«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии»
|
Скачать 1.01 Mb.
|
|
Реконструкция аутологичными тканями. Первые литературные данные о восстановлении молочной железы аутологичными тканями описаны в конце 1970-х гг. Schneider (Schneider W.J.и соавт. 1977) Muhlbauer (Muhlbauer W. И соавт. 1977) в 1977 г. использовали кожно-мышечный лоскут из широчайшей мышцы спины для реконструкции молочной железы. К 1978 г. была доказана возможность одномоментной реконструкции дефектов молочной железы ауто тканями. Ее применение активно пропагандировали Bostwick (McCraw J.B и соват. 1977). Тем не менее, перемещенные торакодорзальные лоскуты не обеспечивали достаточного объема и часто использовались для покрытия имплантата. К 1987 г. Hokin и Silfverskiold (Bostwick J и соавт. 1980) описали 55 случаев реконструкций молочной железы с использованием кожно-мышечного лоскута широчайшей мышцы спины без имплантата. Реконструкция молочной железы торакодорзальным лоскутом обеспечивала удовлетворительные эстетические результаты у большинства пациентов, но сопровождалась проблемами в донорской зоне. Вид радикальной операции, является определяющим фактором в исходе реконструкции молочной железы. Подход в хирургии молочной железы менялся от «удаления ткани» до «сохранения ткани». Впервые предложенная в 1990 г. Toth и Glafkides подкожная мастэктомия быстро завоевала популярность среди хирургов-маммологов (Toth B.A.и соавт. 1990). Исследования подтвердили эффективность и безопасность подкожной мастэктомии как радикальной операции при РМЖ, Kroll показал сходную частоту рецидивов после подкожной и радикальной мастэктомии (Kroll S.S. и соавт.1999). Использование техники подкожной мастэктомии также привело к сокращению повторных операций и лучшему эстетическому эффекту. В 1982 г. Hartrampf (Hartrampf C.R. и соавт. 1982) предложил использовать поперечно ориентированные лоскуты передней брюшной стенки на прямой мышце живота (TRAM-лоскут) для восстановления молочной железы. Это позволило использовать ткани нижней части живота, кожи и подкожной клетчатки для воссоздания молочной железы и обеспечить более эстетический способ закрытия донорской зоны. TRAM-лоскут на «ножке», является стандартом для реконструкции молочной железы. Реконструкция железы аутологичными тканями после мастэктомии становится все более популярным вариантом, в том числе с использованием микрососудистой техники, особенно при одновременной реконструкции. Реконструкция свободными TRAM и DEPP лоскутами снижает частоту частичных некрозов лоскутов до 2% и уменьшает вероятность липо некрозов (Schusterman M.A. и соавт.1994). В 1979 г. Holmström (Holmström H. 1979) впервые использовал лоскуты, удаляемые ткани при абдоминопластике, как свободный лоскут в реконструкции молочной железы после радикальной мастэктомии. За последние время свободный TRAM-лоскут стал золотым стандартом для реконструкции молочной железы аутологичными тканями. Исследования (Grotting J.C и соавт. 1989) показали более надежное кровоснабжение, отсутствие функциональных нарушений брюшной стенки, использование и лучшее сохранение «проекции» по сравнению с традиционной техникой на «ножке». Blondeel (1999) и Allen (1998) использовали лоскуты с перфорантами ягодичной артерии и глубокой нижней эпигастральной артерии как альтернативу TRAM-лоскуту. Они сложнее, но имеют ряд преимуществ перед TRAM-лоскутом, таких как снижение количества осложнений в донорской зоне. В качестве трансплантатов возможно использовать лоскуты бедра и даже лоскут сальника. Реконструкция сосково-ареолярного комплекса (САК) является завершающим шагом в процессе хирургической реабилитации после мастэктомии. В прошлом реконструкция САК заключалась в пересадке кожи c пигментированных участков тела. Эти методы в настоящее время морально устарели. В начале 1980-х гг. описано множество различных техник реконструкции соска. Среди них: лоскут Little и его модификации, звездчатый лоскут, описанный Аnton и Hartrampf, C-V лоскут по Bostwick, S-лоскут Cronin’а, грибовидный лоскут по Smith и Nelson и другие (Little J.W. 1984) В 1986 г. Becker (Becker H. 1986) предложил татуаж реконструированной САК. Липофилинг при реконструкции молочной железы. Немецкий хирург Gustav Adolf Neuber (1850–1932) в апреле 1893 года впервые подкожно ввел пациенту аутологичный жир (Spear S.L.и соавт. 1989) За последние 30 лет наблюдается возросший интерес к использованию ауто жира как трансплантата при реконструктивных операциях на молочной железе. Принцип «заменить подобное подобным» является ведущим и лежит в основе клинического использования ауто жира для трансплантации, несмотря на недостатки процедуры. До сих пор липофилинг был ограничен двумя факторами. Во-первых, инъекции жира в молочную железу могут привести к липонекрозу, образованию кист и уплотнений, которые могут быть ошибочно приняты за опухолевые инфильтраты и во-вторых, степень реабсорбции инъецированной жировой ткани может быть непредсказуема. Также вызывало опасность введение инъекции жира в зону удаленной опухоли. Данные, полученные в результате многоцентрового исследования, свидетельствуют о том, что липофилинг после лечения рака молочной железы не приводит к осложнениям, не затрудняет диагностику и не вызывает прогрессирование заболевания (Petit J.Y. и соавт. 2011). Липофилинг могут использовать как финальное совершенствование процедуры реконструкции молочной железы, независимо от методики, применяемой при начальной реконструктивной операции, так и для восстановления объема молочной железы после органосохраняющей операции. Генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания: Люминальный А: РЭ+/РП+>20%/HER2-/Ki-67 низкий (<20%) Люминальный В: (HER-2–негативный): (РЭ+/РП+>20%//HER2-/Ki-67 >20%высокий) и Люминальный В: (HER-2 –позитивный): РЭ и/или РП – позитивный, любой Ki-67, HER-2–сверхэкспрессирован или амплифицирован (РЭ+/РП+/HER2+), HER-2 – позитивный (не люминальный) HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован, РЭ и РП отсутствуют. Трижды-негативный: (РЭ-/РП-/HER2-) HER-2 сверхэкспрессирующий (HER2+/ РЭ и РП отсутствуют). Доказано, что определение подтипов РМЖ эффективно в индивидуальном прогнозировании заболевания. Индекс клеточной пролиферации Ki-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости. В пределах предложенной классификации индекс Ki-67 особенно важен в разделении «Люминального А» и «Люминального В» (HER2-негативного) подтипов. Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 не доступна, в качестве альтернативы в некоторых центрах используется оценка гистологической степени злокачественности (G). Эти клинико-морфологические маркеры, обычно достаточны для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ. Оказалось, что при высокой экспрессии HER2, встречающейся у 20% больных ранним РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных. Даже РМЖ с I стадией (pT1N0M0) с гиперэкспрессией HER2, риск отдаленного метастазирования в 7,8 раз более высокий, по сравнению с больными РМЖ с РЭ+/HER2-негативным заболеванием. Больные с трижды негативным РМЖ (РЭ-/РП-/HER2-) pT1N0M0 характеризуются высоким риском рецидива заболевания уже в первые 5 лет после «радикального» хирургического лечения. 10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%). С помощью молекулярно-генетического профилирования экспрессии генов удалось идентифицировать несколько подтипов опухоли молочной железы с выделением пяти основных профилей экспрессии генов, разделяющих пациентов на группы с различными фенотипами опухоли и различным прогнозом заболевания. В клинической практике применяются иммуногистохимические методы (ИГХ)–экономически более рентабельные, но уступающие иногда молекулярно-генетическому тестированию. Последние проверки иммуногистохимического статуса молекулярных фенотипов предположили, что панель из пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER-2, цитокератины (CK) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), может предсказывать риск рецидива и отдаленного метастазирования. Недавнее исследование результатов лечения РМЖ подтвердило значимость такого подхода в прогнозировании также и местного рецидива, используя упрощенную иммуногистохимическую панель: РЭ, РП, и HER-2. В то же время упрощенная панель не всегда является достаточной в рутинной практике. К примеру, в настоящее время считается, что трижды-негативный фенотип, т.е. ER-/PR- и HER2- представляет собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака молочной железы, и других неклассифицированных типов рака молочной железы и не отождествляться с базально-подобным фенотипом опухоли, как это было предположено первоначально. Экспрессия основных маркеров необходима для более точного определения этой группы опухолей, о чем свидетельствует данные последних исследований. Неблагоприятный прогноз трижды-негативных опухолей был присвоен опухолям на основании экспрессии CK5/6 или EGFR со специфичностью 100% и чувствительностью 76%. В настоящее время вопрос влияния подтипа РМЖ на риск местного и регионарного рецидивирования рассмотрен лишь в небольшом числе исследований. Millar и соавт. (2009) использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы 495 больных РМЖ низкого риска, которым были выполнены органосохраняющие операции. Суммируя случаи местного и регионарного рецидива (34 больных), было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного рецидивирования HER2-экспрессирующих опухолей достигает 15%, а относящихся к Люминальной группе А – всего 1% (р<0.05). Nguyen с соавт. (2008) проанализировали результаты лечения 793 больных РМЖ, которым были выполнены органосохраняющие операции. С учетом 18 случаев местного рецидива, было обнаружено, что HER2-экспрессирующий и трижды-негативный РМЖ, ассоциированы с высоким риском местного рецидива при многофакторном анализе. Haffy и соавт. (2004) выявили более высокий риск местного рецидива у 482 пациентов, которым была выполнена органосохраняющая операция. Наблюдалась небольшая, но статистически достоверная разница в риске регионарного рецидива при трижды-негативном статусе опухоли в сравнении с другими подтипами РМЖ (риск рецидива в течение 5 лет 6% против 1% соответственно). С другой стороны Dent и соавт. (2007) не обнаружили различий в риске местного рецидивирования в вышеназванных подгруппах в когорте 1601 больных. Однако, хотя ИГХ характеристики способны определить различия с точки зрения биологии, их роль в качестве предсказывающих маркеров, кажется, уступает традиционным патоморфологическим переменных, таким как высокая степень злокачественности, размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, прорастание капсулы лимфатического узла. Более того, Mamounas и соавт. (2005) обнаружили, что 25% пациентов гормон-положительных рN0 РМЖ имеются высокий риск рецидива по данным Oncotype Dx (значение шкалы рецидива (RS), больше 30). Данная подгруппа имеет более высокий риск местно-регионарного рецидива по сравнению с подгруппой низкого риска (RS<18) [16% против 4%, соответственно]. При местно-распространенном раке молочной железы неоадъювантное лечение дает возможность оценить биомаркеры как предсказатели (предикторы) ответа на лечение и исхода, а также для оценки возможности проведения органосохраняющих операций. К настоящему времени, разработано несколько прогностических моделей для больных получающих НАХ (Jones и соавт., 2010;Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2009). Одним из таких показателей является Ki-67. Более 75% пациентов в настоящее время не достигают столь полного патоморфологического ответа и имеют повышенный риск рецидива заболевания даже при условии прохождения дополнительной системной терапии. Учитывая это прогностическая информация очень важна для планирования последующей терапии после операции, необходима идентификация долгосрочных прогностических факторов у пациентов, не достигших полного регресса (pCR) после неоадъювантного этапа лечения. Экспрессия Ki-67 привлекла внимание в качестве прогностического фактора рака молочной железы, однако ее значимость для пациентов с остаточной злокачественной опухолью после неоадъювантной химиотерапии (НАХ), редко исследовалась. Известно, что число пролифелифелирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа(Jones и соавт., 2010). Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования (Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том, чтобы – более точно определить предективное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно – выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель. Анализ 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы последовательно регистрированных в период с 2002 по 2011 г. в клинической базе данных, заполняемой для цели будущих исследований. Включались пациенты с РМЖ в IIB-IIIB стадии, локальное распространение заболевания перед лечением определялось с помощью УЗИ и маммографии; метастазы в подмышечных лимфоузлах подтверждались ультразвуковым исследованием. Образцы опухолевых тканей получались при трепан биопсии перед НАХ, а также после хирургической операции. Полный патоморфологический регресс (pCR) определялось как отсутствие клеток инвазивного рака в молочной железе и подмышечных лимфоузлах. В препаратах опухоли, полученных в результате трепан биопсии и после хирургической операции, определялись следующие параметры: гистологический тип, ER, PR (рецепторы эстрогенов и прогестерона), гистологическая степень злокачественности (G), индекс пролиферации Ki-67, статус HER2. Опухоли молочной железы подразделялись на рак с высоким Ki-67 и с низким Ki-67, используя среднее разделяющее значение >15% от позитивно окрашенных клеток. Позитивность стероидных рецепторов (ER и PR) определялась как >10% клеток опухоли с ядерным окрашиванием. Полное окрашивание мембраны опухолевых клеток >10% принималось в качестве сверхэкспрессии HER2. Пациенты проходили, в среднем, четыре курса НАХ (от 3 до 8); режимы состояли из антрациклинсодержащей химиотерапии (например, эпирубицин 75 мг/м2, последовательное назначение эпирубицина и таксанов, антрациклины, таксаны и трастузумаб при HER2-позетивных опухолях); 5 пациентам старше 70 лет был назначен режим CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторорурацил). Клинические ответы на лечение оценивались в соответствии с критерием WHO (Miller и соавт., 1981). Средний срок наблюдения определялся от даты выполнения мастэктомии или органосохраняющей операции до последнего медицинского визита отмеченного в карте. Общая выживаемость (OS) рассчитывалась с момента проведения хирургической операции до момента смерти (от любых причин) либо до даты последнего наблюдения. Анализ показателей общей выживаемости (OS) проводился с использованием метода Каплана-Мейера. Прогностическое влияние на переменную исхода исследовалось с помощью одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса. Клиническо-патоморфологические переменные в одномерном и многомерном анализе включали: возраст, менструальный статус, размер опухоли, клиническое и патологическое состояние лимфоузлов, гистологический тип, степень злокачественности опухоли, сверхэкспрессия HER2, статус гормональных рецепторов, значение Ki-67 до и после НАХ. 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы прошли хирургическое лечение после НАХ. Органосохраняющие операции (BCS) выполнены у 40% пациентов, а мастэктомия – у остальных 60%. Из шести пациентов достигших pCR после НАХ (5,45%), у пяти были опухоли со сверэкспрессией HER2 и у одного была трижды-негативная опухоль. У всех шести пациентов исходный показатель Ki-67 превышал >15%. Уменьшение размеров первичной опухоли после НАХ было достигнуто у 73 пациентов (66%), лимфоузлы определены как метастатические при проведении операции у 63 пациентов (57%), при этом у 27 пациентов (24%) было обнаружено >3 лимфоузлов пораженных метастазами. Уменьшение опухоли оценивалось посредством УЗИ и маммографии молочной железы до и после неоадъювантного лечения. Уменьшения значения Ki-67 после НАХ наблюдалось только у пациентов с исходным (до НАХ) значением >15%. Из 84 пациентов с высоким уровнем Ki-67 до химиотерапии, 39 (46%) показали снижение до уровня <15% после НАХ; среднее значение Ki-67 у этих пациентов снизилось с 30% (диапазон 15-90%) до 5% (диапазон 0-14%). Разделяющим значением для классификации пациентов как ER- и PgR-положительными опухолями было как минимум 10% окрашенных клеток. Первично (до НАХ) ER-положительных и ER-отрицательных опухолей был, соответственно, 82 (75%) и 28 (25%). 80 пациентов в первой группе остались ER-положительными после НАХ, в то время как двое стали ER-отрицательными. По показателю экспрессии PR, у 77 из 100 пациентов опухоли были исходно PR-положительными, а у 33 из 110 – отрицательными; после НАХ 10 пациентов стали PR-отрицательными. При многофакторном анализе Cox'а оказалось что уровень Ki-67 >15% после неоадъювантной химиотерапии, экспрессия ER и PR, степень злокачественности опухоли (G) и HER2-негативный статус достоверно влияют на показатели безрецидивной выживаемости (DFS). Для проверки гипотезы, что комбинация статуса ER и значения Ki-67 после химиотерапии может дать более точную прогностическую информацию, была разработана прогностическая модель, в которой регистрировался каждый неблагоприятный прогностический маркер, а финальное значение определялось как сумма имеющихся неблагоприятных маркеров. Используя данную систему расчета было построено 3 кривых выживаемости. В первую группу вошли пациенты (n =17) с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии и ER-негативным статусом до химиотерапии. Во вторую группу (n=46) вошли пациенты либо с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии либо с ER-негативным статусом до химиотерапии. В третью группу (n=47) вошли пациенты с Ki-67 < 15% после химиотерапии и ER-позитивным статусом до химиотерапии. Прогностическая модель оценивалась при анализе безрецидивной и общей выживаемости (DFS и OS). Медиана DFS составила 22 месяца (диапазон от 1 до 50) для первой группы и 67 месяцев (диапазон от 5 до 130) для второй группы. При этом медиана безрецидивной выживаемости (DFS) для третьей группы не была достигнута, поскольку у почти 80% пациентов рецидив заболевания не проявился. В отношении времени выживаемости, медиана общей выживаемости (OS) по группе с высоким риском составила 41 месяц (диапазон от 1 до 50), в то время как вторая и третья группы показали аналогичную форму кривых, так как их медиана общей выживаемости не была достигнута на момент завершения исследования. Данные результаты свидетельствуют о том, что по показателям общей выживаемости пациентов можно разделить на две прогностические группы: в первой находятся пациенты без факторов риска, либо только с одним из них (ER-негативные опухоли либо высокий уровень Ki-67 после химиотерапии) во второй находятся пациенты с обоими факторами риска (ER-+,уровень Ki-67>15%). Кроме того, была проанализирована возможная разница в лечении двух данных групп пациентов. И неоадъювантная и адъювантная терапия была относительно гетерогенной. Однако, группируя терапию в основных группах, получавших неоадъювантную терапию (например, режимы с антрациклинами, или с таксанами, режимы с антрациклинами вместе с таксанами, а также CMF) или получавших адъювантную терапию (лучевую терапию, гормонотерапию, химиотерапию) авторы не смогли продемонстрировать статистических отличий между пациентами с высокого и низкого риска. Иными словами авторы не выявили значений вида системной неоадъювантной и адъювантной терапии в своей прогностической модели для предсказания исхода заболевания. Хотя эстроген-рецептор (ER) отрицательные опухоли гораздо лучше поддаются химиотерапии, прогноз в данной группе пациентов хуже (Colleoni и соавт., 2000. Пролиферирующая часть опухоли, обычно, оценивается с по уровню экспрессии антигена Ki-67, присутствующей во всех фазах клеточного цикла кроме G0. Известно, что число пролиферирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа(Jones и соавт., 2010). Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования( Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том , чтобы – более точно определить предиктивное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно, выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель. Значение Ki-67 в качестве промежуточного фармакодинамического прогностического маркера было проанализировано в испытании IMPACТ (Dowsett и соавт., 2005 ). В данном исследовании значение индекса Ki-67 после 2 недель эндокринной терапии более тесно коррелировалось со временем до рецидива по сравнению с исходным значением Ki-67 до неоадъювантной терапии. В исследовании Miglietta (2013) удалось установить с помощью многомерного анализа, что ER-статус вообще (т.е.до и после НАХ), а уровень Ki-67 после НАХ как прогностические факторы ассоциируются независимо показателями безрецидивной и общей выживаемости при местно-распространенном РМЖ. В целом, согласно полученным данным, даже если в опухоли наблюдается значительное снижение Ki-67 после НАХ - если значение индекса Ki-67 остается выше 15%,и то все еще существует значительная пролиферация опухоли, свидетельствующая о ее жизнеспособности, которая может привести к возникновению местных рецидивов либо удаленных метастазов. Стабильно высокий уровень Ki-67 (>15%) после НАХ и ER-отрицательный статус определяют группу пациентов с высоким риском и низкой выживаемостью. Кроме того, в исследовании Jones (2010) повышенное значение Ki-67 до НАХ связывалось с более коротким периодом общей выживаемости (OS) только в одномерном анализе и теряло свою значимость в многомерном анализе. В исследовании Miglietta (2013) наоборот, повышенный уровень Ki-67 в остаточной опухоли после неоадъювантной химиотерапии связывался с не благоприятным клиническим исходом при многомерном анализе безрецидивной выживаемости (DFS), а также одномерным и многомерным анализом общей выживаемости (OS). Эти результаты соответствуют данным, Jones и соавт., (2009) согласно с которыми в группе из 103 пациентов, получавших НАХ , уровень Ki-67 до и после химиотерапии являлся значимым прогностическим маркером общей выживаемости параметром (OS). Уровни экспрессии рецепторов гормонов в исследовании Miglietta (2013) не изменялись до и после химиотерапии. С другой стороны, в нескольких сообщениях отмечена разница в уровнях экспрессии рецепторов гормонов при сравнении биопсии до химиотерапии и операционных препаратах опухоли после химиотерапии. (van de Ven и соавт., 2011) Последние исследования показали, что маркер пролиферации Ki-67 имел прогностическое значение только при ER-положительном раке молочной железы. Petit и соавт., (2010) в многомерном анализе показали, что уровень экспрессии ER и индекс Ki-67 были единственными предиктивными факторами ответа на неоадъювантную химиотерапию для гормон-рецептор-положительных опухолей. Lee и соавт., (2008) показали, что статус ER и индекс пролиферации Ki-67 после НАХ явились прогностическими факторами в отношении общей выживаемости (OS). Таким образом снижение индекса Ki-67 и ER-экспрессии после неоадъювантной химиотерапии позволяет спрогнозировать показатели безрецидивной и общей выживаемость у больных с местно-распространенным раком молочной железы. Путем комбинации маркера пролиферации Ki-67 и статуса ER была разработана прогностическая модель, классифицировавшая 15% пациентов как пациентов высокого риска и 85% пациентов как пациентов низкого риска безотносительно достижения pCR. Неоадъювантная химиотерапия хорошо обоснована при лечении местно-распространенного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия (НАХ) используется с целью перевода неоперабельных опухолей в операбельные и увеличения шансов выполнения органосохраняющих операций в случаях существенного снижения стадии опухоли. Кроме того НАХ применяется при операбельном (Miglietta и соавт., 2010; Jones и соавт., 2010; Kaufmann и соавт., 2007; Tanei и соавт., 2011). Полный патоморфологический ответ (pCR) после НАХ является хорошим суррогатным маркером для предсказания общей выживаемости. И действительно женщины, достигшие полного патоморфологического ответа (pCR) после НАХ имели достоверно более лучшую выживаемость, нежели женщины с остаточной (резидуальной) карциномой (Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2006). Однако, полный регресс (pCR) можно достичь только в 30-40% опухолей с отсутствием экспрессии и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, и лишь у 2-10% пациентов с эндокринчувствительными опухолями (Petit и соавт.,2010). Современные схемы таргетной неоадъювантной системной терапии демонстрируют впечатляющие полные патоморфологические ответы (pCR) в подгруппах больных раком молочной железы. Первоначально использовалась у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или воспалительной формой рака молочной железы. В настоящее время обосновано применение неоадъювантной химиотерапии у пациентов с операбельным раком молочной железы. Она так же эффективна как и адъювантная химиотерапия судя по показателям общей выживаемости (OS) с дополнительными преимуществами снижения стадии опухоли и возможного анализа химиочувствительности опухоли in vivo (Wolmark и соавт. 2001). В случае успеха большему количеству пациентов можно выполнить органосохраняющие операции на молочной железе. С другой стороны имеется потенциальная возможность избежать многократных циклов неэффективного и токсичного лечения (Heys, 2002; Smith, 2002; von Minckwitz, 2011). В недавнем консенсус-документе экспертов (A. Berruti, и др. 2011) рекомендуется рассматривать неоадъювантную химиотерапию как стандартный подход в лечении операбельного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия обеспечивает такую же безрецидивную и общую выживаемость как и адъювантная химиотерапия (D. Mauri и соавт. ,2005; J.H. van der Hage, и соавт. ,2007). Ответ опухоли, в частности морфологический полный ответ на неоадъювантную химиотерапию, может служить в качестве прогностической информацией о безрецидивной и общей выживаемости. (Cortazar, 2012; Kong, 2011; Kuerer, 2008; Rastogi, 2011). Пациенты с pCR после неоадъювантной химиотерапии характеризуются более высокой безрецидивной и общей выживаемостью, а достижение pCR использовали в качестве главной цели во многих испытаниях неоадъювантной терапии. Самый последний и крупнейший мета-анализ неоадъювантной химиотерапии показал, что на прогноз не влияет наличие остаточной опухоли in situ. Поэтому объединение двух классификаций полного регресса (pCR), а именно, отсутствие инвазивной опухоли и рака in situ и метастазов в лимфатических узлах (ypT0 ypN0) и отсутствие инвазии в первичной инвазивной опухоли и метастазов лимфатических узлах, но с остаточной карциномой in situ (ypT0/is ypN0) обеспечивает явное прогностическое преимущество по сравнению со всеми другими оценками патоморфологического ответа Cortazar, и соавт., (2012) предложил полу-количественную оценку степени ответа на неоадъювантную химиотерапию с градуированной шкалой остаточной опухоли (RCB), чтобы предсказывать выживаемость после неоадъювантной химиотерапии. Использовавшиеся шкалы RCB (Residual Cancer Burden) идентифицирует группу пациентов с минимальной остаточной инвазивной опухолью, имеющих благоприятный прогноз. Также, имеет большое значение качество патоморфологического логического исследования (S.E. Pinder, и соавт. 2007). Неоадьювантные исследования первого поколения использовали короткие режимы, основанные на антрациклинах, таких как доксорубицин и циклофосфамид (АС), с показателями pCR на уровне 10-15%. Добавление таксанов в последовательном режиме повышает уровень pCR приблизительно в 2 раза (Bear и соавт. 2006; Earl и соавт. 2009). Увеличение длительности химиотерапии также связывают с увеличением уровня pCR - более 4 циклов химиотерапии, соответственно, эффективнее, нежели четыре и менее. У пациентов с опухолью с положительным эстроген-рецепторным статусом (ER) дальнейшее увеличение pCR наблюдается при увеличении продолжительности лечения до 8 циклов (von Minckwitz и соавт., 2011). Адаптация химиотерапии в соответствии с клиническими исходами потенциально способствует ее индивидуализации. В исследовании Aberdeen получено улучшение отдаленных результатов, а также увеличение pCR у пациентов, отвечающих на терапию, которых перевели с антрациклин содержащей химиотерапии на химиотерапию таксановыми препаратами(Heys и соавт. 2002; Smith и соавт. 2002), а исследование Gepar–Trio продемонстрировало улучшение исхода с помощью подхода с адаптацией неоадъювантной химиотерапии по первичному ответу опухоли на лечение( von Minckwitz и соавт., 2011). Показатель pCR значительно отличается в зависимости от подтипа опухоли. Мета-анализ большой выборки из 11695 пациентов в 30 исследованиях (Houssami и соавт., 2012) показал, что у пациентов с HER2-отрицательными/гормон-рецептор-положительными опухолями уровень pCR равняется всего 8,3%, повышаясь до 18,7% у гормон-рецептор/HER2-положительных, до 31,1% у трижды негативных и до 38,9% у HER-позитивных/гормон-рецептор-негативных пациентов. Стали появляться важные данные о том, что прогностическое значение pCR также изменяется в зависимости от молекулярного подтипа. Полный патоморфологический ответ предсказывает лучший клинический исход, безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (ОS) для пациентов с ER-отрицательными опухолями (HER2-позитивным и трижды негативным опухолям ), но он не коррелировал с исходами у пациентов с гормон-рецептор-положительными опухолями I и II степени злокачественности (G), которые лечились с помощью адъювантной гормональной терапии (Ohzawa и соавт., 2012; von Minckwitz и соавт., 2012). Приблизительно в 20% случаев первичных раковых опухолей молочных желез наблюдается сверхэспрессия рецептора человеческого эпидермиального фактора роста 2 типа (HER2). Рецептор HER2 является трансмембранной тиразинкиназой, вовлеченной в процесс передачи сигналов в клетке. Сверхэкспрессию связывают с многими клеточными эффектами, которые, предположительно, являются причиной плохого прогноза пациентов с HER2-позитивным заболеванием в отсутствие таргетного лечения. Для активации рецептора необходима гомодимеризация HER2 либо гетеродимеризация HER 1/3 или 4. Активированный рецептор, в свою очередь, активирует сигнальные каскады «вниз по течению». Трастузумаб–моноклональное антитело, которое присоединяется к внеклеточному домену HER2 и блокирует независимую от лиганда димеризации HER2, таким образом, препятствуя прохождению сигналов «вниз по течению» в клетке. Добавление неоадъювантного трастузумаба в современную химиотерапию привело к увеличению показателей pCR с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с HER2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности (Untch и соавт., 2010; Buzdar и соавт., 2005; Valachis и соавт., 2011). Пациенты с HER2-позитивной опухолью, клинически негативными лимфоузлами, высокой степенью злокачественности опухоли и отрицательным эстроген-рецепторным статусом имели высокую вероятность достижения pCR, (von Minckwitz и соавт., 2012). Испытание TECHNO показало, что достижение pCR при HER+ раке молочной железы, лечение которого проводилось с помощью неоадъювантных антрациклинов, таксанов и трастузумаба, явилось прогностическим признаком улучшения безрецидивной (DFS) и общей выживаемости (ОS), (Untch и соавт., 2011). В пилотном испытании NOAH участвовало 334 пациента с HER2-положительным местно распространенным и воспалительным раком молочной железы, которые проходили неоадъювантную химиотерапию с трастузумабом и без него. В испытании NOAH (Gianni и соавт., 2010) также присутствовала компараторная, но не контрольная группа, HER2-негативных пациентов, проходивших одну неоадъювантную химиотерапию. Исследование показало pCR на уровне 16% у HER2-негативных пациентов , 19% у HER2-позетивных пациентов без трастузумаба (контрольная группа) и 38% в группе HER2-позитивныхных пациентов, лечащихся с трастузумабом. Испытание показало 3х летную выживаемость без событий (event free survival) у 56% пациентов в контрольной группе, против 71%, что соответствует уменьшению риска рецидива или прогрессирования на 41%.при добавлении трастузумаба. За повсеместным внедрением трастузумаба – одного из первых методов таргетного лечения, использующегося в общепринятой практике лечения рака молочной железы, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор HER2. Недавно представленное моноклональное антитело пертузумаб действует путем привязки к HER2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации HER2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу – блокирование трансмембранного сигнализирования посредством HER2. Критическая характеристика пертузумаба – увеличение эффективности в комбинации с трастузумабом. Другой блокатор-лапатиниб действует на внутриклеточный компонент HER1 и HER2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. При раке молочной железы блокада HER2 является наиболее важным направлением активности лапатиниба, а его клиническое использование ограничено использованием при HER2-позитивном раке. Лапатиниб сравнивался с трастузумабом либо использовался в комбинации с ним при таксансодержащей либо антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе не настолько эффективен как трастузумаб в достижении pCR и, поэтому он и используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в комбинации с трастузумабом (Untch и соавт., 2012). В исследовании Neo-ALLTO (Baselga и соавт., 2012) 455 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантную химиотерапию паклитакселом в комбинации с лапатинибом или трастузумабом, либо обоими препаратами одновременно. Полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) в комбинированной группе достиг 51,3% в сравнении с 29,5% в группе трастузумаба и 24,7% в группе лапатиниба. Уровень pCR вырос до 61,3% в гормон-рецептор-отрицательной (ER-/PR-) подгруппе комбинированного таргетного лечения. В данном испытании в качестве неоадъювантного химиотрепарата использовался один паклитаксел с назначением антрациклинов после операции. В фазе II испытания CHER-LOB 121 больная с HER2-позитивным раком молочной железы II-IIIA стадий после рандомизации получила неоадъювантную таксан-антрациклинсодержащую химиотерапию или с трастузумабом, или с лапатинибом или с обоими; pCR являлось основной целью испытания (Guarneri и соавт.,2012). Полный патоморфологический регресс (pCR) достигнут у 28% у леченных трастузумабом, 32% - лапатинибом и 48% - комбинацией препаратов. По статусу ER показатели pCR достигли 56,2% (ER-негативные) и 35,7% (ER-позитивные). Кроме того, у 27,2% пациентов, получавших таргетную комбинацию (лапатиниб+трастузумаб), наблюдалась регрессия близкая к pCR (yp >T1a,ypN0). Небольшое испытание с использованием последовательной терапии FEC75 с последующим еженедельным применением паклитаксела с лапатинибом и трастузумабом показало pCR на уровне 78% и 71%, соответственно при ER-позитивных и ER-негативных опухолях (Holmes и соавт., 2011). Мета-анализ неоадъювантных испытаний с использованием лапатиниба, трастузумаба или их комбинации при HER2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов – 1494 человека (Valachis и соавт., 2012). Данный анализ показывает, что пациенты, получавшие комбинацию лапатиниба и трастузумаба имели больше шансов достичь pCR нежели те, которые получали один трастузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь pCR, нежели те, кто получал один лапатиниб. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора HER2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение. Разброс показателей pCR при ER-негативных опухолях от 40 до 81% на фоне химиотерапии с трастузумабом и лапатинибом, скорее всего, является следствием малой выборки, смешения результатов различных испытаний и патоморфологической оценки, нежели реальной разницей в эффективности режимов лечения. В испытании NeoSPHERЕ (Gianni и соавт., 2012) использовался комбинированный подход с использованием химиотерапии на основе таксанов, пертузумаба и трастузумаба, при котором 417 женщин с первичным HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантное лечение с пертузумабом, трастузумабом, либо их комбинацией, с доцетакселом, а также таргетное лечение комбинацией пертузумаб/трастузумаб без неоадъювантной химиотерапии. Пациенты, которых лечили комбинацией пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел, на протяжении 12 недель достигали полный патоморфологический регресс (pCR) на уровне 45,8%, что гораздо выше, нежели те, которые получали таргетную терапию вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ подгрупп показал частоту достижения pCR на уровне 63,2% у женщин с ER-негативными опухолями, получавших двойную анти-HER2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до неоадъювалентного лечения. В исследовании TRYPHAENA (Schneeweiss и соавт., 2011) рандомизировано 225 женщин с ранней стадией HER2-позитивного рака молочной железы, которым назначался трастузумаб в комбинации с пертузумабом и параллельно или последовательно антрациклинсодержащая химиотерапия, либо химиотерапия без антрациклинов. У ER-негативных пациентов, проходивших таксансодержащую химиотерапию, показатель pCR был на уровне 79,4%, 65% и 83,8%, соответственно, по трем группам. Существуют противоречивые данные о том, какие методы визуализации наилучшим образом определяют пост-неоадъювантное остаточное (резидуальное) заболевание. Потенциальным не инвазивным методом оценки ответа на лечение является магнитно-резонансная томография (Esserman и соавт., 2012). В исследовании точности МРТ в предсказании полного патоморфологического регресса (pCR) её точность оказалась гораздо выше при трижды-негативных и эстроген-рецептор (ER)-/HER2+ подтипах РМЖ в сравнении с люминальными опухолями (73,6% против 27,3%) ( Mc Guire и соавт., 2011). Однако эти данные противоречат данным De Los Santos и соавт. (2011), утверждающим об отсутствии взаимосвязи между подтипом опухоли и способностью МРТ определять остаточные очаги заболевания. Клиническое значение способности определения небольших резидуальных очагов заболевания, подлежащих радиотерапии, неизвестно, и остается опасение, что применение МРТ во всех сферах лечения рака молочной железы увеличивает вероятность ненужной мастэктомии. Маммография и ультразвуковое исследование в комбинации и по отдельности, а также в дополнение к клиническому обследованию, также дают очень различные, противоречивые результаты (Peintinger и соавт., 2006). За исключением ER-позитивных HER2-негативных раковых опухолей низкой/средней степени злокачественности(т.е. люминального А фенотипа), наличие остаточной инвазивной опухоли конкретно там, где клинически наблюдается большой объем опухолевой массы, как правило ассоциируется с плохим клиническим исходом (Cortazar и соавт., 2012; Symmans и соавт., 2007). Это особенно ярко выражено при HER2-позитивном РМЖ. Для этих пациентов необходимо определить стратегию для улучшения отдаленных результатов. В исследование Katherine в настоящее время набираются пациенты с HER2-позитивным РМЖ, у которых не удалось достичь pCR после неоадъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии, и которым назначается стандартный адъювантный трастузумаб или ещё более современная таргетная анти-HER2 терапия трастузумаб-эмтанзином (TMD-1). [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01772472.] TMD-1 представляет собой трастузумаб, связанный с сильнодействующим микротрубочковым цитотоксином эмтанзином. Присоединяясь к HER2 на поверхности клетки опухоли молочной железы, TDM усваивается, расщепляется и освобождается от цитотоксина, что