Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки и промышленного производства план
|
Скачать 0.62 Mb.
|
|
Химические методы стерилизации Основаны на избирательной чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Химическая стерилизация делится на газовую и стерилизацию растворами. Газовая стерилизация осуществляется оксидом этилена или его смесью с бромистым метилом, диоксидом углерода и другими газами. В газовых стерилизаторах стерилизуемые объекты упаковывают в емкости из полиэтилена или пергамента. Простерилизованные объекты обязательно подвергаю! дегазации из-за токсичности оксида этилена и бромистого метила. Стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода и надкислот (дезоксон-1). Химические методы стерилизации рекомендуются для изделий из резины, полимерных материалов, стекла и металла. Радиационный метод стерилизации Основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, действующего на ядро клетки. Источниками излучения могут служить изотопы 60Со27 , 137Cs55- ГФ XI издания рекомендует этот метод для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов и некоторых лекарственных средств. Преимущества метода:
Недостатки метода: • Возможность разложения лекарственных средств. 3. Следующее требование - апирогенность. Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применение апирогенной воды для инъекций и алирогенных лекарственных веществ. Освобождение воды от пирогенных веществ основано на нелетучести их с водяным паром и исключении заброса жидкой фазы в дистиллят. Депирогенизация лекарственных веществ проводится разными методами в зависимости от их свойств, например длительным нагреванием термостабильных веществ при высокой температуре (180-250 °С), адсорбцией или улътрафильтрацией в растворах. Обязательна проверка тест-дозы на пирогенность для глюкозы, желатина, бензилпенициллина калиевой соли. 3.1. Методы определения апирогенности. В ГФ XI (вып. 2, стр.183) есть статья «Испытание на пирогенность», согласно которой испытание проводятся биологическим методом на кроликах путем введения им в ушную вену исследуемого раствора. Контрольным показателем является повышение температуры тела кролика, которое должно укладываться в определенные пределы. Этот метод имеет существенные недостатки:
В связи с этим предпочтение отдается более доступным методам, в частности ЛАЛ-тесту, который считается адекватным фармакопейному методу. В основе ЛАЛ-теста лежит процесс физико-химического взаимодействия эндотоксинов с лизатом клеток (амебоцитов) крови некоторых видов крабов, в результате которого происходит образование геля. Гель обнаруживается пс увеличению вязкости смеси. Поскольку первые исследования проводились на крабах Limulus polyphemus, то реактив, приготовленный из их крови, был назван лизат амебоцитов лимулюс (сокращенно ЛАЛ-реактив), а метод ЛАЛ-тест. Следующее требование - нетоксичность. Испытание на токсичност проводят в соответствии с требованиями ГФ XI (вып.2, стр.182) биологическим методом на белых мышах. Следующее очень важное требование - стабильность. Стабильность -это устойчивость в течение определенного срока (срока годности). В процессе стерилизации и хранения возможно разложение лекарственных веществ. Выбор стабилизатора определяется типок деструктивных реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительно-восстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и др. группь химических соединений. В общем виде уравнение гидролиза: ВА + НОН > НА + ВОН. где В А - вещество; НА, ВОН - продукты гидролиза. На степень гидролиза влияют факторы:
Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой. ВА + НОН > В + ОН + НА Накопление ОН приводит к увеличению рН - среды. НА - слабодиссоциируемая кислота. Для подавления гидролиза вводят избыток ОН" путем добавления пероксида натрия или гидрокарбоната натрия, в результате происходит сдвиг реакции влево, в сторону малодиссоциируемой соли. Примеры солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой; натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат. Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: ВА + НОН > ВОН + Н + А где ВОН - слабодиссоциируемое основание. В растворе накапливаются ионы гидроксония, и значение рН-среды снижается. Добавление НС1 сдвигает равновесие реакции влево. Примеры солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: дибазол, новокаин, спазмолитин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид и др. Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла, поэтом} необходимо подбирать материал упаковки. Гидролиз сложных эфиров протекает как в кислой, так и в щелочной среде, причем необратимо с образованием спирта и соли соответствующей кислоты. Примеры: новокаин, спазмолитин, скополамин. Для подавления гидролиза сложных эфиров, которые гидролизуются сильнее в щелочной среде, чем в кислой, добавляют кислоту. Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные растворы (фосфатный, ацетатный). Таким образом, изменение рН-среды является способом защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования ПАВ с целью защиты лекарственных веществ от гидролиза. Механизм защиты состоит в том, что при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом. При этом образуются мицеллы, с которыми связываются молекулы лекарственного .вещества. Однако ПАВ могут изменять всасывание лекарственных веществ, что требует проведения биофармацевтических исследований. Таким образом, стабилизирующими факторами для растворов легко гидролшующихся веществ являются: рН; ПАВ и нейтральное стекло упаковки. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится разными способами с учетом знания механизма окисления. В основе представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и О.Н. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами. Последние образуются под влиянием разных факторов - световой и тепловой энергии, примесей и др. Упрощенная схема окисления; О2 RH RH > R* > R-O-O' > R-O-O-H + R* -Н где, RH - окисляемое вещество. R* - алкильный радикал; R-O-O* - пероксидный радикал; R-O-O-H - гидропероксид. Процесс окисления можно замедлить следующими способами:
В фармацевтической практике используют антиоксиданты 2 и 3 групп. Из соединений 3 группы наиболее часто используют соединения серы низкой валентности: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевину, унтнол. Это прямые антиоксиданты, сильные восстановители. Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др. Антиоксиданты выявлены среди лекарственных веществ. В водных средах антирадикальную активность проявляют анальгин, амидопирин, резорцин, сальсолин, изониазид, салюзид и др. Замедляют процессы окисления комгшексообразователи трилон Б и тетацин-натрий. Они связывают катионы металлов (железа, меди, хрома), которые катализируют процессы окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов попадают в растворы лекарственных веществ из воды, стекла или самого лекарственного вещества, в котором они присутствуют как производственная примесь. Уменьшают каталитическую активность ионов тяжелых металлов некоторые лекарственные вещества: кальция глицерофосфат, натрия бензоат, бромкамфора и др. Скорость окислительно-восстановительной реакции зависит также от рН-раствора, т.е. наличия ионов гидроксила, которые оказывают на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления вводят кислоту или буферные растворы. Для уменьшения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций насыщают углекислотой, а процесс производства проводят в среде инертного газа. Таким образом, растворы легкоокисляющихся веществ стабилизируют:
7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г. Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики. Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии. Стадии технологического процесса
На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств. НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999 г.). Эти МУ являются дополнением к действующей Инструкции по санитарному режиму аптек (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97). К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. МУ содержат системное описание процессов моющей и дезинфицирующей обработки посуды и укупорочных материалов, перечень и характеристику моющих и дезинфицирующих средств с указанием режимов обработки, а также меры предосторожности при работе с ними. На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы. Проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94. Изготовление растворов для инъекций. На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора. В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотошфуюшие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют. Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов растворов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа. Примеры установок Аппарат стационарного типа с 4 воздушными камерами (см. учебник. т.1, стр.397). Фильтрование происходит через стеклянные фильтры с обмоткой из фильтрующего материала, помещенные в 3-5 литровые бутыли с фильтруемым раствором. Профильтрованный раствор собирают во флаконы, которые установлены на подъемных столиках. Фильтр « Грибок » - простейшая установка для фильтрованш небольших объемов инъекционных растворов. Работает под вакуумом. Состоит из бачка с фильтруемым раствором, воронки, сборника профильтрованного раствора, ресивера и вакуумного насоса. Воронка закрывается слоями фильтрующего материала из ваты марли и опускается в бак с фильтруемым