полученных значений.

При необходимости t_хр., позволяющую обеспечить заданный срок годности С, рассчитывают по формуле:

Данные, полученные с использованием метода «ускоренного старения», должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.

Испытания стабильности методом экстраполяции

При достаточном обосновании допускается экстраполяция данных, полученных по результатам долгосрочного хранения.

Экстраполяцию проводят с помощью статистической обработки данных. Если полученные результаты свидетельствуют о незначительной деградации и малой вариации, статистический анализ может не проводиться.

Методом экстраполяции предлагаемый срок годности может быть увеличен не более чем в два раза, но не более чем на 12 месяцев по сравнению с долгосрочными испытаниями.

Данные, полученные с использованием метода экстраполяции, должны быть подкреплены обязательствами предприятия (разработчика) по продолжению изучения стабильности в условиях долгосрочных испытаний в течение всего заявленного срока годности.
Испытания стабильности методом крайних вариантов

При изучении стабильности лекарственных средств допускается проведение исследования крайних вариантов.

При использовании метода крайних вариантов во всех временных точках по полному протоколу тестируют только образцы с крайними (предельными) вариантами факторов (например, дозировки, размер контейнера и (или) номинальный объем). Такой протокол предполагает, что стабильность любых промежуточных вариантов соответствует стабильности исследуемых крайних вариантов.

Исследование крайних вариантов допускают в отношении нескольких дозировок с пропорциональным составом; в случае одного и того же вида упаковки, если при прочих равных условиях имеются различия в размере упаковки или номинальном объеме лекарственного препарата.

Испытания стабильности матричным методом

При использовании матричного метода в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа образцов всех комбинаций факторов, подлежащих изучению. В очередной момент времени проводят исследование другой подгруппы образцов всех комбинаций факторов. К различным факторам одного и того же лекарственного препарата, например, относят совокупность различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же укупорочной системы упаковки и, в ряде случаев, различных укупорочных систем упаковки.

Применение матричного метода допускают в отношении нескольких дозировок, идентичных или близких по составам.

Исследование влияния упаковки на стабильность

лекарственного средства

Изменения качества лекарственного препарата могут быть вызваны взаимодействием лекарственного средства и системы упаковки, включающей укупорочные средства. Если для жидких лекарственных препаратов (кроме тех, что находятся в запаянных ампулах) нельзя исключить отсутствие взаимодействия, то в испытания на стабильность включают образцы в перевернутом или горизонтальном положениях (т.е. образцы, которые контактируют с укупорочным средством, например, пробкой) наряду с вертикально установленными образцами, для определения влияния материала укупорочного средства (пробки) на качество лекарственного препарата. Результаты экспериментальных исследований должны фиксировать все сочетания различных систем упаковки (укупорки), анализируемых лекарственных средств.

Для лекарственных средств в многодозовой упаковке кроме стандартных данных, необходимых для традиционной упаковки одноразового использования (например, флакона), заявитель должен провести испытания, подтверждающие их способность выдержать условия повторяемого открывания и закрывания и при этом сохранение качества и эффективности лекарственного средства на протяжении всего срока применения.

К основным факторам, оказывающим влияние на лекарственный препарат после вскрытия упаковки, относятся: микробное загрязнение и физико-химическая деградация.

В исследование стабильности лекарственных препаратов после вскрытия первичной упаковки следует включать не менее двух серий; при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности.

Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации осуществляют в первую временную точку, как минимум одну промежуточную, а также в последнюю временную точку предлагаемого срока годности вскрытого лекарственного препарата.

Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям нормативной документации, которые могут меняться в процессе хранения (за исключением показателей, изменения по которым в процессе хранения не могут происходить в сторону ухудшения качества), и обязательно должны включать контроль на микробиологическую чистоту или стерильность.

Исследования стабильности лекарственных препаратов после восстановления или разведения

Если предполагается возможность хранения восстановленного твердого лекарственного препарата или разведенного концентрированного лекарственного препарата в течение определенного периода времени, должны проводиться исследования стабильности приготовленного таким образом препарата.

