Центральные холинергические Механизмы регуляции половой функции (экспериментальное исследование)
|
Скачать 0.83 Mb.
|
На правах рукописиБАЙРАМОВ Алекбер Азизович центральные холинергические Механизмы регуляции половой функции (экспериментальное исследование) 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.40 – урология Авторефератдиссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург 2008 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (академическая группа академика РАМН Ф.Г.Углова) Научные консультанты: З.д.н. РФ, член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор Сапронов Николай Сергеевич доктор медицинских наук профессор Комяков Борис Кириллович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Дьячук Георгий Иванович доктор медицинских наук профессор Крауз Владислав Алексеевич доктор медицинских наук профессор Новиков Андрей Иванович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П.Павлова» Защита состоится «__» «________» 2008 года в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Богомолов Борис Николаевич ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Половая функция является важнейшим компонентом репродуктивной системы организма. В развитых странах мира частота половых расстройств у мужчин неуклонно повышается, что определяет актуальность изучения механизмов нормальной и измененной половой функции (ВОЗ, 2004). Большинство исследований механизмов регуляции мужской половой функции сосредоточено на его завершающей фазе (коитус), тогда как начальная, мотивационная фаза, регулируемая центральными механизмами, остается малоизученной (Pfaus et al., 2001, 2003; Agmo et al., 2004, Амстиславская Т.Г., 2002, 2006). Поскольку именно с активации определенных структур мозга запускается половая функция самцов, исследование мотивационного обеспечения адекватного полового поведения является актуальной современной задачей. Половая функция является сложной интегративной функцией организма и координируется на разных уровнях с вовлечением нейрональных структур, нейромедиаторных и нейроэндокринных систем. Механизмы, регулирующие половую функцию, в значительной степени обеспечиваются нейрональными структурами, которые локализованы в преоптической зоне гипоталамуса. Они активируются различными нейромедиаторными системами (Bitran, 1987; Dorner, 1989; Gladkova, 2000). Холинергическая активация преоптической области, по мнению многих исследователей, является критической для нормального коитуса, а введение М-холиноблокатора скополамина в эту область задерживает инициирование копуляции (Hull, 1988; Retana, 1993). Несмотря на большое число исследований, посвященных роли нейромедиаторных систем в обеспечении половой функции, в литературе очень мало сведений об участии холинергической системы мозга в центральных механизмах регуляции мужской половой функции во взаимосвязи с функциональным состоянием нейроэндокринных систем. Также не исследована роль холинергических механизмов в реализации половой функции при различных видах стресса. Известно, что репродуктивная функция организма подвержена модификации различными факторами, в частности, стрессорным воздействием. В основе таких модификаций лежат нарушения центральных регуляторных механизмов, играющих ключевую роль в возникновении половой мотивации, от которой, в конечном счёте, зависит реализация половой функции.Нормальная экспрессия мужской половой функции во взрослом состоянии зависит от функциональной целостности нейрональных цепей и нейромедиатор-ных систем, вовлеченных в этот процесс в течение раннего развития мозга в пренатальном периоде. Особое значение приобретают неблагоприятные воздей-ствия в период раннего онтогенеза, когда развитие функциональных систем про-текает наиболее быстрыми темпами и может быть легко изменено или модифи-цировано внешними воздействиями (Cabrera et al., 1999; Gerardin et al., 2005). Неблагоприятное воздействие многих химических факторов (никотин, барбиту-раты и др.) на развивающийся мозг опосредовано изменением активности холин-ергической системы с последующим проявлением когнитивно-поведенческих дефицитов у взрослых потомств (Slotkin, 1992, 2004; Avital Beer, 2005). Несмотря на эти факты, в литературе отсутствуют сведения о нейрохимических и поведен-ческих эффектах пренатального воздействия селективных агонистов и антагонис-тов М- и Н-холинорецепторов, а также их влияние на динамику развития нейро-медиаторных систем мозга на этапах онтогенеза и на половую функцию у взрослых потомств. Изменение активности холинергических механизмов головного мозга в критические сроки пренатального развития может оказать воздействие на целостность формирования медиаторных систем мозга, дифференцирующего эффекта гонадных гормонов на развивающийся мозг, и тем самым, на проявления половой активности и адекватного полу сексуального пове-дения у взрослых потомств. Актуальность исследования пренатальных эффектов холинергических факторов на центральные механизмы полового поведения и гор-мональный статус при половом развитии обусловлена необходимостью профи-лактики и лечения последующих половых дисфункций и аномального полового поведения. Важную роль в механизмах формирования половой функции, в особенности ее аппетентных или мотивационных аспектов играет взаимодействие нейромедиа-торных систем мозга, интегрирующее моторные, вегетативные и эндокринные компоненты половой функции. Ацетилхолин является медиатором, опосредую-щим передачу неспецифической информации к неокортексу из подкорковых структур (ретикулярная формация, гипоталамус) и участвует в функционировании корковой активирующей системы (Krnjevic, 1967; Кожечкин С.Н., 1982). Не-смотря на широкую роль холинергической системы в различных аспектах дея-тельности ЦНС (Аничков С.В., 1958, 1962; Голиков С.Н., 1956, 1965; Денисенко П.П., 1965; Сапронов Н.С. 1968; Лосев Н.А., 1968), очень мало исследовано её значение в формировании нейрофизиологических коррелятов биоэлектрической активности мозга в зависимости от эндокринного статуса организма, в изменении возбудимости и подвижности нервных процессов в структурах мозга при дис-балансе гонадных гормонов. Таким образом, предпосылкой для проведения настоящего исследования яви-лась недостаточная изученность роли холинергической системы в регуляции по-ловой функции самцов. Для понимания механизмов холинергической регуляции необходимо исследование способности самцов реализовать половую функцию в условиях фармакологической модуляции активности центральных М- и Н-холи-норецепторов и других нейрохимических регулирующих механизмов в зависи-мости от эндокринного статуса и факторов внешней среды, действующих в разные периоды онтогенеза. Цель исследования состояла в экспериментальном изучении роли холинергической системы в нейромедиаторных, эндокринных и нейрофизиологических механизмах регуляции половой функции самцов в разные периоды онтогенеза. Задачи исследования:
Научная новизна. В работе впервые исследована роль холинергической системы в становлении половой функции самцов крыс в онтогенезе в зависимости от нейроэндокринного статуса. Доказано, что действие М- и Н-холинергических средств на половое поведение самцов зависит от гормонального статуса организма. В условиях индуцированного гормонального дефицита активация М-холинер-гической системы полностью восстанавливает нарушенную половую функцию самцов. Кроме того, показано, что в нейрохимических эффектах холинергических средств на половую функцию помимо прямой активации М-холинергических структур мозга важную роль играет активация дофаминергических механизмов лимбических образований мозга. Влияние холинергических средств на половую активность самцов связано с изменением возбудимости нейрональных структур лимбической системы мозга, что наиболее ярко проявляется в условиях дефицита андрогенов. При этом актив-ность М-холинорецепторов играет важную роль для реализации эффектов поло-вых стероидов, их взаимодействия со стероидчувствительными ядрами головного мозга. Показано, что нарушение рецепции андрогенов при гонадэктомии вызыва-ет изменение характера действия холинергических средств на биоэлектрическую активность нейронных популяций центральных нервных структур и, тем самым, обусловливает дальнейшее изменение поведенческого ответа на внешний сексуальный стимул. Выявлена высокая значимость активности холинергической медиаторной системы для стрессреактивности организма в тестах изучения полового поведения. Стресспротекторное свойство антихолинэстеразного препарата галантамина зависит от вида стресса; при этом наиболее значительный потенцирующий эффект от применения холинергических средств наблюдается при иммобилизационном стрессе с эмоциональным компонентом в сравнении со стрессом, обусловленным воздействием физического фактора. Показано, что механизм действия галантамина при стрессе, помимо прямой М-холинергической активации нейрональных структур мозга, включает также нейроэндокринную и дофаминергическую системы, участвующие в реализации половой функции. Установлена высокая чувствительность медиаторных систем головного мозга эмбрионов к воздействию селективных антагонистов М- и Н-холинергической системы в пренатальном периоде, особенно в ранние сроки гестации. Вызванные ими нарушения сохраняются в ходе постнатального онтогенеза и проявляются при реализации поведенческих реакций, в частности, полового поведения у взрослых особей. Пренатальное воздействие Н-холинолитиком ганглероном и в меньшей степени М-холинолитиком метамизилом приводит к отдаленным поведенческим нарушениям, характеризуемым низкой половой активностью и структурными нарушениями половой функции у половозрелых потомств самцов. Выявлено разное участие М- и Н-холинергических механизмов в эффектах холинергических средств на половую функцию самцов на этапах онтогенеза. Оно состоит в том, что половая активность взрослых самцов в пределах холинергичес-кой системы регулируется М-холинергическими механизмами, а в период прена-тального развития в большей степени зависит от активности Н-холинергической системы. Доказано, что механизм нарушения половой функции у половозрелых потом-ств связан с дисбалансом содержания нейромедиаторов дофамина и серотонина в мозге плодов. Так, отдаленным последствием пренатального воздействия холино-литиков на организм беременной самки является снижение дофаминергической активности в лимбических структурах мозга плода в постнатальном периоде. Блокада Н-холинорецепторов ганглероном ингибирует выброс дофамина, нор-адреналина и серотонина. Медиаторная дисфункция у половозрелых самцов, как отдаленный эффект пренатального воздействия холинолитиков, предопределяет поведенческие нарушения и половую дисфункцию у потомства. Научно-практическая значимость. Теоретическая значимость работы заключается в обосновании положения, что половая функция самцов в значительной степени определяется состоянием холинергической медиаторной системы мозга и уровнем андрогенов, регулирующих возбудимость нейрональных структур лимбической системы мозга. При индуцированном гормональном дефиците активация М-холинергической системы полностью восстанавливает нарушенную половую функцию самцов. Нейрофизиологические механизмы реализации половой функции у гипогонадных самцов связаны с активацией М-холинорецепторов, которые обусловливают высокоамплитудную возбудимость нейрональных структур и более длительную потенциацию этого возбуждения по сравнению с нормальным гормональным фоном. В процессе холинергической регуляции половой функции решающая роль принадлежит непосредственной активации М-холинергических механизмов мозга и опосредованной активации дофаминергической системы лимбических структур. В пренатальном периоде, особенно в ранние сроки гестации, существенную роль играет высокая чувствительность медиаторных систем головного мозга эмбрионов к воздействию селективных антагонистов М- и Н-холинергической системы, приводящих к отдаленным нарушениям половой функции у половозрелых потомств самцов. Важным практическим выводом работы является доказательство, что дефицит половой активности половозрелых потомств самцов может быть компенсирован с помощью агонистов дофамина и ацетилхолина. Полученные данные будут способствовать разработке новых методов лечения половых расстройств, в том числе и наследственно обусловленных и решению проблемы коррекции половых расстройств с целью гармонизации межполовых отношений. Основные положения, выносимые на защиту: 1. М-холинергическая система мозга является важным звеном в центральной регуляции полового поведения самцов крыс, регулирует количественные и качественные параметры половой функции. Действие холинотропных средств на половую активность зависит от гормонального статуса организма, в частности, от уровня андрогенов. 2. Холинергические механизмы активации половой функции самцов взаимосвязаны с активностью дофаминергических механизмов лимбических структур мозга. При этом агонисты М-холинергической и дофаминергической медиаторных систем мозга активируют половую функцию посредством разных механизмов, часто усиливая эффекты друг друга. Усиление половой функции зависит от баланса нейромедиаторов дофамина, норадреналина, серотонина и уровня стероидов в мозге. 3. Холинергическая система головного мозга эмбрионов крыс уязвима для действия селективных М- и Н-холинолитиков. Их введение в период раннего он-тогенеза (пренатальный) вызывает дисбаланс в функционировании нейромедиа-торных систем (преимущественно дофаминергической) в лимбической системе мозга и подавление продукции тестостерона. Нарушение нейромедиаторного об-мена в пренатальном мозге самцов сохраняется в ходе постнатального онтогенеза и проявляется изменениями половой функции. Основной причиной пониженной половой активности у потомств самцов является низкая дофаминергическая активность и низкий уровень продукции тестостерона в организме. 