раствором. При создании вакуума системе раствор фильтруется и поступает в приемник. Ресивер предназначен для предотвращения переброса жидкости в вакуумную линию. Фасовка. Для фасовки инъекционных растворов используют стерильные флаконы из нейтрального стекла НС-1,НС-2. Для укупорки флаконов применяют пробки из специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из нейтрального каучука (25П), бутилового каучука (ИР-119, 52-369). После фасовки проводят первичный контроль каждого флакона на отсутствие механических включений визуальным методом. Если обнаруживаются механические включения, раствор перефильтровывают. После контроля на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками. Для этого используют приспособление для обжима крышек и колпачков (ПОК) и более совершенный полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков. После укупорки флаконы маркируют с помощью жетона или штамповкой на колпачке названия раствора и его концентрации. Стерилизация. Для стерилизации водных растворов используют чаще всего термический метод, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах вертикальных (марки ВК-15, ВК-3) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.). ВК - вертикальный круговой; ГП - горизонтальный прямоугольный односторонний; ГПД - горизонтальный прямоугольный двусторонний.) Устройство парового стерилизатора и принцип работы (см. учебник). В отдельных случаях растворы стерилизуют текучим паром при температуре 100°С, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия) стерилизуют фильтрованием. Для этого используют глубинные или, предпочтительно, мембранные фильтры. |
Похожие:
 |
Лекарственные формы для глаз. Мази. Вопросы, отражающие содержание... Занятие Технология стерильных и асептически изготовляемых лекарственных форм в условиях аптеки |
|
Лекарственные формы с антибиотиками. Вопросы, отражающие содержание... Занятие Технология стерильных и асептически изготовляемых лекарственных форм в условиях аптеки |
|
1. Отсутствие единых правил производства и контроля качества лекарственных средств Неконкурентоспособностью на мировом рынке отечественных производителей, не соблюдающих международные правила производства лекарственных... |
 |
Правила производства лекарственных средств gmp европейского сообщества... Первые Правила gmp появились в 60-х начале 70-х годов. Например, в Великобритании первые национальные gmp, известные как “Оранжевая... |
|
Методические материалы к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии (9 семестр) Наименование темы: Приготовление растворов для инъекций в условиях рецептурного производства |
|
Руководство по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека Настоящее руководство устанавливает принципы и правила (требования) надлежащей практики производства лекарственных средств для человека,... |
|
Общая фармакопейная статья Требования данной статьи распространяются на методы определения стабильности лекарственных средств промышленного производства, которые... |
|
Ситуационная задача №21. В условиях промышленного производства и... Для проведения контроля качества субстанции и лекарственных препаратов и для подготовки Заключения о соответствии его требованиям... |
|
Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Поставка лекарственных средств заводского производства для муз "Городская клиническая больница №11" |
|
К вопросу внедрения стандарта gmp на фармацевтических предприятиях... Показано значение и необходимость внедрения стандарта gmp (гост р 52249-2009) в практическую работу отечественных фармацевтических... |
|
Курсовая работа по аптечной технологии лекарств на тему: «Современные... «Современные экстракционные лекарства из растительного сырья. Лекарственные формы» |
|
Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Поставка лекарственных средств заводского производства для Медицинского Муниципального Учреждения «Городская поликлиника №11» |
|
Министерство промышленности и торговли российской федерации приказ Правила надлежащей производственной практики (далее Правила) устанавливают требования к организации производства и контроля качества... |
|
Место и роль промышленного транспорта в транспортнои системе В экономике государства транспорт играет весьма важную роль, обеспечивая непрерывное перемещение предметов и средств труда между... |
|
Документация об аукционе на проведение открытого аукциона по определению... Извещение о проведении открытого аукциона №375 по определению поставщика для поставки лекарственных средств заводского производства... |
|
Документация об аукционе (с внесенными изменениями) на поставку в... Лот n 2- поставка адреномиметических средств, изотонических лекарственных препаратов, местноанестезирующих лекарственных средств,... |