Цикл оксида азота и его регуляция в околоплодных водах и плодных оболочках при физиологической и осложненной беременности
|
Скачать 1.31 Mb.
|
3.4.2. Содержание оксида азота, активность NO-синтазы и аргиназы в плодных оболочках при физиологической и осложненной беременностиУровень изученных вазоактивных соединений в плодных оболочках имеет свои особенности. Известно, что продукция вазоактивных веществ возможна в амниальном эпителии, выстилающем внутреннюю поверхность плодовместилища, и в децидуальной части плодных оболочек, имеющей капилляры-синусоиды, которые являются самыми дистальными отделами кровеносной системы матки (Tigconi G. et al., 1996). При задержке роста плода и преждевременных родах в плодных оболочках наблюдалась аналогичная динамика модификации вазоактивных веществ (таблицы 19, 20), как и в околоплодных водах. Таблица 19 Содержание NOx (мкмоль/л) и активность NO-синтазы (мкмоль/л) и аргиназы (мкмоль/мин•мг) в плодных оболочках при осложненной беременности (ПН, ЗРП) (Мm)
достоверность отличий между показателями: * – при физиологической беременности и ПН, ** – при физиологической беременности и ЗРП Таблица 20 Содержание NOx (мкмоль/л) и активность NO-синтазы (мкмоль/л) и аргиназы (мкмоль/мин•мг) в плодных оболочках при преждевременных родах (Мm)
достоверность отличий между показателями: * – при физиологической беременности и преждевременных родах Уровень метаболитов оксида азота был снижен на 26% при ЗРП и на 19% – при преждевременных родах. Активность NO-синтазы также понижалась относительно контрольных величин при указанных осложнениях беременности в среднем на 27% (рис. 18). Противоположная динамика выявлена для продукции NO и активности фермента его обмена – NO-синтазы при плацентарной недостаточности: нами обнаружено повышение содержания NOх (на 20%) и активности NO-синтазы (на 27%) относительно соответствующих показателей при нормальной беременности.  Рис. 18. Изменение содержания NОx, активности NO-синтазы и аргиназы (в % к контролю) в плодных оболочках при осложненной беременности (ПН, ЗРП, преждевременных родах) Что касается активности аргиназы в плодных оболочках при плацентарной недостаточности, то она снижена на 28%, а при других осложнениях беременности, напротив, повышена: при ЗРП – на 65% и при преждевременных родах – в 2 раза. Следует отметить, что изменение продукции вазотоников в плодных оболочках и околоплодных водах при некоторых осложнениях беременности (ЗРП, преждевременные роды) имеет сходную направленность, хотя степень этих изменений в этих биологических средах различна. Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать вывод о том, что плодные оболочки, являясь «важной дискретной системой для транспорта» (Радзинский В.Е. и др., 2004), также способны и к исполнению биохимических функций во взаимоотношениях матери и плода. 3.4.3 Свободнорадикальные процессы в плодных оболочках при физиологической и осложненной беременности Широкий диапазон физиологических эффектов NO реализуется через различные механизмы, в том числе, и через участие в процессах свободнорадикального окисления. Взаимодействие NO с активными формами кислорода имеет сложный характер, он может быть как источником радикалов, так и их гасителем (Зинчук В.В. и др., 2006). Прооксидантное действие NO связано с его свободнорадикальной природой и способностью, реагируя с О2-, образовывать пероксинитрит (Зинчук В.В. и др., 1996), являющийся сильным окислителем по отношению ко многим соединениям. Оксид азота может также проявлять и антиоксидантные свойства. Такая двойственность определяется особенностью его синтеза и типом клеток, в которых он образуется (Wright C.E., 1992). В результате исследований, представленных в таблицах 21, 22 и на рис. 19, уровень пероксинитрита в плодных оболочках был достоверно повышен при всех указанных осложнениях беременности. Так, продукция пероксинитрита при ПН увеличена на 67,5%, при ЗРП – на 86%, а при преждевременных родах – в 2 раза. Таблица 21 Содержание пероксинитрита (ONOO-), NO-глутатиона и NO-тирозина (нмоль/мг белка) в плодных оболочках женщин с осложненной беременностью (ПН, ЗРП) (Мm)
достоверность отличий между показателями: * – при физиологической беременности и ПН, ** – при физиологической беременности и ЗРП Поскольку пероксинитрит участвует в регуляции кислородсвязывающих свойств гемоглобина, очевидно, при его высокой продукции будет наблюдаться снижение кислородного насыщения, приводящее к гипоксии. Модификация кислородтранспортной функции гемоглобина может быть следствием структурно-функциональных изменений, с одной стороны, за счет низкого рО2 и рН (Авруцкая В.В. и др., 2008), с другой – в результате повышенного уровня оксида азота, снижающего сродство гемоглобина к кислороду. Можно предположить также, что пероксинитрит является не только цитотоксичным окислителем, но и фактором регуляции кислородсвязывающих свойств гемоглобина. Наряду с изменением вышеназванных компонентов имело место снижение уровня тиольных производных оксида азота. При всех осложнениях беременности было обнаружено падение содержания NO-глутатиона: при ПН – на 40%, при ЗРП – на 50% и при преждевременных родах – на 61%. Таблица 22 Содержание пероксинитрита (ONOO-), NO-глутатиона и NO-тирозина (нмоль/мг белка) в плодных оболочках женщин при преждевременных родах (Мm)
достоверность отличий между показателями: * – при физиологической беременности и преждевременных родах Поскольку оксид азота является нестабильным, короткоживущим радикалом, такие реакции, как образование устойчивых тионитрозольных комплексов с тиосодержащими низкомолекулярными соединениями (глутатионом, цистеином, метионином) может служить одним из механизмов его стабилизации и дальнейшей транспортировки (Halliwell B., 1999; Packer L., 1995). Следует отметить, что все осложнения гестации также сопровождались усилением образования нитропроизводного оксида азота – нитротирозина: при ЗРП он был повышен на 32%, при преждевременных родах – на 53%. В условиях выявленного нарушения генерации оксида азота и его производных создаются условия для развития нитрозирующего и оксидативного стресса.  Рис. 19. Изменение содержания пероксинитрита (ONOO-), NO-глутатиона и NO-тирозина (в % к контролю) в плодных оболочках при осложненной беременности (ПН, ЗРП, преждевременных родах) Известно, что оксидативный стресс обычно сопровождается эндотелиальной дисфункцией, которая в настоящее время определяется как неадекватное (усиленное или сниженное) образование в эндотелии биологически активных веществ (Петрищев Н.Н. и др., 2003). В результате этих процессов происходит снижение синтеза вазодилататоров и гиперпродукция вазоконстрикторов, что запускает сложную цепь патологических реакций: гиперпродукцию АФК, пероксинитрита и нитропроизводных NO, активацию проаптотических факторов (Белиничев И.Ф. и др., 2010). В конечном итоге данная ситуация заканчивается генерализованным спазмом мелких сосудов в организме беременной, энергодефицитом и усилением гипоксических явлений. Экспрессия индуцирующих апоптоз факторов, усиливающих оксидативный стресс, приводит, по-видимому, к снижению эластичности и прочности плодных оболочек, что является причиной их спонтанного разрыва, особенно выраженного при преждевременных родах. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последние годы интерес исследователей к изучению амниотической жидкости значительно вырос. Получены новые данные о патогенезе мало- и многоводия, скорости циркуляции и процессах резорбции. Вместе с тем представления о многих метаболических процессах, происходящих в амниотической жидкости, нуждаются в дальнейшем развитии и даже пересмотре. Изучение биохимического состава околоплодных вод и их исследование в современных условиях позволило отказаться от устаревшего мнения, что амниотическая жидкость выполняет лишь функцию механической защиты плода и препятствует сращению поверхности его тела с плодными оболочками. Одним из достижений современной медицинской науки явилась возможность изучения и анализа амниотической жидкости в разные периоды гестации для получения информации о состоянии внутриутробного плода. Исследования амниотической жидкости перед плановым родоразрешением в случае беременности с неясным сроком является одним из методов определения гестационного возраста плода. Для уточнения срока беременности используют также цитологические исследования по микроскопии клеток после окрашивания их 0,1% водным раствором сульфата нильского синего. Точность определения степени зрелости плода, по данным цитологического исследования, достигает 88-95%. Околоплодные воды используются также для диагностики хромосомных заболеваний, гемоглобинопатии, заболеваний, "сцепленных" с полом, наследственных заболеваний обмена, врожденной гиперплазии надпочечников и др. Иммунологические исследования околоплодных вод проводят для выявления резус-конфликта при беременности. Для плацентарной недостаточности характерно измененное количество околоплодных вод (Савельева Г.М. и др., 1991). Выявлена взаимозависимость между объемом околоплодных вод и патологией беременности (невынашиванием, гестозом, гипотрофией плода), имеющая большое значение в диагностике состояния внутриутробного плода. Прогностическим признаком, неблагоприятным для плода, считается маловодие. Оно довольно нередко сопутствует синдрому задержки роста плода, однако нельзя утверждать, что это его специфическое свойство (Анастасьева В.Г., 1996; Стрижаков А.Н. и др.; Brumader R., 1995; Doubilet P.M. et al., 1995). Известно также, что маловодие может быть следствием срыва продукции амниотиченской жидкости как почками плода (из-за снижения их функции) так и плодными оболочками. Связь снижения объема амниотической жидкости и патологического исхода беременности для плода может быть объяснена следующим образом: во-первых, это является следствием хронической гипоксии и связанного с ней снижения "вклада" плода в продукцию околоплодных вод, во-вторых, повышается опасность возникновения компрессии пуповины. О неблагополучном течении беременности также свидетельствует многоводие, являющееся признаком фето-фетального трансфузионного синдрома при монохориальной многоплодной беременности, а также резус-конфликтной беременности. Известно, что основными причинами перинатальной детской смертности на сегодняшний день считаются: родовая травма – 4,2%, внутриутробное инфицирование – 10,9%, дыхательные расстройства – 12,6%, аномалии развития и хромосомные нарушения – 13,9%, внутриутробная гипоксия и асфиксия – 46,6% (Шарапова О.В., 2003; Кулаков В.И., 2004; Суханова Л.П., 2005). По мнению некоторых авторов, гипоксию можно рассматривать в качестве главного патологического фактора повреждения ЦНС плода и новорожденного (Барашнев Ю.И., 2002; Петрухин А.С. и др., 2004; Голосная Г.С. и др., 2004, 2005; Зубарева Е.А. и др., 2005). В ряде работ указано, что плацентарная недостаточность, которая обычно сопровождается гипоксией и задержкой роста плода явялется одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. При этом частота встречаемости у новорожденных гипоксически-ишемических поражений головного мозга в 4,8 раза выше, чем при неосложнённом течении беременности (Павлова Н.Г. и др., 1999; Стрижаков А.Н. и др., 2003; Афанасьева Н.В. и др., 2004). Проводимое лечение указанных выше акушерских осложнений оказывается неэффективным. Это, по-видимому, обясняется тем, что функциональная система «мать-плацента-околоплодная среда-плод» исчерпала свои адаптационно-компенсаторные механизмы практически полностью ещё на доклинической стадии патологического процесса. Отсутствие необходимого эффекта в лечении только отчетливо проявляет недостаточность резервов системы для поддержания требуемого гомеостаза (Орлов А.В., 2006). Физиологические системы и их элементы в процессе жизнедеятельности организма взаимодействуют неравномерно: преобладает физиологический (рационалистический) закон, в силу которого, получает требуемое в первую очередь тот, кто наиболее нуждается – действует целесообразная и строгая избирательность, обусловливаемая потребностями функционирующих звеньев систем (Гомазков О.А., 1999). Таким образом, конечной целью формирования и функционирования системы «мать-плацента-околоплодная среда-плод» является рождение здорового ребенка. Беременность представляет собой стремительно развивающуюся динамическую систему с прогрессирующей нагрузкой на её компоненты. Поэтому выявить те или иные отклонения можно только при динамическом контроле за одними и теми же показателями. В процессе нормального внутриутробного развития происходят значительные изменения в аминокислотном составе околоплодных вод. Продукция аргинина увеличивается в 2 раза в сроках 20-23 недели беременности, а наиболее высокий уровень пролина и цитруллина в амниотической жидкости наблюдается к 15-ой недели беременности. Следует отметить, что концентрация аргинина в околоплодных водах к середине физиологической гестации превышает таковую пролина – в 3 раза, а цитруллина в 8 раз. В физиологических условиях аргинин является полузаменимой аминокислотой, выполняющей многочисленные функции, в том числе пластические и регуляторные. Известно также, что уровень аргинина в сыворотке крови изменяется в течение беременности и значительно возрастает к её середине, возвращаясь к исходным величинам перед родами, что, по-видимому, обусловлено не одинаковыми потребностями развивающегося плода в данной аминокислоте. Важным поставщиком аргинина при беременности является также плацента, обеспечивающая пополнение аминокислоты не только для собственных нужд (пролиферации, регуляции процессов клеточной дифференцировки), но и поддержания роста и развития плода. Известно, что в метаболизме L-аргинина существует несколько альтернативными путей: окисный (NO-синтазный); неокисный (аргиназный), к известно, мованием пролина. ии №2 ГОУ ВПО "материала?; декарбоксилазный, ведущий к образованию агматина. Аргиназный путь превращения аргинина в зависимости от включения дополнительных ферментативных реакций (с орнитин-аминотрансферазой и Р5С-редуктазой) заканчивается с последующим образованием пролина. Известно, что пролин является строительным материалом клеточных белков и входит в состав основного белка соединительной ткани – коллагена, который в высоких концентрациях содержится в мышечной и костной тканях (Граник В.Г., 2003; Северин Е.Г., 2003). Цитруллин, являющийся сопродуктом оксида азота при окислении аргинина, способен вновь превращаться в аргинин и в настоящее время этот путь трактуется как L-цитруллин/NO-цикл или как L-аргинин/L-цитруллин-цикл. Кроме того, цитруллин способен частично заменять аргинин в поддержании определенного уровня NO в интактных клетках. Существование L-цитруллин/NO-цикла подтверждается тем фактом, что общая продукция цитруллина в организме ниже, чем общая продукция оксида азота. Биологические эффекты аргинина проявляются под действием двух основных ферментативных систем, включающих семейство изоферментов NO-синтаз и аргиназы. К концу физиологической беременности уровень NO-синтазы в околоплодных водах возрастает в среднем в 3,4 раза по сравнению с 15-19 неделями нормальной гестации, что, по-видимому, необходимо для обеспечения возрастающей трофики плода. Что касается аргиназы, то пик её активности приходится на 20-23 неделю беременности и совпадает с пиком содержания аргинина при физиологической беременности. Как указывалось выше, действие NO-синтазы, приводит к генерации из аргинина оксида азота – мощного эндогенного вазодилататора и медиатора различных биохимических и физиологических процессов, уровень которого к концу гестации увеличивался в 3 раза. Известно, что физиологическая сосудистая адаптация к беременности сопровождается увеличением объема крови, повышением чувствительности гладкомышечных клеток сосудов, снижением сосудистой резистентности, увеличением эндогенной продукции NO. Форма, в которой NO высвобождается из клеток и осуществляет свои физиологические функции, до сих пор активно дискутируется (Ванин А.Ф., 1998; 2001; Реутов В.П., 2002). Наиболее токсичным среди реактивных форм оксида азота является пероксинитрит, но к счастью, природа позаботилась о том, чтобы его разрушительное действие сводилось к минимуму, и в физиологических условиях проявлялось его регуляторное и цитопротекторное действие. Окислительные и нитрирующие свойства пероксинитрита в организме распространяются на многие биомолекулы, включая различные низкомолекулярные метаболиты, в том числе и тиолы. В физиологических условиях образование нитрозотиолов в значительной мере связывают с действием низких концентраций пероксинитрита (Реутов В.П., 2002). Продукция пероксинитрита в околоплодных водах при физиологической беременности максимально увеличивалась к концу гестации. Пик уровня NO-глутатиона и NO-тирозина обнаруживался к середине гестации (20-23 нед.). Следует отметить, что концентрация пероксинитрита в амниотической жидкости при физиологической беременности превышала таковую нитрозотиолов в 3 раза. Немаловажную роль регуляторного и цитопротекторного действия пероксинитрита связывают с образованием тиолов. Внутриклеточная концентрация глутатиона намного выше, чем других низкомолекулярных SH-лигандов, и поэтому он является преимущественной мишенью для нитрозирования. При нормально протекающей беременности резервные возможности организма значительны. Главенствующую роль в течение беременности играют нарушения, возникающие в системе ауторегуляции, которые, как правило, сопряжены с истощением резервов в каком-то из звеньев этой системы. Обладающая рациональным режимом использования адаптационно-компенсаторных резервов и высоким уровнем ауторегуляции функциональная система «мать-плацента-плод» «сигнализирует» об их истощении манифестацией клинических признаков. Поэтому дальнейшее сохранение беременности сопровождается формированием патологических процессов организмах матери и плода (Орлов В.И. и др., 2009). Известно, что аминокислоты и их производные являются не только строительным материалом биологически важных соединений, в том числе белков, но также регулируют множество физиологических функций в организме (Hanaoka C. et al., 1989; Дмитриенко Н.П. и др., 2008; Хлыбова С.В. и др., 2006). Существенные изменения в уровне изученных свободных аминокислот в околоплодных водах наблюдаются у женщин с плацентарной недостаточностью и задержкой роста плода в 15-27 недель беременности: уровень аргинина повышен на 31,5% и 45,3% при ПН и ЗРП соответственно. Содержание пролина и цитруллина, напротив уменьшалось при указанных осложнениях беременности: уровень пролина снижался на 58%, а цитруллина – на 41%. Наибольшие изменения происходили при задержке роста плода. Одной из причин такого дисбаланса в концентрации изученных аминокислот может быть нарушение плацентарной продукции и/или модификация их трансплацентарного перехода в околоплодную среду. При доношенной (39-40 нед.) осложненной беременности характер изменения продукции изученных аминокислот имел свои особенности. При плацентарной недостаточности продукция аргинина и пролина были повышены, а, цитруллина, также снижена, как при ЗРП и преждевременных родах. Можно полагать, что повышение содержания аргинина и пролина при ПН носили компенсаторный характер, что способствовало поддержанию плодово-плацентарной гемодинамики за счет усиления кровотока и уменьшения спазма сосудов у женщин с данной патологией. С одной стороны, при ЗРП и преждевременных родах изменения содержания аминокислот было аналогично таковому в 15-27 недель, но носили более выраженный характер. С другой стороны, снижение уровня пролина и цитруллина в амниотической жидкости при ЗРП и преждевременных родах, очевидно, является проявлением дезадаптации и одной из причин развития этих осложнений беременности. Как известно, метаболизм аргинина реализуется минимум двумя альтернативными путями: NO-синтазным и аргиназным, приводящим в том числе к образованию полиаминов (спермина, спермидина). Однако имеет место и одновременное протекание этих двух процессов, когда часть L-аргинина, не метаболизировавшаяся в печени, используется как субстрат для продукции NO (Степанов, Ю. М. и др., 2004; Бабушкина, А. В., 2009). Основанием для уменьшения уровня цитруллина при указанных осложнениях беременности, возможно, является и модификация активности двух основных ферментов синтеза указанной аминокислоты (аргининосукцинатсинтазы и аргининосукциназы). Являясь сопродуктом оксида азота при окислении аргинина, цитруллин способен вновь превращаться в аргинин, что, по-видимому, и объясняет высокий уровень последнего. По результатам изучения аминокислотного состава в околоплодных водах нами предложен коэффициент их отношения, который сопоставлен с состоянием новорожденных. На основании данного расчета разработан «Способ диагностики задержки роста плода», в основу которого легло определение отношения аргинина к пролину и предложен информативный тест ранней диагностики ЗРП (Патент на изобретение № 2425379, 2010). Следует также отметить, что аргинин является субстратом для двух ферментативных реакций (NO-синтазной и аргиназной), которые соответственно конкурируют за субстрат (Демиденко А.В., 2006). В отсутствие слаженного функционирования сложной сосудистой системы, обеспечивающей адекватный обмен вазоактивных веществ и ферментов их обмена между организмами матери и плода, развитие беременности невозможно. В околоплодных водах, взятых у женщин с осложненной беременностью, в сроке 15-27 недель, продукция NO наиболее была повышена при ЗРП (в 4 раза) и при плацентарной недостаточности (в 3 раза), активность NO-синтазы увеличивалась, но в меньшей степени: на 71% – при ЗРП, и на 65% – при ПН. Активность аргиназы, напротив, была снижена при указанных осложнениях беременности, но особенно при ЗРП. Активность аргиназы зачастую сопряжена с активностью орнитин-декарбоксилазы, обеспечивающей трансформацию орнитина в путресцин. Последний является основным блоком для синтеза полиаминов, которые необходимы для пролиферации и дифференциации клеток, очевидно, клетки с дефицитом аргиназы пролиферировать не могут. При доношенной осложненной беременности (ПН, ЗРП) активность аргиназы была повышена. Особенно это увеличение отмечено также и при преждевременных родах (в 2,3 раза). При этом активность NO-синтазы и уровень NO были, напротив, снижены при данной патологии и ЗРП. Существенное падение активности NO-синтазы отмечено при преждевременных родах (в 2 раза). При плацентарной недостаточности продукция NO к кону гестации была незначительно повышена. Наблюдающиеся различия в степени модификации оксида азота и ферментов его обмена, а также обнаруженный дисбаланс, могут быть обусловлены отчасти способностью избытка NO связываться в комплексы, которые образуют активные депо в форме S-нитрозотиолов и динитрозильных комплексов железа (Ванин А.Ф., 1998). С одной стороны, связывание избытка оксида азота в депо может служить резервом, который будет использован в случае необходимости, а с другой стороны – образовавшееся депо защищает от его цитотоксического и чрезмерного вазодилататорного действия (Машина С.Ю., и др., 2003). Следует также отметить, что одной из причин разнонаправленных изменений активности NO-синтазы и аргиназы в околоплодных водах женщин с указанными осложнениями беременности может быть динамика экспрессии трансформирующего фактора роста, который, как известно, индуцирует аргиназную активность и, напротив, ингибирует активность NO-синтазы (Shearer J.D. et al., 1997). Незначительное увеличение продукции оксида азота у женщин с плацентарной недостаточностью, по-видимому, носило компенсаторный характер, что в комплексе с другими регуляторными молекулярно-клеточными механизмами позволило создать условия для донашивания беременности, несмотря на угрозу её прерывания. Значительные изменения обнаружены и для производных оксида азота, образующихся в результате взаимодействия его с активными кислородными радикалами (пероксинитрита, нитрозоглутатиона, нитрозотирозина). Наибольшие изменения в сроке 15-27 недель беременности отмечались при плацентарной недостаточности: продукция пероксинитрита и NO-глутатиона увеличивалась на 56% и 30%, соответственно, уровень же NO-тирозина достоверно не отличался от контрольных значений. При осложненной, но доношенной беременности наблюдалась аналогичная динамика, как и во втором триместре, но наибольшие изменения отмечались при ЗРП. При ПН модификация нитропроизводных оксида азота менее выражена. При преждевременных родах существенные изменения наблюдались в продукции NO-глутатиона (увеличивался на 61%). Уровень пероксинитрита и NO-тирозина в среднем повышался на 46%. Следует отметить, что нитрозилирование тиолов и, прежде всего, глутатиона, а также тирозиннитрирование – важные проявления клеточного действия оксида азота. При доношенной и недоношенной гестации, различная по интенсивности и степени модификация уровня производных оксида азота, очевидно, обусловливает характер компенсаторных механизмов и регуляторных процессов, определяющих исход беременности. Особую информативность о состоянии новорожденного и риска развития различных осложнений гестации даёт определение отношения аминокислот при доношенной осложненной беременности (ПН и ЗРП) и преждевременных родах. Наибольшие изменения наблюдались в отношении аргинина к цитрулину, которое было повышено в 3 раза по сравнению с этим отношением при физиологической гестации, что указывает на существенную роль указанных аминокислот в возникновении такого серьезного осложнения беременности, каким являются преждевременные роды. Можно заключить, что беременность, осложненная плацентарной недостаточностью, задержкой роста плода и преждевременными родами развивается на фоне измененной продукции аминокислотного состава околоплодных вод. Результатом этих нарушений может стать усиление внутриутробной гипоксии, которая, в свою очередь, приведет к различным пренатальным повреждениям плода, и, вероятно, послужит в дальнейшем причиной возникновения различных отклонений у новорожденного. Сопоставление выраженности выявленных метаболических изменений в околоплодных водах с клиническим состоянием новорожденных подтвердило их взаимосвязь, особенно выраженную при постгипоксической ишемической энцефалопатии (ПГИЭ). Плодные оболочки, участвующие в параплацентарном обмене играют особую роль в интеграции функциональных связей в биологической системе «мать-плацента-плод». Они, как известно, представляют собой многослойную мембрану со сквозной транспортной системой, включающей амнион, межклеточные каналы и децидуальную часть, содержащую материнские микрососуды, способные к синтезу вазотоников и др. (Милованов А.П., 1999). Известно, что формирование экстраэмбриональных структур, в том числе плодных оболочек, у млекопитающих, включая человека, имеет определенные эволюционные и филогенетические истоки. Эволюционный путь развития репродуктивной системы позволяет лучше понять его конечный или наиболее совершенный вариант, присущий высшим млекопитающим. В онтогенезе человека сохранились некоторые черты развития более примитивных форм. Многие пороки развития человека – это, по сути, частичный возврат или недостаточная редукция тех структур, которые характерны для низших по филогенезу видов и при нормальной дифференцировке перекрываются более прогрессивными процессами. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что в процессе развития физиологической беременности содержание аминокислот в плодных оболочках было увеличено и к концу гестации превышало данные показатели околоплодных вод в среднем в 2 раза. Осложненная беременность сопровождалась падением уровня аргинина и пролина в плодных оболочках при всех указанных патологиях, особенно это снижение было характерно для ЗРП. Установлено, что при дефиците аргинина наблюдается нарушение ангиогенеза у плода, снижение массы тела новорожденного, развитие дисфункции жизненно важных систем организма (Хлыбова С.В. и др., 2007). Известно также, что аргинин достаточно эффективно стимулирует продукцию соматотропного гормона гипофиза (гормона роста) и позволяет поддерживать его концентрацию на верхних границах нормы, а недостаток его приводит к замедлению роста детей (Каменский А. А., и др., 2002; Чернобровкин М. Г. и др., 2004). Среди родившихся детей у женщин с ЗРП, следует отметить, гипотрофия имела место именно в тех случаях, при которых наблюдались максимальные изменения в соотношении аргинин/ пролин. Следует также отметить, что между степенью уменьшения аргинина и пролина у этих женщин была обнаружена прямая корреляционная зависимость (r=0,75), что позволяет говорить о наличии взаимосвязи между этими показателями. Нами также как и для околоплодных вод, был рассчитан коэффициент изученных аминокислот в плодных оболочках. Наибольшие изменения в коэффициентах аминокислот наблюдались, так же как и в околоплодных водах для отношения аргинин/пролин – при ЗРП и аргинин/цитруллин – при преждевременных родах. Только если в случае с околоплодными водами эти коэффициенты были повышены в несколько раз, то в плодных оболочках они были снижены: при ЗРП – аргинин/пролин (в 6 раз), и при преждевременных родах – аргинин/цитруллин (в 14 раз). Неожиданным для нас оказалось увеличение цитруллина в плодных оболочках при некоторых осложнениях беременности. Так, уровень указанной аминокислоты увеличен при задержке роста плода на 81%, а при преждевременных родах в 2,7 раза. Имеются данные, что повышение содержания цитруллина в плазме крови и спинномозговой жидкости может вызвать ряд заболеваний, таких как, аргининосукцинатная ацидурия (отсутствие аргининосукциназы); гипераргининемия (низкое содержание в эритроцитах аргиназы и как следствие повышение аргинина в крови и спинномозговой жидкости). Клиническими симптомами, общими для всех этих нарушений являются: рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость. Можно предположить, что различная степень модификации уровня аминокислотного состава в плодных оболочках и околоплодных водах и порой даже противоположная её направленность вносит несомненный вклад в создание компенсаторных механизмов и характер регуляторных процессов, определяющих исход гестации и состояние новорожденных. Среди факторов, регулирующих тонус сосудов маточно-плацентарного комплекса, ведущее место занимают оксид азота и его производные – пероксинитрит и тиоловые соединения. Нарушение продукции вышеперечисленных компонентов может привести к осложнению беременности, вплоть до ее прерывания. Направленность физиологических эффектов оксида азота и тиолов в отношении тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов, иммуномодуляции и др. во многом связана с их способностью высвобождать оксид азота. Известно также, что NO играет избирательную роль в адаптации к беременности (Muruganandam A. et al., 1995). Изменение баланса эндогенных регуляторов ангиогенеза и соединений, контролирующий тонус сосудов, очевидно, вносит существенный вклад в нарушение кровотока между матерью и плодом, таким образом влияя на весь ход обменных процессов между ними. При задержке роста плода и преждевременных родах в плодных оболочках наблюдалась аналогичная динамика модификации вазоактивных веществ, как и в околоплодных водах. Уровень оксида азота и фермента, ответственного за его продукцию NO-синтазы в плодных оболочках был снижен при ЗРП и преждевременных родах. Имеются данные литературы, указывающие на то, что длительное ингибирование синтеза NO у беременных крыс служит причиной снижения роста плода и размера помёта (Fernandez C. et al., 2005). В других работах указывается, что у женщин с преэклампсией релаксация гладких мышц матки может быть ослаблена из-за уменьшения продукции NO-синтазы, что, возможно, приводит к прерыванию беременности (Матвейко О.М., 2012). Все эти наблюдения указывают на ведущую роль вазотоников в обеспечении репродуктивной функции женского организма. Противоположная динамика обнаружена для указанных показателей при плацентарной недостаточности. Содержание NO и активность NO-синтазы в плодных оболочках были повышены относительно соответствующих величин при нормальной беременности. Такое усиление продукции данных показателей, по-видимому, носило компенсаторный характер и способствовало поддержанию фетоплацен-тарного кровотока в условиях осложненной беременности, что в комплексе с другими регуляторными молекулярно-клеточными механизмами позволило создать условия для донашивания беременности. Исключительно важным представляется факт участия оксида азота в процессах имплантации и децидуализации (Novaro V. et al., 1996), а также уменьшении агрегации и адгезии тромбоцитов (Абакумов А. А. и др., 2005). Что касается активности аргиназы в плодных оболочках, то при плацентарной недостаточности она была снижена, а при других осложнениях беременности, напротив, повышена: при ЗРП – на 65% и при преждевременных родах – в 2 раза. Показано, что ингибирование аргиназы в макрофагах грызунов, приводит к повышенной продукции L-цитруллина из L-аргинина, что, вероятно, является доказательством конкуренции NO-синтазы и аргиназы за субстрат. Как известно, метаболизм аргинина может идти двумя путями (аргиназным и NO-синтазным). Если этот процесс представить, как идущий «поезд», который переключается с одного пути на другой, то при ЗРП и преждевременных родах, очевидно, произошла разбалансировка данного процесса: стрелки переключились на аргиназный путь (обнаружена повышенная активность этого фермента), а «поезд» пошел по NO-синтазному пути – с низким содержанием аргинина, что указывает на его расход и высоким содержанием цитруллина (одного из продуктов этой реакции). Следует отметить, что изменение продукции вазотоников в плодных оболочках и околоплодных водах при некоторых осложнениях беременности (ЗРП, преждевременные роды) имеет аналогичную направленность, но степень этих изменений различна в этих биологических средах. Универсальным модификатором функциональных свойств плодных оболочек в условиях внутриутробной гипоксии, обусловленной плацентарной недостаточностью, могут служить свободнарадикальные процессы. Вклад продукции NO в процессы радикалообразования очевиден. Так, уровень пероксинитрита и нитротирозина в плодных оболочках был достоверно повышен при всех указанных осложнениях беременности, особенно это касается преждевременных родов. Концентрация цитотоксичного пероксинитрита увеличивалась в 2 раза, а нитротирозина на 56% при данной патологии. Параллельно регистрировалось нарушение транспорта оксида азота, выражающееся в снижении уровня NO-глутатиона при всех осложнениях беременности. Выявленная дизрегуляция указанных процессов свидетельствует о развитии эндотелиальной дисфункции, которая приводит в последующем к развитию «окислительного стресса». В результате этого процесса в конечном итоге нарушаются метаболические, трофические и другие функции. Обнаруженные изменения в продукции аминокислотного состава, модификации активности ряда ферментов их обмена и других биоактивных веществ в плодных оболочках свидетельствуют о регуляторных возможностях последних в координации процессов параплацентарного обмена. Таким образом, можно заключить, что околоплодные воды совместно с плодными оболочками принимают достаточно активное участие в метаболических процессах. Это позволяет им наряду с транспортными функциями выполнять и другие не менее важные регуляторные функции в биологической системе «мать- плацента- околоплодная среда -плод». Функционирование указанной системы направленно на создание благоприятных условий для развития плода и перехода его после истощения безопасных условий внутриутробного существования к внеутробной жизни. ВЫВОДЫ 1. Продукция NO, активность NOS и аргиназы в околоплодных водах существенно возрастают по мере развития физиологической беременности. Для осложненного течения беременности, прервавшейся в разные сроки, характерны разнонаправленные изменения в содержании NOх, активности NOS и аргиназы в околоплодных водах: при ПН и ЗРП во втором триместре показатели NOх и NOS повышены, а активность аргиназы – снижена. В третьем триместре при доношенной беременности (ЗРП), а также при преждевременных родах уровень NOх, активность NOS напротив снижается, а активность аргиназы повышается. 2. В процессе физиологической беременности происходят значительные изменения в содержании изученных аминокислот околоплодных вод. Наиболее высокое содержание пролина и цитруллина наблюдается к 15-ой неделе гестации, а аргинина – к 20-23 неделям. При осложненном течении беременности содержание аминокислот существенно изменяется относительно контрольных показателей. Концентрация аргинина повышается, а цитруллина снижается при всех изученных вариантах развития осложненной гестации и на всем её протяжении, что свидетельствует о неспецифичности данных изменений. Динамика содержания пролина имеет некоторые особенности: при ЗРП (в 15-27 нед. и 39-40 нед.), ПН (15-27нед.) и преждевременных родах (35-37 нед.) уровень пролина снижается, а у женщин с ПН, доносивших беременность (39-40 нед.) – повышается. 3. Содержание ONOO- в амниотической жидкости при физиологической беременности наиболее высоко в третьем триместре, тогда как содержание NO-тирозина в этот период гестации снижено. Осложненная беременность сопровождается значительными изменениями содержания ONOO-, NO-глутатиона и NO-тирозина в околоплодных водах. Наибольшее увеличение продукции отмечалось для ONOO- при ПН в сроки 15-27 недель. При осложненной, но доношенной беременности (39-40 нед.), а также при преждевременных родах наблюдается аналогичная динамика, но максимальные изменения отмечалются для NO-глутатиона (при ЗРП и преждевременных родах). 4. В плодных оболочках в процессе развития физиологической беременности содержание аминокислот увеличивается и к концу гестации превышает их концентрацию в околоплодных водах в среднем в 2 раза. При осложненной беременности имеет место снижение содержания аргинина и пролина в плодных оболочках при всех указанных патологиях и повышение содержания цитруллина. 5. При ЗРП и преждевременных родах в плодных оболочках наблюдается уменьшение уровня NOх и активности NOS, а также повышение активности аргиназы. Противоположная динамика обнаружена для указанных показателей при ПН: содержание NOх и активность NOS повышены, а активность аргиназы – снижена относительно соответствующих контрольных величин. 6. В плодных оболочках продукция ONOO- и NO-тирозина повышена при всех указанных осложнениях беременности, особенно при преждевременных родах (содержание ONOO- увеличено в 2 раза, а NO-тирозина – в 1,5 раза). Обратная динамика наблюдается для NO-глутатиона: его уровень снижен при всех осложнениях беременности. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
Профилактика стоматологических заболеваний у женщин с физиологической... Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» |
|
Инструкция по применению назначение для in vitro диагностики Тест-набор «Amnioquick» для диагностики подтекания околоплодных вод при разрыве плодных оболочек |
|
Инструкция по применению назначение для in vitro диагностики Тест-набор «Amnioquick» для диагностики подтекания околоплодных вод при разрыве плодных оболочек |
 |
Ooo "св-робот" Компьютерные курсы рабочая программа Переменные, операции, выражения в php. Типы переменных. Изменение типа переменной. Динамические переменные. Константы. Комментарии.... |
|
Препарата: Азота закись Итак, речь пойдет о проектировании, создании и установке системы впрыска мокрой закиси азота с нуля как в буквальном смысле, так... |
|
Периферическое кровообращение и его регуляция у мужчин с артериальной... Работа выполнена в гоу дпо «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России» |
|
Конспект уроков по теме "Алюминий" Обучающая ознакомление с физическими и химическими свойствами алюминия, его оксида и гидроксида; доказательство их амфотерности |
|
Руководство по эксплуатации мрбп. 413347. 014 Рэ Газоанализатор предназначен для автоматического, непрерывного измерения концентрации кислородa (О2), оксидa углерода (CO), сероводородa... |
|
Практическая работа №6 9 класс Тема «Получение оксида углерода (... Цель: Получить оксид углерода (IV) и изучить его свойства. Научиться распознавать карбонаты |
|
Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодейстВиЯ при воспалительных... Работа выполнена в Государственном учреждении «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» Академии наук Республики... |
|
С каждым годом все актуальнее встают вопросы лечения бесплодия, а... Функциональная диагностика и терапия бесплодия и патологии беременности с применением модели беременности в эпд, врт и брт |
|
Урока Тема: «Практическая работа по теме «Получение оксида углерода(IV) и изучение его свойств» Программа: Новошинский И. И., Новошинская Н. С., Программа курса, тематическое и поурочное планирование. 9 класс:—М.: Русское слово,... |
|
618. 51. 8-06-089 Тоноян Лиана Агабеки тактика ведения родов при... ... |
|
Органические вяжущие вещества, физико-химические основы их производства и применения У составу это либо сложные смеси высокомолекулярных углеводородов и их неметаллических производных серы, азота, кислорода (битумы... |
|
26. 04. 2012 в фгу «нцаги п им. В. И. Кулакова» при поддержке компании... Фгу «нцаги п им. В. И. Кулакова» при поддержке компании AmniSure® International состоялся очередной телемост, посвященный проблеме... |
|
17. 05. 2012 в фгу «нцаги п им. В. И. Кулакова» при поддержке компании... Фгу «нцаги п им. В. И. Кулакова» при поддержке компании AmniSure® International состоялся очередной телемост, посвященный проблеме... |