Цель изучения стабильности восстановленных препаратов – определить срок, в течение которого после восстановления или разведения лекарственного препарата его качество продолжит соответствовать требованиям нормативной документации и лекарственный препарат может применяться по назначению.

Изучению стабильности подлежат восстановленные лекарственные препараты, приготовленные с использованием всех возможных для растворения/разведения лекарственных препаратов растворителей, указанных в инструкции по медицинскому применению.

Условия хранения восстановленного лекарственного препарата могут отличаться от условий хранения исходного лекарственного препарата.

Для подтверждения стабильности восстановленного лекарственного препарата допускается предоставлять данные, полученные для двух серий, при этом, по крайней мере, одна серия должна быть с истекающим сроком годности.

Проверку показателей на соответствие требованиям нормативной документации рекомендуется осуществлять в первую и последнюю временные точки предлагаемого срока годности восстановленного лекарственного препарата.

Анализ лекарственного препарата проводят по всем показателям, которые могут меняться в процессе хранения, и он обязательно должен включать контроль на стерильность или микробиологическую чистоту.

Стресс-исследования и фотостабильность

Помимо установления срока годности и выбора условий хранения изучение стабильности оригинальных лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций проводится с целью установления наиболее вредного влияния внешних факторов (высокие или низкие температуры, влага, кислород и другие компоненты воздуха, свет и т.п.) в зависимости от времени и условий их воздействия.

Стресс-исследования допускается проводить на одной серии лекарственного средства.

Неотъемлемой частью стресс-исследований является исследование фотостабильности.

Объем исследований лекарственного средства должен определяться на основании наличия или отсутствия изменений, возникших в результате влияния света.

Условия хранения лекарственных средств, указанные в нормативной документации, должны соблюдаться на всех этапах обращения лекарственного средства.

	Общая фармакопейная статья Требования данной статьи не распространяются на лекарственное растительное сырье и лекарственные растительные препараты		Общая фармакопейная статья ...
	Общая фармакопейная статья Статья предназначена для определения хлоридов методом обратного осадительного титрования в иммунобиологических лекарственных препаратах...		Общая фармакопейная статья ЛС, содержащих живые микроорганизмы, а также вспомогательные вещества и полупродукты. Кроме того, указанные методы используются при...
	Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Успешное выполнение многих фармакопейных испытаний и методик количественного и качественного анализа требуют регулирования или поддержания...		Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Настоящая офс устанавливает общие требования к отбору проб (выборок) произведённых (изготовленных) лекарственных средств, а также...
	Общая фармакопейная статья Лекарственные формы для ингаляций – жидкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для введения в легкие действующего вещества...		Фармакопейная статья Одержит не менее 90,0 и не более 115,0 от заявленного количества кларитромицина C38H69NO13
	Фармакопейная статья Ленинград-16 (Л-16), выращенный на первичной культуре фибробластов эмбрионов перепелов (фэп)		Фармакопейная статья Действующим началом препарата являются иммуноглобулины класса g (Ig G), обладающие специфической активностью к ортопоксвирусам
	Фармакопейная статья Действующим началом препарата являются иммуноглобулины класса g (IgG), обладающие специфической активностью к ортопоксвирусам		Общая фармакопейная статья Хранение лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов осуществляется в соответствии с офс «Хранение...
	Фармакопейная статья желатин фс желатин В результате гидролиза получают гелеобразующий или негелеобразующий желатин. Требования данной статьи распространяются на оба сорта...		Фармакопейная статья Одна прививочная доза должна содержать не менее 106 оое (оспообразующих единиц). Вакцина выпускается с растворителем  50 раствором...
	Фармакопейная статья Вакцина предназначена для вакцинации детей с двухлетнего возраста, подростков и взрослых на первом этапе при двухэтапном методе вакцинации;...		Фармакопейная статья Антигены получают из очищенного вируса или очищенных вирусов гриппа типов а и В, одного, двух или трех штаммов, выращенных раздельно...

Общая фармакопейная статья

Похожие: