ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ
БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
"ЦЕНТРАЛЬНАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ"
УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РФ
На правах рукописи
ПОНОМАРËВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА
«Внебольничные пневмонии у больных раком легкого при проведении специфической противоопухолевой химиотерапии (особенности клиники, этиологии, диагностики, течения и лечения)»
14.01.04 - внутренние болезни
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Ардатская М.Д.
Научный консультант:
доктор медицинских наук,
Одинцов С.В.
Москва
2016 г
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………………..……………4
ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………..…………….5
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………….…..……..13
1.1 Частота развития пневмонии при раке легкого ……………………….…….…...13
1.2 Непосредственные причины смерти больных раком легкого и роль пневмонии в танатогенезе………………..………………………………………………….………..14
1.3 Факторы, предрасполагающие к развитию пневмонии у больных раком легкого. Роль специфической противоопухолевой терапии …………………………………18
1.4 Влияние специфической противоопухолевой химиотерапии на клинико-лабораторные и рентгенологические признаки, течение и исходы пневмоний у больных раком легкого……………………………………………………….………..23
1.5 Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии……………………....32
ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………………………………………………..……...37
2.1 Клиническая характеристика групп больных …………………………….….…37
2.2 Характеристика методов исследования …………………………………..……..45
2.3 Статистическая обработка результатов ………………………………..………..49
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ .………..………..50
3.1 Анализ частоты госпитализаций по поводу внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого……….50
3.2 Анализ непосредственных причин смерти больных раком легкого, умерших при проведении противоопухолевой химиотерапии..……….……………………………52
3.3 Результаты изучения клинических проявлений внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого………..53
3.4 Результаты изучения общих клинических лабораторных показателей у больных раком легкого с внебольничной пневмонией при проведении противоопухолевой химиотерапии…...………………………………….….……………………………….60
3.5 Результаты изучения рентгенологических признаков внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапи у больных раком легкого…..63
3.6 Изучение этиологических агентов внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого……………………67
3.6.1 Результаты микробиологического исследования мокроты, серологического исследования венозной крови с верификацией атипичных возбудителей внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого………………………………………………………….……67
3.6.2 Результаты изучения содержания короткоцепочечных жирных кислот в различных биологических субстратах у больных раком легкого с внебольничной пневмонией при проведении противоопухолевой химиотрерапии……………….70
3.7 Результаты изучения характера течения внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого.……..81
3.8 Результаты изучения предикторов летального исхода внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого………………………………………………………………………………….87
3.9 Результаты изучения клинической эффективности различных режимов антибактериальной терапии внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого…………..………..95
ГЛАВА 4 ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………...…….100
ВЫВОДЫ ……………………………………………………………………………..115
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………………..117
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………………119
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЭ – анаэробный индекс
БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж
ВП – внебольничная пневмония
ГЖХ-анализ – газожидкостный хроматографический анализ
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИБС – ишемическая болезнь сердца
КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты
МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
ПХТ – противоопухолевая химиотерапия
РЛ – рак легкого
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
C. albicans – Candida albicans
C. рneumoniaе - Chlamydоphila рneumoniaе
С2 - уксусная кислота
С3 - пропионовая кислота
С4 - масляная кислота
E. coli - Escherichia coli
H. parainfluenzae - Haemophilus parainfluenzae
H. influenzae - Haemophilus influenzae
K. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae
MRSA – метициллинорезистентный Staphylococcus aureus
MRSE - метициллинорезистентный Staphylococcus epidermidis
M. tuberculosis - Mycobacterium tuberculosis
P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa
S. aureus - Staphylococcus aureus
S. pneumoniae - Streptococcus pneumonia
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Вопросы диагностики и оптимизации фармакотерапии пневмоний, несмотря на постоянно совершенствующиеся лечебно-диагностические возможности, сохраняют свою актуальность. Пневмония остается одним из самых распространенных заболеваний в развитых странах [57]. Непосредственное влияние на сроки и исход заболевания оказывает своевременный и рациональный выбор антибактериального препарата, основанный с позиций доказательной медицины на этиотропном принципе. Однако вторичные пневмонии в силу специфики патогенеза нередко отличаются от первичных как спектром возбудителей, так и особенностями течения. Определенную роль в развитии вторичных пневмоний играют злокачественные новообразования.
Последнее столетие ознаменовалось научно-техническим прогрессом и урбанизацией, что сопряжено с глобальным ухудшением экологической обстановки и, как следствие, высокой заболеваемостью злокачественными новообразованиями. Одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности онкологических больных занимает рак легкого. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака легкого и около 900 тыс. летальных исходов от этого заболевания. По данным Европейского общества онкологов за 2009г, в странах Европейского Союза средние показатели заболеваемости составляют 52,5 на 100 тыс., смертности – 48,7 случаев на 100 тыс. человек в год. В России по заболеваемости РЛ занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2012 г. раком легкого заболели 55 475 человек (24 % всех злокачественных опухолей), умерли 49 908 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). [16, 21, 75].
В России 70% больных на момент постановки диагноза имеют III-IV стадии заболевания, которые ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Медиана продолжительности жизни больных с метастатическим процессом при проведении симптоматической терапии составляет всего 4 месяца. При использовании современной химиотерапии у таких больных медиана продолжительности жизни увеличивается до 8-10 месяцев [47, 48]. Современная химиотерапия РЛ позволяет добиваться частичной регрессии вторичных изменений и стабилизации процесса. Улучшение показателей эффективности химиолучевого лечения достигается путем интенсификации со строгим соблюдением режимов и доз противоопухолевых препаратов [42, 49]. Однако одним из побочных эффектов противоопухолевого лечения, в том числе химиотерапии, является усугубление иммунодепрессивных состояний, которые в свою очередь могут быть предиктором развития инфекционных осложнений [52]. При этом пневмонии представляют собой главную причину инфекционно-обусловленной летальности [23, 26, 150].
Кроме того, развитие пневмонии при РЛ нарушает ритмичность введения цитостатиков, снижая тем самым эффективность химиотерапии. Следовательно, достижения в лечении осложнений основного заболевания следует рассматривать как составную часть успешного лечения онкологических больных [2].
В последние годы широкое распространение в странах с высоким уровнем развития медицины получила оценка качества жизни пациента, которая, несомненно, снижается при развитии пневмонии [38, 64].
Следует уделить внимание фармако-экономическому аспекту лечения пневмоний, что вызвано постоянным ростом расходов на здравоохранение, спецификой финансирования и необходимости самостоятельного планирования финансовой деятельности лечебных учреждений. Развитие пневмонии приводит к более продолжительному пребыванию в стационаре и повышает стоимость стационарного лечения. Отмечено, что частота и продолжительность госпитализации значительно влияет на величину общих расходов [40, 101, 127].
Клинико-рентгенологические особенности, этиологические агенты пневмоний у онкологических больных, в том числе больных раком легкого, освещены в ряде исследований [46, 69, 105, 150]. Однако в этих случаях не всегда пациенты разделены по условиям возникновения инфекции (внебольничные и внутрибольничные), а также наличию связи и виду противоопухолевого лечения.
Степень разработанности проблемы
Имеются скудные литературные данные об особенностях внебольничной пневмонии у больных РЛ при проведении ПХТ. Найдено единственное зарубежное исследование Yoo S. S. et al. (2010) 84 наблюдений по данной тематике, в котором приводятся следующие сведения. Чаще всего в клинической картине обнаруживалась одышка (39,3%) и лихорадка (33,3% наблюдений); на рентгенограммах - легочная инфильтрация (35,7% случаев); в качестве этиологических агентов выявлены - S. pneumoniae 31,1%, K. pneumoniae 22,2%, S. aureus 17,8% и P. aeruginosa 15,6% наблюдений; неблагоприятный исход госпитализации наблюдался в 33,3% , из них 29,7% пациентов скончались или были выписаны без надежды на выздоровление; независимым предиктором летального исхода явилось тахипноэ > 20 в мин. Оставлен открытым вопрос рациональной схемы антибактериальной терапии, отсутствуют четкие рекомендации по ведению данной категории больных.
Цель исследования
Изучение особенностей клинической картины, этиологии, лабораторно-инструментальной диагностики, характера течения, исходов госпитализации и непосредственных причин смерти, клинической эффективности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (ВП) при проведении специфической противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) у больных раком легкого (РЛ), для оптимизации тактики ведения.
Задачи исследования
Изучить частоту госпитализаций больных раком легкого с внебольничной пневмони при проведении ПХТ, а также частоту пневмонии как непосредственной причины смерти больных раком легкого, получающих ПХТ.
Изучить клиническую картину, этиологические агенты, диагностические особенности, характер течения и исходы госпитализации внебольных пневмоний при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Выявить предикторы летального исхода внебольничной пневмонии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Оценить клиническую эффективность различных режимов антибактериальной терапии внебольничной пневмонии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Разработать алгоритм диагностических мероприятий и схем рациональной антибактериальной и патогенетической терапии внебольничной пнвемонии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Научная новизна исследования
Впервые изучены особенности клинической картины, этиологии, лабораторно-инструментальной диагностики, характера течения и исходов внебольничной пневмонии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Установлена высокая частота внебольничной пнемонии при проведении ПХТ в качестве повода для госпитализации больных раком легкого, а также высокая частота пневмонии как непосредственной причины смерти больных раком легкого при проведении ПХТ.
Доказано прямое влияние ПХТ у больных раком легкого на клинические, лабораторно-инструментальные признаки внебольничной пнвемонии, характеризующейся сочетанием выраженной интоксикации, дыхательной недостаточности, полисегментарной инфильтрации и наличия плеврита по данным рентгенологического исследования со скудностью локальной симптоматики бронхолегочной инфекции в условиях токсической миелодепрессии всех ростков кроветворения, утяжеление течения внебольничной пневмонии, увеличение частоты летального исхода.
Определены предикторы летального исхода внебольничной пневмонии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Уточнен микробиологический спектр возбудителей внебольничной пневмонии при проведении ПХТ у больных раком легкого, уставлено преобладание аэробной и анаэробной грамотрицательной флоры.
Проведено систематическое исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в различных биосубстратах (мокрота, кал); установлено повышение их абсолютной концентрации и изменение качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в мокроте, свидетельствующие об активизации и увеличении численности факультативных анаэробных микроорганизмов у данных категорий больных, причем более выраженные у больных раком легкого с внебольничной пневмонией при проведении ПХТ. Установлена связь биоценозов организма на примере респираторного и желудочно-кишечного тракта.
На основании сравнительной комплексной оценки произведено изучение клинической эффективности различных режимов и установлена наиболее рациональная схема антибактериальной терапии при проведении ПХТ у больных раком легкого.
Практическая значимость исследования
Разработан алгоритм диагностики внебольничной пневмонии у больных раком легкого, при проведении ПХТ; доказана целесообразность сочетанного микробиологического исследования мокроты и исследования метаболитов микрофлоры (КЖК) респираторного тракта для этиологической расшифровки возбудителя пневмонии. Показана целесообразность использования предикторов летального исхода для определения характера тактики ведения. Доказана целесообразность использования стартовой комбинированной антибактериальной терапии цефалоспоринами III поколения с ципрофлоксацином или респираторными фторхинолонами; обосновано включение антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробной и анаэробной грамотрицательной флоры; противогрибковых препаратов по показаниям. На основании выявленной связи биоценозов предложено проводить коррекцию микроэкологических нарушений биоценоза с использованием препаратов метабиотиков для профилактики инфекционных осложнений течения рака легкого, в особенности при проведении ПХТ.
Основные положения, выносимые на защиту
Частота госпитализаций больных раком легкого по поводу внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии увеличивается более чем в 2 раза; пневмония является одной из ведущих причин непосредственной смерти больных раком легкого, получающих противоопухолевую химиотерапию.
Внебольничная пневмония при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого чаще имеет тяжелое течение, характеризуется выраженным интоксикационно-астеническим синдромом с артериальной гипотензией, дыхательной недостаточностью, в сочетании со скудной локальной симптоматикой бронхолегочной инфекции. Заболевание протекает в условиях токсической депрессии всех ростков кроветворения, часто имеет двустороннюю распространенность поражения, наличие плеврита. Пневмония носит затяжной характер с высокой частотой летального исхода госпитализации. Этиологическим агентом по результатам микробиологического исследования мокроты чаще выступает грамотрицательная аэробная и анаэробная флора. Исследование короткоцепочечных жирных кислот в мокроте демонстрирует увеличение абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот, с доминированием в профиле пропионовой и масляной кислот, со смещением аэробного индекса в резко отрицательную область, что свидетельствует о повышенной активности и численности микроорганизмов в нижних дыхательных путей и смещением их в анаэробный спектр с активизацией факультативной флоры. Полученные данные подтверждаются эффективностью антибактериальной терапии, активной в отношении грамотрицательной аэробной и анаэробной микрофлоры. Аналогичная динамика параметров короткоцепочечных жирных кислот в кале указывает на связь биоценозов.
-
Предикторами летального исхода внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой терапии у больных раком легкого являются: общий соматический статус по шкале ECOG 3-4 балла, тяжесть пневмонии по шкале CURB-65 ≥ 3 баллов, тахипноэ > 20 в мин, АД систолическое < 90 мм.рт ст, анемия < 90г/л, лейкопения < 4 х 10**9/л, нейтропения < 1,8 х 10**9/л, двусторонняя пневмония, отсутствие фторхинолонов в стартовой антибактериальной терапии.
В лечении внебольничной пневмонии при проведении противоопухолевой химиотерапии у больных раком легкого наиболее успешным в стартовой антибактериальной терапии является назначение комбинации цефалоспоринов III поколения с ципрофлоксацином или респираторными фторхинолонами.
Внедрение в учебный процесс и практику
Материалы диссертации используются в учебных программах на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ при чтении лекций, проведении семинаров в рамках в учебных планов циклов подготовки ординаторов, профессиональной переподготовки специалистов, повышения квалификации врачей по специальности «Терапия».
Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ.
Степень достоверности и апробация работы
Апробация состоялась на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ 25.12.2015 года.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованных больных и методы исследования и статистической обработки данных, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 9 рисунков. Библиография включает 150 литературных источников, из них 89 иностранных.
Публикации
По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 2 - в материалах конференций. Список прилагается.
Личный вклад автора
В процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная карта обследования. Автор лично проводил подбор больных и историй болезней, в большинстве случаев лечение пациентов, а также осуществлял контроль эффективности терапии во время стационарного лечения. На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Область диссертационного исследования Пономаревой Е.В. включает разработку оптимизации тактики ведения внебольничной пневмонии у больных раком легкого с целью повышения эффективности диагностики, лечения пневмонии, и соответствует паспорту специальности 14.01.04 – Внутренние болезни. Медицинские науки.
|
