Содержание
|
Скачать 255.33 Kb.
|
|
применение простатилена в комплексной терапии эректильной дисфункции и репродуктивных нарушений у мужчин молодого возраста (наблюдательное исследование) Санкт – Петербург 2010 СОДЕРЖАНИЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ…………………………………………...2 РФЕРАТ……………………………………………………………………….….4 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….……5
2.1 Влияние «Простатилена» на гормональный статус обследованных……..10 2.2 Динамика изменений предстательной железы и Testes в результате комплексной терапии с использованием ректальных свечей «Простатилена»…………………………………………………………..……..11
ВЫВОДЫ………………………………………………………………………...19 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………….……20 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………..…………...21 ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ АСА – антиспермальные антитела АБТ – антибактериальная терапия ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ЗППП – заболевания передающиеся половым путем ЛГ – лютеинизирующий гормон МИЭФ – средний показатель эректильной функции ПЖ - предстательная железа ПЦР – полимеразная цепная реакция РНИФ – реакция непрямой иммунофлуоресценции ТРУЗИ – транскутанное ультразвуковое исследование ТС – тестостерон ТСс – свободная фракция тестостерона ФСГ – фолликулостимулирующий гормон Testes – семенные железы (яички) Vпж – объем предстательной железы Р Е Ф Е Р А Т Отчет состоит из введения, 2 разделов исследований, заключения, и списка использованных источников, включающего отечественных и зарубежных источников. Отчет изложен на 22 страницах машинописного текста и включает 4 таблицы, 1 рисунок и 16 отечественных источников. Ключевые слова: эректильная дисфункция, заболевания предстательной железы, репродуктивные нарушения, «Простатилен», спермограмма, регуляторные пептиды. Работа выполнена в соответствии с утвержденными ТЗ и рабочей программой на НИР «применение «простатилена» в комплексной терапии эректильной дисфункции и репродуктивных нарушений у мужчин молодого возраста» В отчете представлены результаты исследований по оценке клинико-лабораторной эффективности пептидного биорегулятора «Простатилен» (ректальные суппозитории) в комплексной терапии заболеваний предстательной железы (хронические простатиты различной этиологии) с сопутствующими нарушениями половой и репродуктивной функций у мужчин молодого возраста. У данной категории больных изучена динамика наиболее значимых для данной патологии клинико-лабораторных показателей (гормонального фона, спермограммы и половой функции). Показано позитивное влияние свечей «Простатилен» для коррекции эректильных нарушений и усиления репродуктивной функции у пациентов с хронической патологией предстательной железы и нарушениями сперматогенеза ВВЕДЕНИЕ Наступивший XXI век наряду с повышением уровня жизни принес в промышленно-развитые страны Европы и Америки целый ряд серьезных проблем, связанных с ухудшением демографической ситуации, среди коренных жителей этих регионов. В России, многие исследователи оценивают состояние рождаемости как критическое, которое в настоящий момент не удовлетворяет потребностям даже простого воспроизводства населения [6, 8, 12, 13]. Среди причин подобного «демографического провала» доминируют следующие: неблагоприятные экологические условия, ускоренный темп жизни, хроническое психоэмоциональное напряжение, которые приводят к раннему развитию заболеваний мочеполовой сферы и, как следствие этого, ускоренному старению популяции репродуктивного населения [7, 10]. По оценкам экспертов в экономически благополучных странах до 80-90% мужчин в возрасте 27-45 лет болеют хроническим простатитом, одним из осложнений которого являются эректильные и репродуктивные нарушения. Несвоевременная диагностика и лечение этой нозологии является одной из ведущих причин развития нарушений половой и репродуктивной функции у мужчин молодого и зрелого возраста. Как правило, первыми проявлениями заболевания являются: болевой синдром (ноющие или острые боли внизу живота, иррадиирующие в область мышц тазового дна, мошонку, яичко или пах), нарушение мочеиспускания (частое, ночное и болезненное мочеиспускание) и уродинамики (вялость мочевой струи, увеличение продолжительности и дискретный характер мочеиспускания), изменение функции вегетативной нервной системы. В связи с этим, исследователями многих стран большое внимание уделяется поиску средств, методов и рациональных схем применения фармакологических препаратов, используемых для лечения и профилактики патологии предстательной железы. В настоящее время наиболее эффективным средством для лечения хронического простатита является отечественный препарат «Простатилен» (регистрационный № ЛС-000921 от 18.11.2005г), содержащий комплекс пептидов из ткани предстательной железы крупного рогатого скота. Многочисленными исследованиями было показано, что «Простатилен» способствует восстановлению кровообращения в органах малого таза, приводит к уменьшению воспалительного отека предстательной железы, восстановлению ее структуры и функциональной (в том числе гормональной) активности [2, 5, 9, 15]. Подобные лекарственные средства, обладающие как органоспецифическим так и системным действием, по мнению специалистов (урологи, андрологии, сексопатологи) дают возможность проведения патогенетического лечения заболеваний не только мочеполовой, но и репродуктивной сферы [3, 5, 16]. Тем не менее, несмотря на широкое применение «Простатилена» в урологии и андрологии, не было получено четких данных, свидетельствующих о влиянии препарата на половую и репродуктивную функцию пациентов. Данное исследование было предпринято с целью доказательности этих аспектов фармакологического действия препарата «Простатилен». В исследовании проведена оценка клинико-лабораторной эффективности «Простатилена» (ректальные суппозитории) в комплексной терапии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы, а так же ассоциированных с данной патологией эректильных и репродуктивных нарушений у молодых пациентов. 1. Материалы и методы исследований Исследование эффективности пептидного биорегулирующего препарата «Простатилен» в форме ректальных свечей в комплексной терапии нарушений мужской репродуктивной функции, проводилось на базе амбулаторно-поликлинического подразделения Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Отта Д.О. СЗО РАМН (НИИАГ) совместно с ООО НПП «ИммуноБиоСервис» с участием ведущих специалистов данных учреждений, работающих в области проблемы мужского бесплодия. Под наблюдением находилось 32 пациента мужского пола с основным диагнозом бесплодие в браке (отсутствие беременности в течение не менее 6 месяцев при регулярной половой жизни, без использования средств контрацепции). Критерием включения в исследование было отсутствие сопутствующей хронической патологии сердечно-сосудистой, бронхо-легочной, нервной систем и органов брюшной полости. Возраст пациентов составлял от 26 до 40 лет. В связи с тем, что у лиц этой возрастной группы, большинство заболеваний урогенитальной сферы имеет инфекционную этиологию, с целью диагностики заболеваний передающихся половым путем (ЗППП) при первичном обращении были выполнены молекулярно-генетические (ПЦР) и микробиологические (культуральные) исследования на наличие антител или возбудителей данной патологии. Всем пациентам проводилось мануальное и ультразвуковое исследование предстательной железы, органов таза и testes. Методом хемилюминесценции в динамике определен гормональный статус пациентов, включающий оценку содержания тестостерона ( ТС), в том числе и его свободной фракции (ТСс), фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. В настоящее время основным методом оценки мужской репродуктивной функции является исследование эякулята с определением морфологических и функциональных параметров секрета и клеточных элементов. Методом реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) определялось наличие антиспермальных антител. Для оценки степени эректильной дисфункции использован рекомендованный экспертами ВОЗ комплексный расчетный показатель (МИЭФ) выраженный в баллах. Для оценки эффективности проводимой комплексной терапии все клинические и лабораторные исследования выполнялись в динамике: при первичном обращении и повторно после окончания приема «Простатилена» в интервале 14 – 21-й день. Продолжительность катамнестического наблюдения на момент подачи отчета составляла 4-6 месяцев. Все обследованные методом случайной выборки были разделены на