Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального дисфорического расстройства

Скачать 323.48 Kb.

Название	Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для терапии предменструального дисфорического расстройства
страница	1/3
Тип	Автореферат

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Автореферат

1 2 3

На правах рукописи

ЕРШОВА Анна Владимировна

ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО ДИСФОРИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

14.00.18 – «Психиатрия»

14.00.01 – «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор,

Барденштейн Леонид Михайлович

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор,

Торчинов Амирхан Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Овсянников Сергей Алексеевич,

(ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»)

Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович,

(ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»)

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Защита состоится __________2009 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (117419, Москва, ул. Донская, д. 43, корп. 5).

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан __ ________________2008 года.
Ученый секретарь

диссертационного совета

к.м.н., доцент Гаджиева У.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Предменструальный синдром (ПМС) объединяет различные состояния, возникающие в предменструальный период, и характеризуется полиморфной симптоматикой (Дубницкая Э.Б., 2001; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2005). Ряд особенностей клинического характера, трудностей дифференциальной диагностики и требований рациональной фармакотерапии обусловил необходимость дополнительного выделения специфической разновидности ПМС – предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) (Дубницкая Э.Б., 2001; Gold J, Severino S., 1994; Steinberg S., 1991; Steiner M, Haskett RF, Carroll BJ., 1980; Steiner M., 1997; Steiner M, Pearlstein T., 2000). Частота встречаемости ПМДР у женщин репродуктивного возраста составляет от 3% до 9% (River-Tovar AD, Frank E., 1990; Endicott J., 2000; Steiner M., 2000).

Основные клинические проявления ПМДР во многом сходны с симптомами депрессивных и тревожных расстройств, не связанных с менструальным циклом, что создает эмпирическую основу для использования общих принципов фармакотерапии, в частности с применением антидепрессантов и транквилизаторов (Ozeren S. et al., 1997; Pearlstein TB, et al., 1997; Plouffe L., et al., 1993; Rickels K. et al., 1990; Steiner M., 1994; Steiner et al. 1995, 1997; Stewart DE, et al., 1994; Stone AB et al., 1990, 1991; Su TP, et al., 1997; Sundblad C., et al., 1992, 1993; Wood SH, et al., 1992). Пути оптимизации лечения пациенток с ПМДР связаны, главным образом, с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Halbreich U, Smoller JW, 1997; Jermain DM, et al., 1999; Plouffe L., 1993; Steiner M., 1994; Steiner M., et al., 1995, 1997; Sundblad C., et al., 1993; Young SA, et al., 1998). Однако до настоящего времени минимальный объем фармакотерапии ПМДР по-прежнему не установлен.

Все вышеизложенное определяет выбор темы и актуальность исследования.

Цель исследования.

Установление возможности патогенетической терапии предменструального дисфорического расстройства с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на примере флуоксетина и разработка оптимальной схемы лечения предменструального дисфорического расстройства с использованием данного препарата.

Задачи исследования:

Выполнить сравнительную оценку общей эффективности фармакотерапии предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) с помощью флуоксетина (в предложенной схеме назначения) и амитриптилина в дозе 25 мг/сут по результатам 4-х курсов терапии в течение лютеиновых фаз последовательных менструальных циклов.
Изучить клинические особенности действия флуоксетина и амитриптилина у пациенток, страдающих ПМДР.
Выполнить сравнительную оценку безопасности и переносимости фармакотерапии ПМДР с помощью флуоксетина (в предложенной схеме назначения) и амитриптилина в дозе 25 мг/сут по результатам 4-х курсов терапии в течение лютеиновых фаз последовательных менструальных циклов.
Выявить характер влияния флуоксетина и амитриптилина на социальное и профессиональное функционирование пациенток в период наибольшей выраженности клинических проявлений ПМДР.

Научная новизна исследования.

В работе впервые было показано, что фармакотерапия ПМДР с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) может заключаться не только в купировании уже имеющейся симптоматики, но и в успешном предупреждении ее развития. Достигнутый превентивный эффект терапии с использованием СИОЗС свидетельствует о воздействии применявшегося лекарственного средства на ключевые патогенетические механизмы развития клинических проявлений данного заболевания. Разработана оригинальная методика лечения предменструального дисфорического расстройства с применением флуоксетина, которая заключается в 4-х приемах 20 мг этого препарата за весь менструальный цикл.

Практическая значимость исследования.

Предложенная методика применения флуоксетина для лечения предменструального дисфорического расстройства характеризуется высокой эффективностью в сочетании с хорошими показателями переносимости по сравнению с традиционными подходами к лекарственной терапии этого заболевания, применяемыми в настоящее время. В качестве других преимуществ разработанной методики лечения ПМДР следует отметить удобство ее практического применения и минимальный период использования психотропного средства. В совокупности описанные свойства предложенной методики лечения предменструального дисфорического расстройства позволяют рекомендовать ее для внедрения в работу амбулаторно-поликлинического звена практического здравоохранения при оказании населению медицинской помощи врачами-специалистами психиатрами и гинекологами.

Основные положения, выносимые на защиту:

Терапия ПМДР с помощью 4-х кратного приема флуоксетина в дозе 20 мг/сут в лютеиновую фазу менструального цикла не уступает по эффективности терапии с применением амитриптилина в дозе 25 мг/сут в режиме ежедневного приема на протяжении лютеиновой фазы менструального цикла.
Терапия ПМДР с помощью флуоксетина превосходит по переносимости, безопасности и качеству восстановления социального и профессионального функционирования пациенток терапию с применением амитриптилина.
Фармакотерапия ПМДР с помощью СИОЗС является методом выбора при медикаментозном лечении данного расстройства.

Личный вклад автора.

Автором лично проведено обследование психического состояния 227 пациенток, в том числе с применением шкал Депрессии Гамильтона (HAMD-17), Тревоги Гамильтона (HAMA), Общего Клинического Впечатления – Тяжесть (CGI-S) и Общего Клинического Впечатления – Улучшение (CGI-I); осуществлен анализ данных 906 дневников, заполненных пациентками в процессе исследования. В ходе сбора материала Ершовой А.В. были адаптированы диагностические критерии ПМДР Диагностического и Статистического руководства Американской Психиатрической Ассоциации (DSM-IV-TR, APA) для использования в отечественной клинической практике. На основании указанных критериев разработан дневник для самостоятельной регистрации пациентками имеющихся жалоб и изменений в состоянии в течение менструального цикла.

Апробация работы.

Результаты исследования представлены в докладе на совместном заседании кафедры психиатрии и наркологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» и кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» 13.02.2008 (протокол №11).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов работы.

Основные результаты исследования внедрены в лечебную деятельность отделения гинекологии городской клинической больницы № 51 г. Москвы и отделений пограничных состояний городской клинической психиатрической больницы №15 г. Москвы; используются в обучении клинических ординаторов, интернов, аспирантов на кафедрах психиатрии и наркологии ГОУ ВПО «МГМСУ» и акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ».

Объем и структура работы.

Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 57 источников на русском и 167 источников на иностранных языках, и 3-х приложений. Объем текста диссертации составляет 215 машинописных страниц; содержит 8 таблиц и 7 рисунков.
Материалы и методы исследования.

Настоящая работа выполнена в Московском Государственном Медико-Стоматологическом Университете (МГМСУ) при сотрудничестве двух кафедр: психиатрии и наркологии (заведующий – заслуженный врач РФ, профессор Л.М. Барденштейн) и акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ (заведующий кафедрой – заслуженный врач РФ, профессор А.М. Торчинов).

Пациентки набирались на базе женской консультации родильного дома №26 и городской поликлиники №93 г. Москвы, продолжали проходить обследование и получали лечение на базе психиатрической клинической больницы №15 г. Москвы. По результатам проведенного обследования из 227 первоначально отобранных пациенток только 114 были включены в исследование. Из этих 114 женщин 95 (83,33%) являлись студентками московских ВУЗов. Данная особенность исследуемой группы больных обусловила то, что приблизительно половина пациенток в группе была не старше 24 лет. 114 пациенток были случайным образом распределены между двумя подгруппами по 57 человек каждая, в дальнейшем обозначаемые как «подгруппа А» и «подгруппа Б». В подгруппе А пациентки получали исследуемую терапию флуоксетином, а подгруппа Б была контрольной, и лечение проводилось с помощью амитриптилина. В подгруппе А флуоксетин назначался в дозе 20 мг 1 раз в сутки утром в течение 2-х дней подряд, начиная со дня овуляции (определялся методом измерения базальной температуры). Затем в течение 5 дней препарат не принимался, после чего снова повторялся двухдневный прием флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки утром. Описанный 4-кратный прием флуоксетина в течение лютеиновой фазы менструального цикла соответствовал одному курсу терапии. При этом суммарная доза флуоксетина за курс фармакотерапии составляла всего 80 мг. В подгруппе Б амитриптилин назначался в суточной дозе 25 мг/сут ежедневно на протяжении всей лютеиновой фазы менструального цикла (со дня овуляции до начала менструального кровотечения). Указанная доза амитриптилина делилась на три приема: 6,25 мг утром, 6,25 мг днем и 12,5 мг на ночь.

Оценка эффективности проводилась с использованием двух основных методов: клинико-психопатологического и психометрического. Последний включал в себя применение следующих шкал: Шкала депрессии Гамильтона, версия из 17 пунктов (Hamilton M., 1967); Шкала тревоги Гамильтона (Hamilton M., 1959); Шкала общего клинического впечатления, подшкалы Тяжесть и Улучшение (Guy W., 1976). При сравнительной оценке безопасности терапии учитывались частота возникновения и характер побочного действия, средние сроки возникновения, тяжесть и продолжительность отдельных побочных эффектов.

Статистический анализ проводился с помощью пакетов статистических программ “Statistica 6.0” и “Minitab”. Определялись относительные величины и ошибки относительных величин для различных показателей эффективности и безопасности, устанавливалась достоверность различий между подгруппами А и Б. В качестве основного метода оценки достоверности выявленных различий был использован критерий Стьюдента, однако применялись также критерий Вилкоксона, критерий χ² (Пирсона), критерий Фишера, U-критерий Манна-Уитни, Критерий Колмогорова-Смирнова. Во всех тестах порог достоверности был установлен на уровне не менее 95% (p < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Использованная схема назначения флуоксетина была основана на гипотезе о том, что при ПМДР заблаговременный прием данного препарата может предотвратить развитие или существенно ослабить серотонинодефицитное состояние в лютеиновую фазы менструального цикла, которое обуславливает основные клинические проявления этого заболевания.

Исходное состояние пациенток характеризовалось сравнимыми средними показателями тяжести депрессивных и тревожных проявлений в обеих подгруппах: 18,6 + 3,1 и 18,5 + 2,7 при оценке по шкале HAMD-17 и 13,8 + 2,9 и 14,0 + 3,2 при оценке HAMA в подгруппах А и Б соответственно; p=0,85. При оценке исходной тяжести состояния по шкале CGI-S также не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами: 4,28 + 0,75 и 4,33 + 0,66 в подгруппах А и Б соответственно; p=0,36.

По результатам 4-х курсов терапии у всех пациенток в обеих подгруппах наблюдалось, по меньшей мере, 50%-ное снижение исходной выраженности симптоматики при динамической оценке состояния по Шкалам депрессии и тревоги Гамильтона, что соответствует 100% ответа на терапию согласно общепринятому подходу к интерпретации результатов оценки по этим шкалам. Однако на фоне терапии флуоксетином в подгруппе А при оценке по HAMD-17 редукция составляла в среднем 15,8 +1,8 балла, а в подгруппе Б, получавшей амитриптилин, этот показатель был ниже – 12,1 балла +2,0 балла; различие статистически достоверно (p=0,027). Определенное превосходство по эффективности флуоксетина над амитриптилином отмечено также в отношении шкалы HAMA: в подгруппе А балл HAMA уменьшился в среднем на 8,8 +3 балла, тогда как в подгруппе Б среднее уменьшение этого показателя составило 5,3 балла +2 балла; различие статистически достоверно (р<0,01). Кроме того, средняя редукция балла по шкале CGI-S на фоне терапии флуоксетином была несколько больше, чем при использовании амитриптилина: 2,9 + 0,8 и 2,7 + 1 в подгруппах А и Б соответственно, хотя данное различие не достигало уровня статистической значимости (p=0,24). Несмотря на сравнительно малую выраженность указанных различий между подгруппами само их наличие указывает на необходимость более глубокого анализа фармакологического влияния флуоксетина и амитриптилина на отдельные клинические составляющие ПМДР.

Редукция отдельных групп симптомов анализировалась на основе разницы исходной и заключительной оценки по каждому из пунктов HAMD-17 и HAMA (Таблица 1 и Таблица 2 для шкал HAMD-17 и HAMA соответственно). Индивидуальные значения исходной оценки по отдельным пунктам обеих шкал колебались в пределах от 0 до 2 баллов (от умеренной выраженности клинических проявлений до их отсутствия). Однако в целях систематизации результатов, полученных в ходе исследования, в данной работе использованы следующие критерии для определения величины редукции по окончании терапии: 1) выраженная – снижение исходного значения на 1 балл и более; 2) умеренная – снижение исходного значения менее чем на 1 балл, но более чем на 0,5 балла; 3) малая - снижение исходного значения менее чем на 0,5 балла. На фоне терапии флуоксетином была отмечена выраженная редукция таких проявлений как гипотимия (пункт 1 HAMD-17), психомоторная заторможенность (пункт 8 HAMD-17), внутреннее напряжение (пункт 2 HAMA), мышечное напряжение (пункт 7 HAMA), соматические симптомы тревоги (пункт 11 HAMD-17), нарушения со стороны половой сферы (пункт 14 HAMD-17), ипохондрические симптомы (пункт 15 HAMD-17), поздняя и средняя бессонница (пункты 5,6 HAMD-17), а также критическое отношение к собственному состоянию (пункт 17 HAMD-17). В свою очередей лечение с помощью амитриптилина позволило обеспечить выраженную редукцию следующей симптоматики: гипотимия (пункт 1 HAMD-17), психическая тревога (пункт 10 HAMD-17), общие нарушения сна (пункт 4 HAMA), ранняя бессонница (пункт 4 HAMD-17).