обеспечивает таргетную доставку цитотоксинов и позволяет достичь впечатляющих результатов в терапии второй линии при лечении метастатических РМЖ (Verma и соавт., 2012). В современной хирургической практике пациентов, которые хорошо поддаются неоадъювантной химиотерапии, зачастую ждут такие же хирургические процедуры на молочной железе и в подмышечной области, как и тех женщин, которые не проходили неоадъювантного лечения без учета его очевидного клинического ответа. Во многих учреждениях адъювантная химиотерапия остается стандартным методом лечения для большинства женщин, которым в принципе химиотерапия показана, и редко или никогда не назначается неоадъювантная терапия. Стабильно высокая частота полного патоморфологического ответа при отдельных подтипах РМЖ поднимает вопросы и у пациента и у хирурга-онколога: можно ли избежать или уменьшить объем хирургического вмешательства у пациентов с более чем 80% шансом отсутствия остаточной раковой опухоли в молочной железе? По мнению ряда авторов исключение хирургического вмешательства устраняет риск послеоперационных осложнений, приводящих к значительной болезненности, а также исключает косметические деформации, (Nissen и соавт., 2001; Noguchi и соавт., 1993;.Ververs и соавт., 2001). Получение информированного согласия на проведение операций на молочной железе при вероятном отсутствии опухоли для удаления поднимает интересные вопросы, но адекватных ответов на них в настоящее время пока нет. Полностью осознанные ответы пациентов не возможны из-за отсутствия современных, рандомизированных исследований. Нет информации о пациентах, избежавших хирургического вмешательства в результате таргетного лечения опухолей с высокой частотой pCR. Однако существуют данные о пациентах, проходивших химиотерапию I-II поколений с гораздо более низким показателем pCR (на уровне 15%). Небольшое количество пациентов избежало последующего хирургического вмешательства в связи с полным клиническим ответом (pCR).В самой крупной серии описывается 453 пациента, отобранного для проведения неоадъювантной химиотерапии между 1986 и 1999 гг., из которых у 136 был достигнут полный клинический ответ, 67из них оперированы, а 69 пациентов подверглись одной лучевой терапии [Ring 2003]. Достоверных отличий безрецидивной выживаемости (DFS) у пациентов, которые подверглись операции и у пациентов, которые прошли только лучевую терапию не наблюдалось (64% против 61% на протяжении 5 лет и 52%; p = 0.7). Аналогично, между этими двумя группами не наблюдалось разницы в долгосрочной безметастатической выживаемости (70% против 75% на протяжении 5 лет; p=0.6). Общая выживаемость на протяжении 5 лет равнялась 74% у тех, кто оперирован и 76% у не оперированных пациентов. Данные результаты сохранялись на протяжении последующих 10 лет (60% против 70%; p=0,9). Объем хирургического вмешательства (мастэктомия против органсохранных операций) у оперированных пациентов после химиотерапии, не повлияла на безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (OS). Существенной разницы в показателях возникновения местно-региональных рецидивов также не наблюдалось, однако прослеживалась тенденция к повышению вероятности рецидива в группе, не подвергшихся хирургическому вмешательству, в сравнении оперированными (местно-региональный рецидив – 21% против 10% на протяжении 5 лет; p=0,09). Аналогичные результаты получены в французском исследовании (Mauriac и соавт., 1999). Одинаковые безрецидивная (DFS) и общая выживаемость (ОS) в этих исторических данных свидетельствуют о необходимости новых исследований целесообразности хирургии для женщин с HER2-позитивным раком молочной железы, эффективно леченным с помощью таргетной неоадъювантной терапии. |
Похожие:
 |
«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности лечения операбельного рака молочной... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации |
 |
Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием... |
|
Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
Травмы груди могут привести к развитию рака молочной железы Именно такие грубые физические воздействия провидят к развитию онкологической патологии, особенно в тех случаях, когда на лицо осложненное... |
|
Дипломная работа Современное состояние конъюнктивальной микрофлоры пациентов до и после хирургического лечения катаракты |
|
R14100210 Способ получения антитела, специфически связывающего домен... Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии и медицине и может быть использовано для создания растений – суперпродуцентов... |
|
Особенности клиники и подходов к лечению тревожно-депрессивных расстройств... Работа выполнена в гоу впо «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению... |
|
Ультразвуковая микродопплерография и биоимпедансометрия в оценке... Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический... |
|
Лечения раковых опухолей жкт, легких, головного мозга, печени, гортани,... Библиотечка Международной газеты-целительницы «Бабушка (Рецепты от 100 бед)». Зарегистрирована Государственным комитетом телевидения... |
|
В. А. Солодкий Лечение рака предстательной железы Анамнез заболевания и физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование |
|
Роль патологии сосков молочной железы в развитии маститов у коров при машинном доении |
|
Методические указания по самостоятельной аудиторной/внеаудиторной... Тема: Пневмонии атипичные, этиология, особенности клинического течения, особенности лечения |
|
О здоровье и об устранении главной причины болезней глава 1 Это дает возможность лучше понять механизм воздействия радиации на здоровье человека, определить правильную стратегию лечения облучённых,... |