две группы по 16 человек в каждой. Первая группа обследованных получала суппозитории, не содержащие комплекса биологически активных пептидов (плацебо). Вторая группа пациентов получала стандартный фармакопейный препарат, содержащий экстракт (комплекс полипептидов) предстательной железы крупного рогатого скота. Препараты назначались по стандартной схеме - 1 свеча в сутки (предпочтительно в вечерние часы после дефекации) при продолжительности курса терапии 10 дней. Часть пациентов отмечала умеренно выраженное жжение в прямой кишке (вероятно обусловленное наличием в составе свечей димексида) при использовании препарата, которое было непродолжительным (15-30 мин.) и не служило причиной отказа от продолжения лечения. Других побочных явлений, нежелательных эффектов, а также случаев индивидуальной непереносимости препарата выявлено не было. Широкое распространение в группе обследованных ЗППП, обусловленных различной микрофлорой, приводило к тому, что «Простатилен» назначался на фоне поликомпонентной терапии, включающей применение антибактериальных, антимикозных, противопаразитарных, противовирусных препаратов, поливитаминно-минеральных комплексов, ферментов, физиотерапевтических и других (массаж ПЖ) методов лечения. В составе комплексной терапии пациентов групп сравнения отсутствовали специфические препараты для лечения эректильных и репродуктивных нарушений. 2 Оценка клинико-лабораторной эффективности фармакологического препарата «Простатилен» (ректальные свечи) в комплексной терапии нарушений половой и репродуктивной функции у мужчин молодого возраста (исходный статус обследованных). Основные жалобы пациентов, находящихся под наблюдением, до некоторой степени условно можно разделить на жалобы общего характера, связанные с репродуктивной функцией и урологические. Более 90% пациентов имели выраженную объективную клиническую картину простатита с болевым синдромом, дизурией, увеличением объема предстательной железы и изменением ее структуры при ТРУЗИ. Более 80% лиц, участвующих в исследовании, страдали эректильной дисфункцией. 100% обследованных предъявляли жалобы на отсутствие беременности супруги в течение достаточно продолжительного времени (от 1года до 6 лет) при регулярной половой жизни без контрацепции. Как было отмечено ранее, более чем 60% пациентов, проходивших обследование, имели инфекционные заболевания, передающиеся половым путем. Культуральными методами исследования биологического материала в качестве основной причины данных форм патологии, были выявлены возбудители из групп Staphilococcus saprophiticus и Enterococcus phaecalis. Именно эти микроорганизмы являются представителями нормальной микрофлоры человека и способны индуцировать развитие инфекционного процесса, как правило, только в случае значительного ослабления иммунологической реактивности. Развитие у лиц молодого возраста инфекций мочеполовой сферы, обусловленных сапрофитной и условно-патогенной микрофлорой может свидетельствовать о снижении активности иммунной системы, вследствие воздействия неблагоприятной экологической обстановки, массивной аллергизации (пищевой, бытовой, микробной, грибовой и т.д.), ухудшения социальной ситуации и длительного психоэмоционального перенапряжения. Более чувствительными молекулярно-генетическими методами у обследованных лиц был выявлен целый ряд возбудителей, вызывающих ЗППП. Наиболее часто методом ПЦР выявлялись: Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealitica, Chlamidia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Micoplasma hominis, Ureaplasma parvi, HVS, что в целом соответствует эпидемиологическим данным и является характерным для микробного пейзажа ЗППП Северо-Западного региона России. 2.1 Влияние комплексной терапии с применением «Простатилена» на гормональный статус обследованных пациентов Оценка гормональной активности является одним из важнейших диагностических критериев при патологических состояниях урогенитальной сферы, следствием которых являются нарушения половой и репродуктивной функций. Андрогенный статус обследованных лиц включал определение уровня фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона (ТС) и его свободной фракции (ТСс). Таблица 1- Изменение гормонального статуса пациентов с репродуктивными нарушениями на фоне комплексной терапии с применением «Простатилена»
* - достоверные отличия с показателями первичного обследования. После однократного курса применения препарата у всех пациентов, получивших фармакопейный «Простатилен» отмечено повышение содержания в сыворотке уровня тестостерона, который играет важную роль в регуляции половой и репродуктивной активности. Изменение содержания тестостерона при использовании суппозиториев «плацебо» составляло 3-9% от исходного уровня, в то время как фармакопейный препарат способствовал увеличению концентрации гормона на 90%. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что «Простатилен» приводит к математически значимому увеличению количества тестостерона и, в особенности, свободной фракции гормона, что приводит к сдвигу баланса гормональной активности обследованных в сторону усиления андрогенного влияния, в том числе и на гормонозависимые железы (testes, семенные пузырьки) способствуя повышению их функциональной активности . На фоне применения «Простатилена», синхронно с повышением уровня андрогенов, в динамике лечения пациентов отмечено снижение концентрации фолликуло-стимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). И в данном случае применение фармакопейного препарата выявило значимые различия по сравнению с пациентами группы плацебо в 1,8-3,2 раза в отношении снижения уровня ФСГ и ЛГ. Таким образом, под влиянием комплексной терапии с применением «Простатилена» хронических заболеваний предстательной железы можно отметить нормализующее влияние препарата на гормональный статус обследованных с усилением андрогенной составляющей, что, безусловно, можно рассматривать как положительный момент в лечении заболеваний, сопровождающихся расстройствами половой и репродуктивной сферы у мужчин. 2.2 Динамика состояния предстательной железы и Testes у пациентов с бесплодием на фоне комплексной терапии с применением «Простатилена» Как было отмечено ранее, в популяции мужского населения хронические заболевания предстательной железы инфекционно-воспалительного генеза (простатиты) составляют подавляющее большинство патологических состояний мочеполовой сферы. Наиболее распространенным и объективным методом диагностики хронического простатита является транскутанное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) органов таза, которое выполняется при наполненном мочевом пузыре на фоне 4-6 часовой задержки мочеиспускания. При этом, патогномоничным симптомом заболевания является увеличение размеров предстательной железы, а так же неоднородность ее эхогенной структуры за счет диффузных или очаговых изменений, обусловленных застойными явлениями и отеком ткани органа вследствие воспалительной инфильтрации. При первичном ТРУЗИ обследовании было установлено, что 93% (30 человек) пациентов имели увеличение размеров и объема предстательной железы в среднем до 50-60 см 3 (рис.1). В группе пациентов на фоне комплексной терапии с применением «Простатилена» выявлено достоверное уменьшение объема предстательной железы более чем в 2 раза (в среднем до 27 см3) по сравнению с результатами первичного обследования. Применение плацебо в том же временном интервале способствовало менее значимому уменьшению объема предстательной железы (эффект, по-видимому, обусловлен применением антибактериальных средств, который явно уступает сочетанному применению АБТ и «Простатилена»).  Рис.1. Изменение объема предстательной железы в результате комплексной терапии с применением препарата «Простатилен» По оси X – группы сравнения; По оси Y – объем предстательной железы (см3) (по данным ТРУЗИ) У 86,8% (28 человек) обследованных структура железы характеризовалась повышением эхогенности и ее неоднородностью за счет диффузных и очаговых изменений, которые в 58,9% (19 человек) локализовались преимущественно в правой и в 41,1% случаев в левой доле железы. У значительной части пациентов отмечались различной величины участки фиброза, что является подтверждением хронического характера воспалительного процесса предстательной железы . В результате контрольных ТРУЗИ исследований, выполненных на 2-3й неделе после окончания курса применения суппозиториев у 100% обследованных, получивших фармакопейный «Простатилен», отмечена практически полная нормализация эхогенной структуры органа. В то же время на фоне применения свечей без полипептидного комплекса восстановление нормальной структуры ацинусов предстательной железы происходило только в 30% случаев, а отсутствие или значительное уменьшение очагов гипоэхогенности регистрировалось в 15,7% наблюдений. Исследование яичек при первичном обращении показало, что у подавляющего большинства пациентов (96,1%) железы находятся в состоянии умеренно либо резко выраженной гипоплазии.  Рис.2. Изменение относительного количества лиц с гипоплазией testes в группах сравнения на фоне комплексной терапии с применением «Простатилена» По оси X – группы сравнения; По оси Y – количество лиц с нарушениями После проведения терапии с назначением «Простатилена» у 93,7% обследованных происходило восстановление структуры и плотности желез и состояние testes оценивалось как нормальное. На фоне приема плацебо подобная положительная динамика выявлена у 12% обследованных (рис.2). Применение пептидного препарата «Простатилен» в комплексной терапии хронического простатита у больных с нарушениями репродуктивной функции способствовало уменьшению застойно-воспалительных явлений и восстановлению эхогенной структуры и плотности предстательной железы и testes. При этом практически по всем параметрам были получены достоверные отличия по сравнению с результатами лечения в группе плацебо контроля. Как было отмечено ранее, исследование эякулята (спермограмма) является наиболее достоверным объективным критерием в диагностике мужского бесплодия. Нарушения сперматогенеза относятся к мультифакторным заболеваниям, в патогенезе которых играют роль как эндогенные (нарушение гормональной регуляции, генетически детерминированные заболевания), так и экзогенные факторы (инфекции, хронические урогенитальные и очаговые воспалительные процессы иной локализации, интоксикации, радиационные и другие физические воздействия, травмы и т.д.). Поэтому, при лечении репродуктивных нарушений у мужчин, необходимо в первую очередь проводить комплексную терапию заболеваний мочеполовой сферы. Как правило, нарушения репродуктивной функции, ассоциированы с нарушением функции предстательной железы, секрет которой играет важную роль в активации и подвижности сперматозоидов. Первичные данные о состоянии сперматогенеза обследованных лиц получены при исследовании эякулята после 3-5 суточного воздержания, до назначения медикаментозной терапии. Повторное исследование проводилось пациентам через три недели после окончания курса «Простатилена» и аналогичного времени отсутствия полового контакта (табл.2). Таблица 2 - Динамика подвижности сперматозоидов у пациентов с бесплодием на фоне различных вариантов комплексной терапии (КТ)
*- достоверно по сравнению с результатами первичного исследования (р≤0,05) **- достоверно по сравнению с группой КТ+ «Плацебо»(р≤0,05) Комплексная антимикробная и противовоспалительная терапия практически не оказывала существенного влияния на объем эякулята, качественные и количественные параметры семенной жидкости. Включение в КТ препарата «Простатилен» приводило к положительной динамике спермограммы. Изменения спермограммы после лечения характеризовались достоверным повышением концентрации сперматозоидов от 28% до 45%. Подвижность клеток подкласса «А» имела тенденцию к повышению у 100% обследованных, получавших фармакопейный препарат. По изменению данного показателя отмечены статистически достоверные отличия по сравнению с результатами первичного обследования. После курса «Простатилена» в эякуляте обследованных достоверно снижалась подвижность сперматозоидов популяций «В» и «С». Значительное уменьшение количества неподвижных клеток (D), может являться свидетельством уменьшения активности воспалительного процесса в предстательной железе. На фоне приема плацебо статистически достоверных отличий показателей спермограммы до и после курса комплексной терапии выявлено не было. Таблица 3 - Влияние терапии «Простатиленом» на морфологические характеристики сперматозоидов
*-достоверно по сравнению с первичным обследованием (р≤0,05) **-достоверно по сравнению с группой плацебо (р≤0,05) Помимо функционального состояния клеток эякулята в ходе проведения исследования оценивалась динамика морфологического состояния сперматозоидов (табл.3). Включение в комплексную терапию пациентов с бесплодием «Простатилена» способствовало математически достоверному повышению в эякуляте относительного содержания нормальных сперматозоидов. Этот показатель возрастал на 31-37% по сравнению с результатами первичного обследования. Через три недели, после окончания курса лечения с применением препарата «Простатилен», отмечалось достоверное снижение аномальных сперматозоидов (на 48-74%) и так называемых «круглых клеток». Препарат в равной степени и статистически достоверно способствовал уменьшению клеток с различными вариантами преформированных морфологических нарушений (патология головки, щетки и хвоста). В группе пациентов, получавших плацебо, достоверных отличий и позитивных тенденций в плане нормализации морфологических характеристик сперматозоидов отмечено не было, за исключением содержания в эякуляте аномальных сперматозоидов. По результатам первичного исследования семенной жидкости более чем у 90% обследованных были выявлены нарушения, которые квалифицированы специалистами-андрологами как астенотератозооспермия. После проведения курса комплексной этиопатогенетической терапии с применением ректальных свечей «Простатилен», у большинства пациентов, наблюдалась положительная динамика или нормализация спермограммы – нормозооспермия. В исследовании не удалось получить данных о влиянии «Простатилена» на репродуктивные нарушения, в патогенезе которых существенная роль принадлежит аутоиммунным процессам, так как в популяции обследованных не было пациентов с наличием антиспермальных антител. 2.3 Влияние комплексной терапии с применением «Простатилена» на эректильную функцию (ЭФ) у мужчин молодого (репродуктивного) возраста Одним из значимых симптомов заболеваний мочеполовой сферы являются нарушения эрекции (эректильная дисфункция – ЭД), которые так же в значительной степени препятствуют ведению нормальной половой жизни, а, следовательно, и возможности физиологической репродукции. В среднем до 80-90% мужчин, проходящих обследование по поводу репродуктивных нарушений (бесплодия) предъявляют жалобы на эректильные нарушения. В ходе выполнения исследования эректильная функция оценивалась по комплексной шкале МИЭФ. Балльная оценка интегрального показателя МИЭФ позволяет разделить эректильные нарушения по глубине и выраженности проявлений на три степени тяжести: легкая (МИЭФ до 22 баллов), средней степени (МИЭФ до 16 баллов) и тяжелая (значительная), при которой МИЭФ составляет 8 и менее баллов. Распределение пациентов с различной выраженностью эректильных нарушений и их динамикой на фоне различных вариантов лечения представлено в таблице 4. Таблица 4 - Динамика выраженности нарушений эректильной функции на фоне различных вариантов комплексной терапии, в том числе с применением «Простатилена»
*-достоверно по сравнению с первичным обследованием (р≤0,05) **-достоверно по сравнению с группой плацебо (р≤0,05) Данные, полученные в ходе выполнения исследования, позволяют сделать вывод о том, что включение в комплексную терапию пациентов с репродуктивными нарушениями пептидного биорегулятора «Простатилен», позволяет уменьшить, а в ряде случаев (при легкой степени) полностью нивелировать проявления эректильной дисфункции. При этом эффективность препарата возрастает прямопропорционально степени выраженности эректильных нарушений. При легкой степени ЭД прирост индекса минимальный (до 12%). Препарат более интенсивно восстанавливал показатель МИЭФ при средней (+46%) и значительной степени ЭД (+87%), однако небольшая выборка пациентов данной группы сравнения не позволяет провести корректную статистическую обработку данных. В группе пациентов, получавших плацебо индексы были ниже, чем в основной группе, хотя тенденция к повышению МИЭФ отмечалась и в данной группе сравнения, что, вероятно, является следствием применения комплексной терапии. По отзывам специалистов (андрологии, урологи, сексопатологи), принимавших участие в наблюдательном исследовании, комплексный эффект терапии биорегуляторным пептидным препаратом «Простатилен» в лекарственной форме ректальных суппозиториев, у пациентов с воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы, репродуктивными и эректильными нарушениями можно оценить следующим образом: хороший – 31,7%; удовлетворительный – 49,6%; незначительный – 12,4%; нет эффекта – 6,3%. В связи с незначительным периодом катамнестического наблюдения (5-10 недель) на момент написания отчета не установлено случаев наступления беременности. ВЫВОДЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на кажущуюся очевидность и эффективность применения пептидных биорегуляторов для этиопатогенетической терапии заболеваний урогенитальной сферы, препараты данной группы используются специалистами крайне ограниченно [Аль-Шукри С.Х., 2003]. В частности препарат «Простатилен» как в парентеральной форме, так и в виде ректальных свечей до настоящего времени применяется практически исключительно в терапии острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях предстательной железы (простатиты). Тем не менее, российскими исследователями было показано, что данный препарат оказывает существенное воздействие на показатели гемостаза у пациентов с урологической патологией [Аль-Шукри, 1997]. «Простатилен» обладает выраженной иммунотропной активностью, а так же широким спектром специфических эффектов, позволяющих использовать его при разнообразных патологических состояниях в нефрологии, андрологии и даже гинекологии [Аль-Шукри С.Х., 1998; Иванов Е.М., 1991; Тиктинский О.Л.,1990; Кузник Б.И., 1998]. Выполненное исследование позволяет рекомендовать применение препарата «Простатилен» при лечении расстройств половой сферы и нарушении репродуктивной функции, обусловленных хроническими воспалительными заболеваниями предстательной железы и testes. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
Содержание содержание 2 Приложение №1 Особенности определения справедливой стоимости расчетными методами. 16 |
|
2014 содержание Структура и содержание образовательных программ по аккредитуемым специальностям (профессиям) 12 |
 |
Содержание содержание 1 Руководство пользователя упрощенного редактора пространственных данных Краевой гис 8 |
|
Содержание Содержание ps: напечатано без картинок, расклады схематически обозначены. И пропущен раздел ритуалов на животных |
|
Оао «нк «роснефть»-курганнефтепродукт» г. Курган содержание содержание 2 цели 2 Обслуживания технологического оборудования, средств измерений, на автозаправочных станциях |
|
Пояснительная записка. 2 Содержание коррекционно образовательной деятельности. 3 Содержание логопедической работы на логопункте по преодолению нарушений устной речи |
|
Содержание рабочей программы Раздел Содержание разделов Страница целевой Образовательная деятельность в соответствии с направлениями развития ребенка, представленными в пяти образовательных областях |
|
П 1 2 обу «курскгражданпроект» Содержание содержание обозначение Наименование Краткое описание территории муниципального образования, условий и инфраструктуры, формирующих факторы риска возникновения чрезвычайных... |
|
Спецкурса и дидактическое содержание Дидактическое содержание: овладение теоретическими и практическими навыками в области сохранности библиотечных документов |
|
Содержание содержание Три режима активации – еженедельно – по дням недели – циклически от 1 до 30 дней – по четным – нечетным дням месяца |
|
Инструкция пользователя содержание содержание 2 основные функции 3 комплектация 3 Поздравляем Вас с покупкой радар-детектора star! Мы уверены, что он будет очень полезен и прослужит Вам долго |
|
Станция биологической очистки сточных вод нвк-био ООО «нвк» г. Москва... |
|
Инструкция пользователя Страница 2 Содержание Содержание замена батарей... Замените литиевой батареей cr2032, соблюдая полярность: установите крышку батарейного отсека на место и заверните, чтобы закрыть |
|
Формата Передачи Данных TransUnion (tutdf) январь 2016 г. Версия 03r Содержание Содержание 2 Разъяснения по выгрузке информации о прекращении банковской гарантии в иных, отличных от окончания срока гарантии случаях. 145 |
|
Содержание образовательной программы оглавление 3 Пояснительная записка... Программа воспитания и социализации обучающихся на ступени основного общего образования 193 |
|
Содержание Содержание Легенда Сокращения Вопрос понятие информационного... Вопрос информационный менеджмент как технология организации управленческой деятельности [вверх] |