Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии
|
Скачать 0.96 Mb.
|
|
На правах рукописи МАРТЫНЮК ТАМИЛА ВИТАЛЬЕВНА Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии 14.01.05 - Кардиология 03.01.04 - Биохимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2013г.Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и Отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные консультанты: Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук Чазова Ирина Евгеньевна, профессор Доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович Официальные оппоненты: Заведующий кафедрой факультетской терапии №2 ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ
доктор медицинских наук, профессор Зав. кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова» МЗ РФ
Руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ Ведущая организация: ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" МЗ РФЗащита состоится ____ ________ 2013 г. в 13.30 на заседании диссертационного совета Д208.073.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (по адресу: 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ Автореферат разослан « »,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 2013 года. Ученый секретарь диссертационного совета, И.В.Сергиенко доктор медицинских наук СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: IL- интерлейкины NO/ iNO- оксид азота/ ингаляционный оксид азота NT-proАNP/ NT-proBNP – N-терминальный предсердный/мозговой натрийуретический пептид 6–кето–ПГF1α - 6–кето–простагландина F1α А - адреналин AII – ангиотензин II АРП- активность ренина плазмы ВПС- врожденные пороки сердца вчСРБ- высокочувствительный С-реактивный белок Д6МХ- дистанция в тесте 6-минутной ходьбы ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии ДЛА/ДЛАср.- давление в легочной артерии/ среднее давление в легочной артерии ДПП/ ДППср.- давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии ИЛГ – идиопатическая легочная гипертензия КПОС- катетеризация правых отделов сердца ЛАГ- легочная артериальная гипертензия ЛГ – легочная гипертензия ЛСС- легочное сосудистое сопротивление НА - норадреналин ОЛСС- общее легочное сосудистое сопротивление ОФП- острая фармакологическая проба ОФП-)/ (ОФП+)/ (ОФП++) - отрицательная ОФП/ положительная ОФП с одним или двумя вазодилитаторами НУП- натрийуретические пептиды ПГЕ1- простагландин Е1 ПЖ –правый желудочек РААС – ренин ангиотензин-альдостероновая сиcтема САС – симпатоадреналовая система СВ/ СИ- сердечный выброс/индекс ССД – системная склеродермия СДЛА – систолическое давление в легочной артерии Т6МХ- тест 6-минутной ходьбы Тх- тромбоксан УО- ударный объем ФАН- фагоцитарная активность нейтрофилов ФК- функциональный класс ФР/ ФЧ- фагоцитарный резерв/ фагоцитарное число ЭТ-1 - эндотелин-1 ЭхоКГ – эхокардиография ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание сердечно-сосудистой системы неустановленной этиологии, которое характеризуется повышением общего легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии (ДЛА) вследствие ремоделирования мелких легочных артерий и артериол, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка (ПЖ) [Мухарлямов Н.М., 1971; Rich S, 1982]. Представления о ключевой роли дисфункции эндотелия в патогенезе ИЛГ привели к выявлению основных терапевтических мишеней. Это дефицит оксида азота (NO) и простациклина, повышенная продукция эндотелина-1 (ЭТ-1) [Badesch D.B., 2007; Galie` N., 2009; Archer S.L, 2010]. В зарубежной литературе представлены работы, показавшие эффективность антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов и донаторов NO при ИЛГ [McLaughlin V.V, 2006; Barst R.J., 2007; Humbert M., 2010]. Внедрение в клиническую практику этих препаратов позволило существенно улучшить клинико-функциональный и гемодинамический статус пациентов, замедлить прогрессирование заболевания [Hoeper M.M, 2005; Simonneau G., 2008; Benza R.L, 2010]. Современная патогенетическая терапия открывает реальные возможности для снижения смертности больных с ИЛГ. Если в 90-е годы прошлого века выживаемость больных, страдающих этим тяжелым недугом, к 1; 3 и 5 годам наблюдения составляла 68%; 47%; 35% соответственно [D’Alonzo G.E, и соавт., 1991], то последние данные свидетельствуют о значительной позитивной динамике (90%; 75%; 65%). [Humbert М., 2006; Peacock A.J., 2011]. Зарубежные исследования демонстрируют новые данные о патогенезе ИЛГ, возможностях