4. Устойчивость к стрессу в тестах изучения полового поведения у самцов зависит от состояния холинергической и дофаминергической активности структур лимбической системы мозга и уровня тестостерона в крови. Действие холинергических средств на половую активность самцов крыс более выражено в условиях дефицита андрогенов (в гипогонадном состоянии). Апробация и публикация материалов исследования. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на 22-м ежегодном конгрессе по нейропсихофармакологии (Брюссель, Бельгия, 2000), на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), в 21-м региональном конгрессе по психонейроэндокринологии (С.-Петербург, 2001), на 23-м конгрессе международного общества психонейроэндокринологии (Пиза, Италия, 2003), на международной конференции «Нейрохимия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), на 8-м конгрессе Европейского общества нейропсихофармакологии (Москва, 2005), 4-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), на 4-м региональном конгрессе по психонейроэндокринологии «Стресс и психоэндокринные изменения в жизненном цикле» (Вильнюс, Литва, 2006), на международной конференции «Нейроспецифические метаболиты и энзимологические основы деятельности ЦНС» (Пенза, 2006), VII международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, Украина, 2006), 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологов (Санкт-Петербург, 2008), 3-м Китайско-Российском международном симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008). Апробация диссертации состоялась в мае 2008 г. на совместном заседании академической группы академика РАМН Ф.Г.Углова при НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта, кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова и кафедры урологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. По теме диссертации опубликована 31 работа, из них 19 статей (10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК). Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 3 подраздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 304 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 12 таблицами. Библиографический указатель содержит 603 наименований, в том числе 74 отечественных и 539 иностранных. Материалы и методы исследования Опыты выполнены на 1609 половозрелых беспородных крысах и крысах линии Вистар массой 200-250 г и 47 кроликах породы Шиншилла массой 3,5-4 кг, полученных из питомника Рапполово РАМН, Ленинградская область. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище. Экспериментальные модели. Использовали модель гипогонадных самцов крыс и кроликов с пониженным уровнем тестостерона. С этой целью проводили одно- и двухстороннюю гонадэктомию под эфирным наркозом. Тестирование оперированных самцов крыс на половую активность осуществляли через 3 недели, изучение нейрофизиологических параметров мозговой активности у гонад-эктомированных кроликов проводили через 1 месяц после операции. В тесте полового поведения использовали модель индуцированной рецептивности у самок (De Jonge et al., 1986; Albonetti et al., 1993). Проявление рецептивности у самок определяли непосредственно перед тестом по наличию лордозной реакции. Стрессорные воздействия, примененные к взрослым животным. В качестве стрессора у крыс использовали ограничение подвижности животного разной продолжительности (1, 3 и 6 ч) в пластиковых отсеках с ограниченным объемом при ярком освещении. Иммобилизацию осуществляли либо непосредственно перед тестом полового поведения при остром опыте, либо за 4 ч до тестирования при 7-дневном хроническом стрессировании. Холинергические воздействия в пренатальном периоде. Беременным самкам на 9-11, 12-14 и 17-19 сутки гестации производились троекратные внутримышечные инъекции (1 раз в день) Н-холиноблокатора ганглерона в дозе 10 мг/кг или М-холиноблокатора метамизила в дозе 2 мг/кг. Опытные группы формировались по срокам пренатального воздействия и по фармакологическим препаратам. Бере-менные самки интактных крыс являлись группой контроля, которым вводили в эти же сроки 0,9% физиологический раствор NaCl. Помёты родившихся крысят самцов редуцировали до 6-8 детенышей. Пометы из каждой группы смешивали и случайным образом делили на 3 части для нейрохимических, эндокринных исследований в 2-х месячном возрасте и поведенческих исследований в 3,5-4 месячном возрасте. Тест «половое поведение». В эксперименте использовали половозрелых самцов крыс с приобретенным половым опытом, содержавшихся в комнате с реверсивным светом. Для определения компонентов полового поведения тестируемый самец помещался в испытательную камеру (размером 40х40х30 см) из прозрачного плексигласа за 5 мин до предъявления сексуально восприимчивой самки в темную фазу суточного цикла при тусклом красном освещении. Компо-ненты половой активности у самцов регистрировали визуально в течение 15 минут. Измеряли латентные периоды и число садок (ЛПС и САД соответственно) интромиссий (ЛПИ и ИМС) и эякуляций (ЛПЭ и ЭЯК), а также рассчитывали два вторичных параметра: период восстановления (ПВ) – время от первой эякуляции до следующей интромиссии и межэякуляторный интервал (МЭИ) – время между первой и второй эякуляторной сессиями. Нейрохимические методы. Исследование обмена нейромедиаторов и их метаболитов в мозге выполняли на 20-суточных зародышах крыс и 2-месячных потомствах. В криостате (– 200С) мозг зародыша отделялся от черепной коробки и мозжечка. У 2-месячных крыс (также в криостате), используя координаты по атласу König (1967), выделяли структуры гипоталамуса, гиппокампа, амигдалы, которые хранились в жидком азоте до хроматографического анализа. Концентрацию дофамина (ДА), норадреналина (НА), серотонина (5-ГТ) и их метаболитов в структурах мозга определяли методом ВЭЖХ в системе Beckman System Gold с электрохимическим детектором LC-4C. Для хроматографического анализа использовали ткани целого мозга зародыша и структуры мозга у 2-месячных потомств, которые гомогенизировали в охлажденной 0,1Н хлорной кис-лоте, центрифугировали при 14000 g в течение 7 мин при 4oC. Полученный супернатант фильтровали и вводили в систему ВЭЖХ-ЭД. Разделение пиков проходило в хроматографической колонке SphereClone 5μ ODS 2 (250x4,60 mm) с предколонкой. Аналитическое время пробега пробы в колонке составляло 18 мин при изократической скорости 1,0 мл/мин. Подвижная фаза состояла из цитрат-фосфатного буфера (рН=3,5), ацетонитрила (88 мл/л) и октансульфоновой кислоты (0,18 ммоль/л). Идентификацию и чистоту хроматографических пиков, а также их количественную оценку осуществляли по отношению к пикам, полученным от внешних стандартов. Для оценки оборота ДА, НА и 5-ГТ в структурах мозга были рассчитаны отношения 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) к дофамину (ДОФУК/ДА), 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (МГФГ) к норадреналину (МГФГ/НА) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты к серотонину (5-ГИУК/5-ГТ) от их измеренных концентраций. Иммуноферментный метод определения гормонов. Уровень тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов определяли в сыворотке крови с помощью гормональных тест-наборов для иммуноферментного ана-лиза (Хема-Медика, Access) согласно прилагаемой инструкции, с предварительной раститровкой всех наборов и подбором оптимального разведения сывороток крови. Нейрофизиологические методы исследования. Для регистрации частотных ритмов ЭЭГ и вызванных потенциалов (ВП) с помощью стереотаксической установки в ядра головного мозга кроликов (n.basalis amygdalaris, hippocampus p.dorsalis, substantia nigra, n.preopticus hypothalami, n.caudatus) имплантировали моно- и биполярные золотые и нихромовые электроды в силиконовой оболочке и поверхностный хлорсеребряный электрод в area opticus против индифферента от лобной кости (координаты A, H, P рассчитывали по атласу König (1967). Все электроды были присоединены к мультиканальному разъему, закрепленному на черепе кролика акрилоксидом. Регистрацию ЭЭГ и ВП проводили в экранированной камере. Для вызова зрительных ВП использовали электрический фотостимулятор с яркостью вспышки 600 люкс. Амплитуда и латентность ВП при каждой регистрации представляли собой усредненную величину 50 потенциалов от монополярных отведений. Для регистрации и записи ЭЭГ использовали биполярные электроды от каждой структуры головного мозга, частотный анализ ЭЭГ осуществляли в нормированных и абсолютных величинах. Сбор и обработку информации проводили в программной среде «LabView 6.0». Регистрацию спонтанных и вызванных импульсов осуществляли спустя 4 недели после имплантации электродов. В течение 10 дней записывали фоновые уровни спонтанной биоэлектрической активности и ВП исследуемых структур мозга. Оценивали динамику изменения латентного периода, амплитуды компонентов первичного ответа ВП, нормированные величины и мощности частотных спектров спонтанного потенциала (СП). При двусторонней гонадэктомии СП и ВП мозга регистрировали на 5, 10, 15, и 30 сутки после гонадэктомии. Фармакологические препараты. Холинотропные средства: ганглерон (эфир γ-диэтиламино-1,2-диметилпропил пара-изобутоксибензойной кислоты гидрохло-рид), селективный Н-холиноблокатор; никотин (пиридинметилпирролидон), Н-холиномиметик; метамизил (хлоргидрат 1,2-диэтиламиноизопропилового эфира бензоловой кислоты), селективный M-холиноблокатор; галантамин, обратимый ингибитор холинэстеразы, М- и Н-холиномиметик; ареколин (эфир 1,2,5,6-тетрагидро-1-метилникотиновой кислоты метиловый), М-холиноми-метик. Дофаминергические средства: галоперидол, блокатор Д1/Д2-дофаминовых рецепторов; апоморфин, полусинтетический алкалоид морфина, селективный дофаминомиметик. Стероидные гормоны: тестостерон (17β-гидрокси-4-андростен-3-он), эндогенный адрогенный гормон; дегидроэпиандростерон (3β-гидрокси-5-андрост-17-он), надпочечниковый андроген, нейростероид. Статистическую обработку результатов проводили методом дисперсионного анализа ANOVA с использованием t-критерия Стьюдента с помощью пакета программ Origin® 7,0 и Microsoft Excel 97®. Автор выражает признательность сотрудникам отдела нейрофармакологии НИИ экспериментальной медицины РАМН профессору Лосеву Н.А., Кузнецовой Н.Н., Ефремову О.М., Полетаевой А.О. и Зайченко И.Н. (Институт военной медицины МО РФ) за техническую помощь в выполнении части исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Роль М- и Н-холинергических систем в регуляции половой функции самцов. Влияние холинотропных препаратов на структуру полового поведения интактных самцов крыс У самцов крыс, выращенных в однополых и одновозрастных сообществах, содержавшихся в полной внутривидовой изоляции с 15–18 дня жизни, определяли компоненты полового поведения в 2-х последовательных тестах после воздействия холинотропными соединениями. Результаты поведенческих исследований показали, что холинотропные препараты вызывают достоверное изменение структуры ПП. Отмечается изменение копуляторных, эякуляторных компонентов и временных характеристик (табл.1 и 2). Таблица 1 Влияние М- и Н-холинотропных препаратов на параметры половой функции у интактных самцов крыс (M±m)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
3 Оптимизация процесса расследования и некоторые вопросы предупреждения... Преступления против половой неприкосновенности и половой свободы несовершеннолетних и малолетних: уголовно-правовые и криминалистические... |
 |
Тема 1: «Лекарственные средства, влияющие на холинергические и адренореактивные... Изучить фармакокинетику и фармакодинамику средств, влияющих на холинергические и адренореактивные структуры; усвоить показания к... |
|
Курсовая работа Экспериментальное исследование эффекта прайминга у детей старшего школьного возраста |
|
Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и... Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и возможности повышения эффективности лечения (клинико-экспериментальное... |
|
Содержание Оценка клинико-лабораторной эффективности фармакологического препарата «Простатилен» (ректальные свечи) в комплексной терапии нарушений... |
|
Языки программирования. Создание программы в языке Visual Basic Экспериментальное исследование тест работы программы выявление ошибок 16 |
|
Механизмы регуляции кислородного статуса у человека в условиях моделирования... Работа выполнена в Государственном научном центре Российской Федерации – Институте медико-биологических проблем Российской академии... |
|
И её актуальность Цель занятия: На основе знаний анатомо-физиологических особенностей функции почек и её нейрогуморальной регуляции научиться управлять... |
|
Вариативность стратегий восприятия звучащего текста (экспериментальное... ... |
|
Авиационных двигателей пособие по выполнению лабораторных работ для... Экспериментальное исследование спектра частот и форм собственных колебаний лопатки компрессора |
|
В. М. Попов авиационное приборное оборудование Целью лабораторной работы является изучение принципа работы, особенностей конструкции, характерных отказов малогабаритной гироверти-кали... |
|
1. Исследование двигательной функции губ по словесной инструкции... Изучение состояния артикуляционного аппарата включает обследование его анатомического строения и двигательной функции |
|
Нарушения вегетативной регуляции кровообращения у пациентов трудоспособного... Выделены маркеры нарушений регуляции системы кровообращения, позволяющие проводить раннюю диагностику вегетативной дисфункции с целью... |
|
Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование пенных... ... |
|
Программа «Информационные технологи в образовании» Предел функции в точке. Предел последовательности. Общие свойства предела функции. Предел функции в точке по множеству. Необходимое... |
|
11. Инженерная инфраструктура Электроснабжение мо «Харёты» осуществляется от сетей и подстанций Иркутской энергосистемы ОАО «Иркутская электросетевая компания»,... |