А.В. Туев, В.Ю. Мишланов
 
ХРОНИЧЕСКИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
И
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Пермь, 2008
УДК 616.24-02:616.233-002.2-007.271]-06:616.1
ББК 54.12
Авторы: А.В. Туев, В.Ю. Мишланов
Рецензенты:
Профессор кафедры госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор Г.Б. Федосеев;
заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета, Заслуженный деятель науки РФ, профессор А.Л. Верткин.
Рекомендовано ЦКМС и Ученым советом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Т 816
Хронические бронхообструктивные заболевания и сердечно-сосудистая система / А.В. Туев, В.Ю. Мишланов.- М., 2008.- 227 с.
ISBN
© А.В. Туев,
© В.Ю. Мишланов, 2008
Монография освещает современные решения некоторых теоретических и практических проблем хронических бронхообструктивных заболеваний. Основная идея – раскрыть причины формирования различных вариантов поражения сердечно-сосудистой системы, алгоритмы их диагностики и лечения. Актуальность темы опирается на распространенность обсуждаемых болезней органов дыхания, которая в совокупности составляет около 10 % населения России. Новые данные о патогенезе и эффективности лечебной тактики позволяют значительно улучшить диагностику и результаты лечения, дают врачу профессиональную уверенность и возможность оказывать качественную эффективную помощь больным.
Излагаемый материал ориентирован на существующие международные и российские клинические рекомендации и стандарты лечения.
Книга предназначена для врачей общей практики, пульмонологов, аллергологов-иммунологов, кардиологов, ординаторов, интернов и студентов, обучающихся в медицинских ВУЗах.
© А.В. Туев, 3
© В.Ю. Мишланов, 2008 3
БА легкого персистирующего течения 49
БА средней тяжести 49
БА тяжелого течения 50
1.1.2.3. Иммунологическая модель воспаления бронхов при хронической обструктивной болезни легких 83
1.2.2.4. Клинические проявления и современные принципы ведения больных хронической обструктивной болезнью легких 86
1.3.3.1. Современные представления о бронхоэктатической болезни (определение, эпидемиологические данные, факторы риска) 124
1.4.3.2. Механизмы развития воспаления при хронических нагноительных заболеваниях легких 126
1.5.3.3. Иммунологическая модель воспаления при хронических нагноительных поражениях органов дыхания 128
1.6.3.4. Клинические проявления и современные принципы ведения больных бронхоэктатической болезнью 131
1.7.3.5. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных хроническими нагноительными заболеваниями органов дыхания 141
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертония;
АД – артериальное давление;
БА – бронхиальная астма;
ГБ – гипертоническая болезнь;
ГК – глюкокортикоиды;
ЖЕЛ – жизненная емкость легких;
ИБС – ишемическая болезнь сердца;
ИГК – ингаляционные глюкокортикоидные препараты;
ИЛ – интерлейкин;
ИНФ – интерферон;
ЛВСЛ – липидвысвобождающая способность лейкоцитов;
ЛС – легочное сердце;
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду;
ПСВ – пиковая скорость выдоха;
СРБ – С-реактивный белок;
ФАЛ – фагоцитарная активность лейкоцитов;
ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких;
Фн – концентрация фибриногена в крови;
ФНО – фактор некроза опухоли;
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких;
ХС – общий холестерин;
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы;
ЧСС – частота сердечных сокращений;
Эхо-КГ – эхокардиографическое исследование;
Ig – иммуноглобулин(ы)
РаСО2 – парциальное давление СО2 в крови;
РаО2 – парциальное давление О2 в крови;
SaО2 – сатурация О2 в ткани.
ВВЕДЕНИЕ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И РОЛЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
В последние десятилетия значительные успехи были достигнуты в изучении хронических обструктивных заболеваний органов дыхания. Понятными стали принципы дифференциальной диагностики, внедрены стандарты ведения больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Высокой эффективностью отличаются усовершенствованные и широко применяемые программы лечения БА. К сожалению, лечение других бронхо-обструктивных заболеваний остается нерешенной медицинской проблемой. В целом, распространенность БА, ХОБЛ и хронических гнойно-обструктивных заболеваний составляет около 10 % населения России и 5-15 % среди взрослого населения индустриально развитых стран [195]. Временная и стойкая утрата трудоспособности, затраты на лечение, потеря квалифицированных кадров на производстве, ухудшение качества жизни и сокращение ее продолжительности – вот далеко не полный перечень социального бремени обсуждаемой темы. Между тем, не все пациенты страдают только проявлениями дыхательной недостаточности. Воспалительная реакция, имеющая системный характер, и опосредованная участием биологически активных веществ, циркулирующих в крови, присутствующих в других биологических жидкостях и тканях, наряду с гемодинамическими и инфекционными факторами поражает сердечно-сосудистую систему и, во многих случаях, является причиной формирования сердечной недостаточности, артериальной гипертонии (АГ), тромбозов артериального русла и последствий указанных патологических состояний [195]. Проблему хронических пульмонологических заболеваний в большинстве случаев нельзя решить только пульмонологическими методами. Важную роль в лечении этих больных играют врач общей практики (терапевт) и кардиолог. С учетом значительного развития кардиохирургических методов лечения, существуют вопросы особенностей тактики ведения пульмонологических пациентов, подлежащих оперативной реваскуляризации в различных бассейнах артериального русла.
Освещение вопросов взаимного влияния заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы имеет актуальность и с точки зрения распространенности, других социальных проблем, обусловленных АГ [95, 140, 152, 167], ИБС [6, 48, 66, 74], ишемическим поражением нижних конечностей [1, 21, 30, 31, 90, 146, 242, 344], формированием сердечно-сосудистой недостаточности [129], угрозой развития инфарктов миокарда [28, 44, 150] и других неотложных состояний [29, 380].
Основу современных представлений о факторах риска поражения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания составляет учение о различных вариантах воспалительного процесса. Участие тех или иных факторов воспаления изменяет реакцию сосудистого эндотелия, тромбоцитов, рецепторов вазоактивных веществ, формирует стереотип сосудистой реактивности и функциональный статус сердечно-сосудистой системы в целом.
В последние годы значительно изменились представления об атеросклерозе, механизмах его развития, методах диагностики и лечения. Термин атеросклероз имеет греческое происхождение от слов "атеро" – кашица и "склероз" – сухой, твердый. Атеросклерозом называют морфологические изменения внутренней оболочки стенки артерий в виде мозаичных структур с чередованием жировых отложений и соединительной ткани, или с преобладанием тех или иных процессов, а также сопровождающиеся гипертрофией гладких мышечных волокон и отложением фибрина со стороны просвета сосуда [65, 69, 363].
Развитие воспалительной теории и иммунологических методов диагностики позволило получить новые данные, которые не только дополнили, но, в определенной мере, изменили традиционные взгляды на атерогенез и механизмы артериальной гипертонии. С 1995 года в научной литературе активно обсуждается роль молекул адгезии при воспалительных заболеваниях, в т.ч. БА, ХОБЛ, других заболеваниях инфекционно-воспалительной, аутоиммунной и аллергической природы [227, 268]. Гипотеза Butcher и Springer выделяет трехэтапную модель воспалительного процесса с участием молекул адгезии [307]. На первом этапе основная роль принадлежит селектинам, которые замедляют ток воспалительных клеток в сосудистом русле и обуславливают их пристеночное движение к сосудистому эндотелию (краевое стояние) в очаге повреждения тканей. Далее хемокины избирательно обеспечивают активацию и целенаправленное движение определенных лейкоцитов к эндотелиоцитам, их миграцию в ткани. Интегрины завершают формирование очага воспаления, отвечая за прочную адгезию лейкоцитов к стенке сосудов, трансмиграцию сквозь эндотелий и движение лейкоцитов в плотных тканях в очаг воспаления. Эти данные составляют основу современных представлений участия эндотелиоцитов в патогенезе воспалительных заболеваний.
Исследования механизмов атерогенеза показали вовлечение молекул адгезии, прежде всего молекул VCAM, ICAM-1, в меньшей степени E-selectin, PECAM-1 и других, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в интиму [191, 236, 269, 310]. Эти результаты согласуются с доказательствами нарушения функции эндотелиоцитов [292, 294, 316], гипотезой о превращении моноцитов в содержащие холестерин пенистые клетки в сосудистой интиме [65, 69, 250], и данными о способности моноцитов высвобождать провоспалительные цитокины и ростовые факторы, стимулирующие экспрессию молекул адгезии (VCAM-1) на эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, а также миграцию и пролиферацию этих типов клеток [339, 387].
Увеличение количества пенистых клеток макрофагального происхождения и лимфоцитов в атеросклеротических бляшках ассоциируется с нестабильностью бляшки и клиникой острого коронарного синдрома [249, 340]. Воспалительные механизмы формирования рестенозов артерий после баллонной ангиопластики также опосредованны молекулами адгезии [271]. Участие этих молекул вызывает инфильтрацию сосудистой стенки лейкоцитами в зоне повреждения. Если этот процесс происходит в области ранее сформировавшейся атеросклеротической бляшки, то говорят о появлении «активных» или «активированных» атеросклеротических бляшек.
Установлено, что развитие острого коронарного синдрома сопровождается появлением “активированных” бляшек в самых различных бассейнах артериального русла, что подтверждает мнение о том, что у больных острым коронарным синдромом может иметь место системная воспалительная реакция, вовлекающая коронарные артерии [191, 385].
Признавая роль воспаления при атеросклерозе, и ведущую роль моноцитов в качестве элементов воспаления, существующая теория гласит, что первичным фактором атерогенеза является инфильтрация интимы холестерином, что служит элементом повреждения и первичным стимулом к развитию воспаления [65, 69]. Воспалительную теорию развивают данные о некоторых особо атерогенных фракциях холестерина низкой плотности – перекисно модифицированных (денатурированных) липопротеидах низкой плотности (ЛПНП), малых, плотных частицах ЛПНП, недоокисленных ЛПНП и липопротеиде (а) [16, 65, 69, 104, 209, 240, 277, 337, 366, 397]. Известны данные о повреждающем эффекте ЛПНП на сосудистую стенку и стимулирующем в отношении гиперплазии, опосредованной действием ангиотензина II [259, 297].
Недоокисленные фракции ЛПНП стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках [69, 348]. Кроме этого, ЛПНП стимулируют образование свободных кислородных радикалов, вызывая продукцию провоспалительных цитокинов эндотелиальными клетками. Имеются данные, что кислородные радикалы снижают количество эндотелиального релаксирующего фактора (NO), стимулируют миграцию гладкомышечных клеток [262, 280, 317], активируют нуклеарный транскриптирующий фактор в гладкомышечных клетках [326]. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на развитие воспаления, видимо, также опосредовано участием цитокинов и молекул адгезии, высвобождаемых эндотелием [269, 303, 351]. Показано, что у больных ИБС имеет место повышение содержания ЦИК, содержащих холестерин, играющих патогенетическую роль при атеросклерозе [69, 92].
Тем не менее, все больше фактов свидетельствуют о том, что гиперхолестеринемия может рассматриваться только в качестве дополнительного фактора атерогенеза. Концентрация атерогенных фракций липопротеидов в крови далеко не всегда отражает реальный риск прогрессирующего течения заболевания и определяется общими закономерностями регуляции биосинтеза белков и холестерина [346]. Так, Zanchetti A. и соавт (2001) установили, что степень поражения сонных артерий коррелировала с величинами систолического и пульсового артериального давления крови, но не с диастолическим давлением или с уровнями основных фракций липидного спектра крови у гипертоников, имеющих умеренное повышение артериального давления (АД) [403].
Кроме моноцитов/макрофагов в патогенезе атеросклероза активно обсуждается роль других клеток крови. Воспалительные клетки, в частности тромбоциты, высвобождают ростовые факторы, способные стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток [400].
Ряд исследователей считает, что нейтрофилы принадлежат к элементам воспаления в пораженных участках артерий при атеросклерозе [251, 262, 367, 402]. Еще в 1977 году в монографии И. М. Раскина «Липидсодержащие лейкоциты при ишемической болезни сердца» была дана оценка многочисленным фактам, подтверждающим способность нейтрофилов накапливать капли холестерина. Показано, что больные ИБС имели достоверно повышенную способность к накоплению холестерина нейтрофилами в крови [143]. Жухоров Л.С., Голованов С.А. (1983) показали, что нейтрофилы и лимфоциты периферической крови существенно отличаются друг от друга по содержанию липидов. Содержание общих липидов и других изучавшихся липидных фракций в расчете на 1012 клеток и на 1 мг клеточного белка в нейтрофилах было значительно больше, чем в лимфоцитах крови [56]. В диссертационной работе А.П. Шаврина «Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у лиц с факторами риска при некоторых заболеваниях внутренних органов как интегральный показатель иммунобиологической защиты» (1998) изучалась фагоцитарная активность нейтрофилов при некоторых заболеваниях внутренних органов, в т.ч. ИБС. Было установлено, что показатели фагоцитарной активности нейтрофилов у больных ИБС (острый инфаркт миокарда) достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. У здоровых пациентов с гиперхолестеринемией индекс активности фагоцитов в стандартном выражении также достоверно превышал средние величины в группе здоровых лиц, не имеющих гиперхолестеринемии. Корреляционной зависимости между показателями липидного спектра и фагоцитарным числом не выявлено, но установлена обратная корреляционная взаимосвязь уровня ЛПНП и индекса активности фагоцитов [185, 187]. В 1999 году в диссертационной работе Е.В. Фоминых изучалось состояние иммунной системы у больных разными формами ИБС. Установлено, что фагоцитарная активность нейтрофилов повышена у больных ИБС по отношению к здоровым лицам, и достоверно выше при нестабильных формах заболевания (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда) по отношению к стенокардии напряжения [173]. Аттаева М.Ж. и соавт. (2001) получили данные о том, что у больных атеросклерозом в период госпитализации имеет место значительное повышение уровня гликогена, активности миелопероксидазы, тетразолиевой активности гранулоцитов по сравнению с нормой, при этом содержание катионного белка умеренно повышалось, а повышение активности кислой фосфатазы нейтрофилов носило несущественный характер [15]. Уровень триптазной активности повышается у больных нестабильной стенокардией [376]. C.M. Küahler et al. (1997) и другие авторы [402] продемонстрировали способность некоторых цитокинов (секретоневрин, ФНО-α) увеличивать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и миграцию нейтрофилов, моноцитов через эндотелиальный слой [310, 325]. В свою очередь, мигрирующие сквозь эндотелий полиморфно-нуклеарные лейкоциты высвобождают хемотаксические факторы для мононуклеаров и индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии [367]. Получены противоречивые данные, позволяющие считать, с одной стороны, что снижение спНСТ у больных инфарктом миокарда является фактором риска летального исхода [82], а, с другой стороны, что критерием неблагоприятного прогноза следует считать увеличение спНСТ по отношению к стНСТ [81]. Другие авторы указывают на возможность одномоментного увеличения высвобождения и активности катепсина и кислой фосфатазы нейтрофилами при повреждениях миокарда [83].
Опубликованы также материалы, позволяющие выделить особую провоспалительную роль Т-лимфоцитов при атеросклерозе. Во-первых, цитокины, высвобождаемые этими и другими клетками-участниками иммунной реакции стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах. Это относится к ИЛ-1β (высвобождается преимущественно моноцитами) [58], ИЛ-2 [224], ИЛ-6 [58], γ-ИНФ [246], ФНО-α [7, 58, 147, 236, 325, 370, 387]. Указанные данные согласуются с современными представлениями о спектре цитокинов, выделяемых Т-хелперами 1-го типа [70, 88, 197]. Во-вторых, в случаях посттрансплантационного атеросклероза, возникающего у пациентов после пересадки почки, установлена роль цитотоксических Т-лимфоцитов, что отличает данный вид поражения артерий от естественного развития атеросклероза, где обнаруживаемые Т-лимфоциты, не являющиеся цитотоксическими [244]. Другие авторы отмечали увеличение активности цитотоксических Т-лимфоцитов при остром инфаркте миокарда и зависимость выраженности реакции от его гемодинамического варианта [24, 123, 325].
Роль Т-лимфоцитов может быть представлена как инициирующая иммунное воспаление, экспрессию молекул адгезии и миграцию нейтрофилов и моноцитов в интиму сосудов в ответ на воздействие антигенного стимула. Орудием Т-лимфоцитов выступают провоспалительные цитокины. Миграция Т-лимфоцитов в интиму осуществляется при участии молекул CD40 и CD40L, количество которых увеличивается при нестабильной стенокардии [190, 245, 320, 331]. Известно также, что взаимодействие CD40 и CD40L сопровождается стимуляцией экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса, а также молекул ICAM-1 и VCAM-1 на поверхности гладкомышечных клеток [283].
В научной литературе описаны факты, указывающие на активацию гуморального звена системы иммунитета при атеросклерозе [10, 224].
Активно обсуждается роль острофазовых тестов в диагностике нестабильных форм ИБС [12, 16, 17, 47, 189, 191, 241]. Не вызывают сомнения факты, что уровень СРБ отражает активность воспалительного процесса в коронарных артериях у большинства больных ИБС [12, 16, 47, 58, 63, 104, 109, 111, 128, 139, 145, 171, 224]. Причем стимуляция синтеза СРБ не зависит от ишемии, что предполагает участие механизмов, связанных с воспалением у больных атеросклерозом [263]. Данный показатель рекомендуется для мониторинга активности атеросклеротического процесса у больных, оценки эффективности проводимой терапии, определения прогноза. Кроме этого клинического показателя активно обсуждаются другие лабораторные тесты (уровни фибриногена, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, растворимый рецептор к ФНО-α и др.), увеличение которых совпадает с проявлениями нестабильности течения заболевания [186, 325, 332, 335]. Предполагается, что ИЛ-1 является стимулятором синтеза СРБ, в то время как ИЛ-6 стимулирует синтез фибриногена (Фн), с чем связано различие в сроках повышения СРБ и Фн при инфаркте миокарда. Показано, что уровень растворимой молекулы VCAM-1 отражает тяжесть заболевания [252, 260, 341, 349, 399]. Есть данные о том, что белковые факторы свертывания крови, высвобождаемые поврежденным эндотелием, являются маркерами нестабильности течения ИБС [332].
Среди причин воспаления обсуждаются гемодинамические факторы. Так, напряжение сдвига ламинарного тока крови стимулирует синтез эндотелина-1 в эндотелиальных клетках и в норме вызывает вазодилацию, стимулируя ET-β рецепторы [334]. Однако к развитию митогенного эффекта в отношении гладкой мускулатуры приводит стимуляция ET-α, но не ET-β- рецепторов.
Гипоксия также может вызывать усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия [404].
Тем не менее, на сегодняшний день нет полной уверенности в агрессивной, патогенной роли воспаления при атеросклерозе. Ряд авторов считает, что высвобождение ИЛ-1β стимулирует синтез молекулы NO в гладкомышечных клетках, обеспечивая механизмы релаксации [362]. C. Depre и соавт. напротив утверждают, что увеличение экспрессии NO-синтетазы под влиянием провоспалительных цитокинов способствует увеличению продукции супероксида и пероксинитритов, которые могут вызвать внутрикоронарный тромбоз. Возможно, в формировании различий в понимании причинно-следственных связей имеет значение определенная модель исследования, изучение молекулярных механизмов в норме и патологии, а также различная роль тех или иных провоспалительных факторов. Например, исследования, посвященные изучению роли молекул адгезии при атеросклерозе, позволяют считать молекулу VCAM-1 специфичным патогенным маркером, по сравнению с другими молекулами адгезии, однако такая точка зрения также разделяется не всеми авторами [399].
Высказывается мнение о возможном протективном действии ростовых факторов (печеночного ростового фактора, эндотелиального сосудистого ростового фактора), высвобождаемых моноцитами и эндотелиоцитами под влиянием провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α [222, 339]. Ростовые факторы могут способствовать развитию коллатерального кровообращения, неоваскуляризации и реэндотелизации сосудов после повреждения ишемизированного органа у больных атеросклерозом, но могут вызывать образование неоинтимы и неоадвентиции, стимулировать значительное утолщение всех стенок артерии, активировать воспалительную реакцию моноцитов [396] и формирование рестеноза после баллонной ангиопластики, а также способствовать образованию тромбов путем активации тромбоцитов ростовым фактором, высвобождаемым поврежденными эндотелиоцитами [290]. В материалах Национальных Конгрессах кардиологов России обсуждалась положительная роль тканевого активатора плазминогена, обладающего свойствами предотвращать образование неоинтимы и сужение просвета сосуда после баллонного повреждения. Противоположные эффекты выявлены для урокиназного активатора плазминогена (урокиназа), что связывают со структурными особенностями фермента [131, 159].
Спорной проблемой в понимании механизмов атерогенеза является роль апоптоза эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток. Некоторые цитокины, например ФНО-α, стимулируют апоптоз эндотелиоцитов у больных атеросклерозом [370]. С одной стороны, с апоптозом связывают повреждение эндотелия, «покрышки» атеросклеротической бляшки, развитие тромбогенных ситуаций [205, 212, 291]. С другой стороны, избыточная клеточная пролиферация гладкомышечных, воспалительных и адвентициальных клеток может способствовать гиперплазии интимы и рестенозу после ангиопластики [211, 322, 365]. Эффективность некоторых ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы связывают с антипролиферативным эффектом в отношении гладкомышечных клеток, опосредованным повышением экспрессии р53 и регуляцией экспрессии циклин-зависимой киназы-2 (проапоптотическими механизмами), что компенсируется повышением межклеточного уровня ИЛ-8. Инактивация р53, вероятно, связана с развитием рестенозов [355, 368]. Кроме этого, было показано, что доноры NO способны индуцировать апоптоз человеческих коронарных гладкомышечных клеток и, таким образом, осуществлять важную функцию в предупреждении атеросклероза и рестеноза [289]. Предполагается, что индукция апоптоза человеческих эндотелиальных клеток может вызываться как минимум двумя различными механизмами: одним, зависимым от синтеза белка (истощение белка), другим, зависимым от окислительных механизмов [270]. Еще одним патогенетическим фактором является апоптоз кардиомиоцитов, интенсификация которого может быть фактором развития сердечной недостаточности, что существенно усложняет клиническую интерпретацию данных об изменениях процессов апоптоза при ИБС или гипертонической болезни [309, 335].
Факторами повреждения и инициаторами воспаления в сосудистой стенке при атеросклерозе, вероятно, могут выступать не только артериальная гипертония (АГ) или эндогенные провоспалительные стимулы, появление которых связывают с нарушением метаболизма ангиотензина II или других регуляторных молекул и гормонов. Большое количество работ посвящено роли инфекционных факторов в атерогенезе. Роль инфекции в атерогенезе нашла отраженение в многочисленных научных исследованиях [98, 106, 188]. Особого внимания в этой связи заслуживают Koxaki V., Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus и некоторые друрие. Результаты обследования жителей Новосибирска показали, что у 66 % больных ИБС в лейкоцитах крови обнаруживаются фрагменты ДНК Chlamydia pneumoniae, в то время как у здоровых лиц не более 12 %. Антигены Chlamydiae pneumoniae обнаруживают в атеросклеротических бляшках. Методом ДНК-ДНК гибридизации показано, что инфицирование Micoplasma hominis является фактором риска развития острого инфаркта миокарда. Кроме этого, у больных острым инфарктом миокарда выявлено значительное увеличение распространенности антител к Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Toxoplasma, Rubella V, Mycoplazma pneumoniae. [9, 10]. Исследование Гаджиевой З.Г. (2001) показало, что выявление антител к Chlamydia pneumoniae (IgA) является фактором риска ИБС и ассоциация ее находится в прямой связи с такими факторами, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет [32]. Коц Е.Е., Маршалкина Н.А. и соавт. (2001) выявили влияние уровня IgM к Chlamydia pneumoniae на величину интервала Q-T у больных стенокардией, страдающих пароксизмами мерцания предсердий, что делает вероятным влияние активного инфекционного процесса на электрическую нестабильность миокарда; показано, что наиболее высокие титры IgM к Chlamydia pneumoniae были выявлены в группе больных нестабильной стенокардией в сочетании с пароксизмальной мерцательной аритмией [79, 93]. В 1997 году опубликованы результаты исследования Gupta S. et al. показавшие возможности снижения частоты неблагоприятных событий у больных ИБС, имевших высокие титры антител к Chlamydia pneumoniae, после лечения азитромицином [275]. Однако не все последующие наблюдения подтвердили столь оптимистичные выводы.
При исследовании уровней антител к Cytomegalovirus у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, IgM были обнаружены только у 1,28 % пациентов, что свидетельствует о недавно перенесенном обострении цитомегаловирусной инфекции, в то время как антитела IgG были обнаружены у 100 % больных [51].
Предполагается связь между наличием и активностью очагов хронической инфекции и течением ИБС. Так, Мякинькова Л.А. (2001) показала, что обострение хронического пиелонефрита у больных ИБС часто сочетается с развитием нестабильного состояния и госпитализацией в кардиологическое отделение, а также с нарушениями ритма, повышением АД, ишемическими изменениями на ЭКГ, увеличением уровней липопротеидов и общего холестерина в сыворотке крови, повышением уровня Фн, активацией свертывающей активности крови (укорочение тромбинового и протромбинового времени) [116]. Показано, что у больных вторичным сифилисом также имеется дисфункция эндотелия и увеличение агрегационной функции тромбоцитов, которые могут быть факторами риска развития склерогенных изменения сосудов [196]. Изменения липидного спектра при желчекаменной болезни у женщин аналогичны таковым при ИБС, что позволяет считать наличие желчекаменной болезни фактором риска развития атеросклероза [37, 38].
Концепция воспалительных механизмов в развитии атеросклероза не противоречит концепции атеросклероза с точки зрения патологии полиеновых жирных кислот, предложенной В.Н. Титовым и опубликованной в двух его монографиях (2002, 2003 гг.). Автор придает значение холестерину как носителю полиеновых жирных кислот от клетки к клетке и основную проблему атеросклероза видит в дефиците эссенциальных полиеновых жирных кислот внутри клеток. Оказывается, клетки организма человека не в состоянии синтезировать полноценные полиеновые жирные кислоты. Происходит замещение эссенциальных (ώ-3 и ώ-6) жирных кислот в составе клеточных мембран на дефектные молекулы – ώ-9 полиеновые жирные кислоты, содержащие не более трех двойных связей и не далее, чем у 9-го атома углерода от метильного конца жирной кислоты. Изменение состава клеточных мембран является причиной нарушения их функции, включая гиперэкспрессию молекул адгезии (в настоящее время не доказано). Изменение рецепторного поля, вызывает мембранопатию с развитием АГ, инсулинорезистентности, микроальбуминурии и других неблагоприятных эффектов. Возможно, именно патологические полиеновые жирные кислоты являются причиной эндогенного воспаления при атеросклерозе, причиной повышенной экспрессии молекул адгезии, синтеза медиаторов воспаления, прежде всего лейкотриенов [157, 158]. Обсуждаемая теория атерогенеза должна учитывать различные причины нарушения поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти причины могут иметь или генетически обусловленных характер или возникать под влиянием факторов системной воспалительной реакции. В исследовании Рысмердиева А.Ж. и соавт. (2001) была предпринята попытка выявить генетические дефекты апопротеинов, с которыми можно связать нарушение взаимодействия липопротеинов с клеточными мембранами. Но значительных различий между группами больных ИБС и практически здоровыми лицами не установлено [144].
Таким образом, накопленные результаты научных исследований указывают на очевидную роль иммунного воспаления в интиме сосудов в развитии атеросклероза с участием Т-хелперов 1-го типа или цитотоксических Т-лимфоцитов, а также моноцитов и нейтрофилов, способных накапливать капли холестерина, стимулировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Инициирующим фактором атеросклероза признается повреждение сосудистой стенки с возможным участием хламидий, микоплазмы, хеликобактера, вирусов, ЛПНП, комплексов антиген-антитело, АГ, продуктов перекисного окисления липидов и других факторов. Кроме этого, ряд острофазовых тестов рекомендуется для клинической практики (СРБ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) с целью повышения точности диагностики нестабильных состояний. В последнее время появилось много работ указывающих на противовоспалительные эффекты статинов – блокаторов основного фермента синтеза мевалоновой кислоты (предшественника холестерина) гидрокси-метилглютарил-КоА-редуктазы. Более того, ученые считают, что именно противовоспалительные эффекты являются наиболее важными в развитии клинической эффективности данных препаратов, на что указывают исследования, показавшие уменьшение размеров бляшек в сосудах еще до значимого снижения ЛНП в крови больных ИБС [191, 329].
Механизмы системного воспаления оказывают не менее активное влияние на формирование атеросклеротических повреждений сосудистой стенки, чем воспаление в области атеросклеротической бляшки. Атеросклероз активно развивается у пациентов с различными хроническими воспалительными заболеваниями, что заставляет обратить особое внимание на этот вариант поражения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях органов дыхания. Обсуждая влияние патологии органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, в большинстве случаев говорят о синдроме взаимного отягощения. С одной стороны, дыхательная недостаточность, изменение биомеханики работы грудной клетки, воспаление бронхо-легочного аппарата оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистого комплекса. С другой, левожелудочковая сердечная недостаточность является достаточно частой причиной одышки и даже вторичных изменений в легких. Дифференциальная диагностика причин одышки является важной клинической проблемой, и ее успешное решение представляет немало сложностей.
Безусловным прогрессом является внедрение за последние годы современных фармакологических средств, регулирующих воспалительную реакцию, позволяющих успешно корректировать метаболические дефекты, формируя адекватные реакции организма человека на различные внешние и внутренние стимулы. Искусство применения новых препаратов требует постоянного стремления к пониманию патогенеза, развития концепций тактики и стратегии в лечении больных. Поэтому, последовательное изложение патогенеза и особенно воспалительных механизмов различных хронических бронхообструктивных заболеваний помогает понять формирование нарушений сердечно-сосудистого комплекса, а также сопоставить результаты применения стандартов лечения и собственных клинических наблюдений с теоретическими данными.
ГЛАВА I
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Современное представление о бронхиальной астме
Учение о БА интенсивно развивается и, в конце 1980-х, начале 1990-х годов наше понимание патогенетических механизмов заболевания, а также принципов его лечения существенно изменилось. Ранее БА называли заболевание, основным клиническим проявлением которого является приступ удушья, возникающий как проявление бронхоспазма. Но после обобщения результатов патоморфологических и ряда экспериментальных исследований, доминирующим механизмом этого заболевания считают особый вариант воспаления дыхательных путей, появился термин «аллергическое воспаление» [42, 160, 238, 266, 268, 353].
|