лекарственной терапии, что диктует необходимость углубленного изучения данной проблемы для понимания факторов, влияющих на механизмы его развития, клиническое течение и выбор лечебной тактики. На основании проведенного анализа литературы, посвященной особенностям клинического течения ИЛГ и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) другой этиологии, можно констатировать, что в настоящее время остается много нерешенных и дискутабельных вопросов. Изучение особенностей клинических проявлений у больных с ИЛГ и установление факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования, а также оценка эффективности различных видов патогенетической терапии является актуальной проблемой. С научной и практической точек зрения интерес представляют данные сравнительного анализа клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ и другими формами ЛАГ. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить особенности клинического течения ИЛГ и факторы, определяющие темпы ее прогрессирования, а также оценить влияние различных видов патогенетической медикаментозной терапии на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1.Провести клинический анализ случаев ИЛГ по данным ретроспективного исследования с оценкой результатов наблюдения в течение двух 10-летий (1991-2000гг. и 2000-2010гг.) для определения факторов, влияющих на течение заболевания и темпы его прогрессирования. 2.Исследовать особенности клинического течения ИЛГ, их взаимосвязь с тяжестью гемодинамических, функциональных и нейрогуморальных нарушений, выраженностью ремоделирования сердца. 3.Сопоставить результаты острой фармакологической пробы с ингаляционным NO и внутривенным простагландином Е1 и выявить особенности клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса у больных с ИЛГ в зависимости от наличия или отсутствия резерва вазодилатации. 4.Изучить влияние курсовой терапии ингаляционным NO на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ. 5.Оценить влияние курсовой терапии простагландином Е1 на показатели клинико-гемодинамического, нейрогуморального и иммунологического статуса больных с ИЛГ. 6.Определить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии простагландином Е1 и ингаляционным NO, ее влияние на нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ. 7.Изучить влияние бозентана на клинико-гемодинамический, нейрогуморальный и иммунологический статус больных с ИЛГ. 8.Провести сравнительную оценку показателей клинического, гемодинамического и нейрогуморального статуса больных с ИЛГ и ассоциированными формами ЛАГ. НАУЧНАЯ НОВИЗНА В результате анализа случаев ИЛГ по данным впервые выполненного в нашей стране 20-летнего ретроспективного наблюдения описаны изменения демографических характеристик и особенности клинического течения заболевания. За последнее 10-летие отмечается улучшение выживаемости больных с ИЛГ, благодаря возможностям патогенетической терапии, при отсутствии достоверных изменений исходных клинико-гемодинамических параметров. На основании результатов исследования установлены факторы, указывающие на повышенный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирования заболевания. Впервые показана клиническая эффективность различных вариантов лекарственной терапии, воздействующих на основные мишени ИЛГ. Помимо клинико-гемодинамического улучшения в результате курсового лечения ингаляционным NO (iNO) и/или в/в простагландина Е1 (ПГЕ1), а также бозентаном отмечены позитивные эффекты на состояние системы нейрогуморальной регуляции и иммунологический статус больных. Итогом исследования явилось создание алгоритма, позволяющего осуществлять выбор лекарственной терапии у больных с ИЛГ на основании оценки степени риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. В результате детального анализа возможностей инвазивной оценки вазореактивности у больных с ИЛГ показано, что результат острой фармакологической пробы (ОФП) с использованием двух вазодилататоров iNO и в/в ПГЕ1 имеет прогностическое значение. В работе впервые представлена подробная характеристика больных с ИЛГ в зависимости от наличия вазореактивности. При помощи метода операционных характеристик (ROC-анализа) обнаружено, что дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Д6МХ)<400м свидетельствует об отсутствии резерва вазодилатации у этой категории больных. В результате изучения широкого спектра клинико-гемодинамических, нейрогуморальных и иммунологических показателей впервые осуществлен сравнительный анализ больных ИЛГ с ассоциированными формами ЛАГ на фоне системной склеродермии (ССД) и врожденных пороков сердца (ВПС). ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Результаты работы указывают на сложности ранней диагностики ИЛГ и влияние патогенетической терапии на клиническое течение заболевания. Предложены формулы для определения повышенного риска развития неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования ИЛГ на основании расчета функционального класса (ФК) к 6мес. наблюдения. В зависимости от полученной величины риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий (<0,35), умеренный (0,36-0,55), высокий (>0,56). При увеличении ФК к 6мес. наблюдения течение ИЛГ считается прогрессирующим, при отсутствии динамики- стабильным. В соответствии с предложенным алгоритмом лечения больным с высоким, а также умеренным риском развития неблагоприятного исхода при прогрессирующем течении заболевания препаратом выбора является бозентан. При развитии дозозависимых побочных эффектов при применении бозентана 250мг в сутки достижение клинического эффекта возможно при использовании дозы 125мг в сутки. Динамика сывороточных концентраций провоспалительных показателей IL-1β, IL-6 и sVCAM позволяет объективизировать клиническую эффективность терапии iNO и/ или в/в ПГЕ1. Для адекватной оценки динамики состояния больных с ЛАГ следует определять уровни NT-proBNP исходно и к 6мес. от начала терапии. По данным ROC-анализа определена величина NT-proBNР>335 пг/мл, указывающая на наличие ФК III-IV. При анализе кривых выживаемости Каплана-Мейера показана прогностическая ценность динамики NT-proВNP к 6мес. наблюдения у больных с ЛАГ. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в работу клинических и диагностических подразделений НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, региональных центров по изучению легочной гипертензии (ЛГ) (Казань, Тюмень, Ростов-на-Дону, Волгоград, Ленинградская область). Апробация материалов диссертации состоялась на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ 18 декабря 2012 г. Работа рекомендована к защите. Полученные результаты доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010, 2012 гг.); Российском национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2010, 2012гг.); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2010, 2011гг.); Всероссийской конференции по артериальной гипертонии (Москва, 2010, 2012гг.; Тюмень, 2011г.); ежегодной сессии ФГБУ РКНПК (Москва, 2010,2011гг.), на международных конференциях: Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2009 и 2011гг.; Осло, 2010; Лондон, 2010г.), Европейских конгрессах пульмонологов (Вена, 2009 и 2012гг.). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ (35 статей, из них 29-в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 3 главы в научных руководствах, 50 тезисов. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация имеет структуру монографии, состоит из введения; раздела "Материал и методы"; семи глав, включающих обзор литературы, собственных результатов и обсуждения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на _____страницах, иллюстрирована ____таблицами и ____рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование было включено 280 пациентов с ЛАГ: 199 (71,1%) пациентов с ИЛГ; 35 (12,5%) пациентов с ЛАГ-ССД; 46 (16,4%) пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС (рисунок 1). В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2007г.) всем больным с подозрением на наличие ЛГ (этап 1) в связи с наличием жалоб и данных физикального осмотра во время госпитализации в Отдел системных гипертензий осуществлялось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, направленное на верификацию диагноза ЛГ (этап II): рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, трансторакальная и при необходимости чреспищеводная эхокардиография (ЭхоКГ); катетеризация правых отделов сердца (КПОС) с ОФП; установление клинического класса ЛГ (этап III): исследование функции внешнего дыхания, перфузионная сцинтиграфия легких с 99мТс, магнитно-резонансная томография сердца и крупных сосудов, мультиспиральная компьютерная томография легких с ангиопульмонографией); оценка ЛГ (этап IV): лабораторные исследования, УЗИ внутренних органов, оценка ФК (ВОЗ), Т6МХ с определением индекса одышки по Боргу.  Рисунок 1. Популяция больных с ЛАГ в исследованииДинамическое наблюдение и оценка прогноза Все пациенты, включенные в исследование, госпитализировались в Отдел системных гипертензий НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова каждые 6мес. для оценки динамики состояния. Проводился ретроспективный анализ историй болезни с оценкой жалоб, анамнестических сведений, данных физикального осмотра, методов инструментального обследования. В анализ включались данные от начала наблюдения и в динамике спустя 6мес. Установление исхода заболевания осуществлялось в результате телефонных контактов с больными или их родственниками. Гемодинамические параметры оценивались на основании ЭхоКГ и КПОС. Для характеристики тяжести ЛГ использовалась функциональная классификация (ВОЗ)- модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца, предложенной для пациентов с недостаточностью кровообращения. Первичным материалом в исследовании служили истории болезни пациентов с ИЛГ и двух групп сравнения (ЛАГ-ССД и ЛАГ-ВПС), а также опросники для больных с ЛАГ, разработанные с целью детального сбора информации о клинических симптомах заболевания на момент дебюта, в течение периода развития до момента установления диагноза, оценки анамнестических сведений, проводимой терапии. В базу данных больных с ЛАГ вносились: возраст на момент дебюта симптомов и установления диагноза, пол больных, клинические показатели, данные инструментальных и лабораторных методов обследования, характеризующие тяжесть гемодинамических и функциональных нарушений. В группе больных, наблюдаемых в 2001-2010гг., дополнительно учитывались показатели нейрогуморального и иммунологического статуса больных исходно и спустя 6мес. С использованием разработанной кодировки в единую базу данных больных вносились показатели клинического статуса и сведения о проводимой терапии. Для оценки динамики показателей клинического и гемодинамического статуса больных на фоне проводимой терапии и ее влияния на прогноз была выбрана 6мес. точка наблюдения. Продолжительность жизни рассчитывалась автоматически на основании указанной даты смерти. |
Похожие:
 |
Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной... Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями тема диссертации... |
 |
Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed Легочная гипертензия (ЛГ) является комплексным, мультидисциплинарным заболеванием. Недавние исследования привели к улучшению диагностики... |
|
Особенности применения метода обоснованной теории при работе с данными из интернет-источников |
|
Дипломная работа на тему: Клинико-функциональные особенности гибернирующего... Клинико-функциональные особенности гибернирующего миокарда у больных кардиоренальным синдромом 2 типа |
|
Клинико-лабораторные особенности и лечение воспалительных заболеваний... Клинико-лабораторные особенности и лечение воспалительных заболеваний пародонта у пациентов |
|
«реаниматология и её задачи. Оснащение отделения реанимации и интенсивной... |
|
Содержание Оценка клинико-лабораторной эффективности фармакологического препарата «Простатилен» (ректальные свечи) в комплексной терапии нарушений... |
|
Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и... Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и возможности повышения эффективности лечения (клинико-экспериментальное... |
|
Клинико-эпидемиологические особенности Трубникова Л. И., 1Вознесенская Н. В., 1Савинова Н. А.,1Трубников В. С., 2Лачужникова А. М., 2Мастиленко А. В |
|
Состояние сосудистой стенки и возможности терапии бисфосфонатами... |
|
Выпускная квалификационная работа На тему: «Клинико-морфологические особенности нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта в Санкт-Петербурге» |
|
Технические характеристики инкубатора интенсивной терапии для новорожденных... Комплект оборудования предназначен для интенсивной терапии новорожденных в условиях палат интенсивной терапии родильных домов и детских... |
|
Донецкой Народной Республики 02. 03. 2017 №285 унифицированный клинический... Унифицированный клинический протокол медицинской помощи «артериальная гипертензия» |
|
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации |
|
Особенности личностно-харктерологических свойств и клинико-психопатологических... Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» |
|
Особенности консервативной терапии и ее роль в комплексном лечении... Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования |