Методические материалы к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии (9 семестр)
|
Скачать 325.73 Kb.
|
Приготовление инъекционных растворов со стабилизаторамиПри изготовлении инъекционных растворов необходимо принимать меры к обеспечению сохранности лекарственных веществ. Стабильность - неизменность свойств содержащихся в растворах лекарственных веществ — достигается подбором оптимальных условий стерилизации, использованием консервантов, применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ. Несмотря на многообразие и сложность процессов разложения лекарственных веществ, наиболее часто имеют место гидролиз и окисление. Гидролизу подвергаются соединения различных классов: соли, эфиры, белки, углеводы и др. На степень гидролиза оказывают влияние химическая природа вещества, температура и рН раствора. Концентрация водородных ионов является существенным стабилизирующим фактором. В растворах, изготовленных по нормированным прописям, лекарственные и вспомогательные вещества совместимы. Проблема совместимости ингредиентов может возникнуть в многокомпонентных инфузионных растворах, а также при совместном применении растворов в одном шприце или флаконе (при капельном введении). Эту проблему решают с помощью соответствующих технологических приемов и правил введения растворов, например, раствор Рингера—Локка, состав которого указан в индивидуальной инструкции по изготовлению и контролю качества раствора, в приложениях Методических указаний по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек и Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарственных средств. Натрия хлорид......................................................................9,0 г Калия хлорид........................................................................0,2 г Кальция хлорид (в пересчете на безводный)....................0,2 г Натрия гидрокарбонат.........................................................0,2 г Глюкоза (в пересчете на безводную).................................1,0 г Вода для инъекций..............................................................До 1 л Анализ состава раствора Рингера—Локка позволяет сделать вывод о химической несовместимости ингредиентов. В процессе термической стерилизации происходит, во-первых, окисление и карамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка кальция карбоната. Поэтому готовят отдельно два раствора: натрия гидрокарбоната и глюкозы с хлоридами натрия, калия и кальция. Учитывая то, что растворы для инъекций в аптеках изготавливают по регламентированным прописям, дозы не проверяют. Разовые и суточная доза, вводимая больному инъекционно, контролируются медицинским персоналом. Рассмотрим пример: Rp.: Solutionis Novocain! 0,25 % — 200 ml Sterilisetur! Da. Signa. Для инфильтрационной анестезии Новокаин — вещество списка Б. В примечании к статье ГФ указано, что для инфильтрационной анестезии вводят 1,25 г новокаина при использовании 0,25 % раствора. В прописи выписано 0,5 г новокаина, т.е. количество вещества в пределах регламентируемой массы. Вывод: препарат изготавливать можно. Контроль соответствия массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требованию) проводят в установленном порядке (как изложено ранее). В аптеках изготавливают растворы: солей слабых оснований и сильных кислот, сильных оснований и слабых кислот, легко окисляющихся. Соли слабого основания и сильной кислоты (соли алкалоидов и азотистых оснований) :
При термической стерилизации ускоряются процессы гидролиза и окисления нестабилизированных растворов. Ионы гидроксила связываются в малодиссоциируемые основания. В растворе накапливаются свободные ионы водорода, снижается рН раствора. Одновременно происходит щелочной гидролиз (омыление) сложноэфирных групп. Возможно окисление аминогрупп. В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Поэтому в соответствии с НД к растворам этих веществ обычно добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора. Для стабилизации растворов новокаина 0,25; 0,5; 1 и 2 % концентраций 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты добавляют соответственно в количестве 3; 4; 9 и 12 мл на 1 л раствора. Ингибирование процессов гидролиза и окисления особенно актуально при изготовлении растворов новокаина более высоких концентраций (2; 5 и 10 %) для анестезии слизистой горла и носа. В эти растворы добавляют добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и антиоксидант — натрия тиосульфат в количестве 0,5 г на 1 л раствора. Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов, рН этого раствора = 5,0—5,3. Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практике, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором адреналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут. Соли сильного основания и слабой кислоты:
Кофеин — бензоат натрия легко растворим в воде, относится к списку Б. Дополнительные требования, которые предъявляют к чистоте вещества квалификации «Годен для инъекций» или «Для стерильных лекарственных форм», — отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин. В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо-диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида. Натрия тиосульфат очень легко растворим в воде; в теплом сухом воздухе легко выветривается, во влажном — слегка расплывается. Хранят его в хорошо укупоренной таре. Вещество входит в общий список, растворы вводят внутривенно. Натрия тиосульфат в водном растворе при термической стерилизации, а также в кислой среде (рН воды для инъекций 5,0 — 7,0) разлагается с выделением слабодиссоциирующей тиосерной кислоты и далее — углерода диоксида и серы. Для получения стабильных растворов добавляют натрия гидрокарбонат; используют свежеполученную прокипяченную (для удаления углерода диоксида) воду для инъекций. Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких растворов эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82% и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ Х с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом. За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгликоля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора). Высокополимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением рН среды. Легкоокисляющиеся лекарственные вещества.
в растворах при термической стерилизации окисляются кислородом, содержащимся в воде для инъекций и над раствором, в результате образуются продукты окисления, часто более токсичные или фармакологически неактивные; иногда меняется окраска растворов. К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др. Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора). Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицилата 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбиновой 5%-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению. Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др. Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повышения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2%. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5%-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01%), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %). Кислота аскорбиновая легко растворима в воде. Разложение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при повышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тяжелых металлов. С целью снижения болезненности инъекций, вызываемой низким значением рН раствора кислоты аскорбиновой, к раствору добавляют натрия гидрокарбонат в эквивалентных количествах. Стабильность раствора натрия аскорбината повышают, добавляя антиоксидант — натрия сульфит безводный. Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполняя флакон доверху. Окисление вещества уменьшают за счет устранения инициирующего действия света, упаковывая раствор во флаконы светозащитного стекла или обеспечивая его хранение в защищенном от света месте. Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими антиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1%). Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется раствор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содержит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1%. Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, 0,1М кислоты хлористоводородной — 40 мл на 1 л раствора. Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений необходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата. Глюкоза входит в состав инфузионных растворов, растворима в воде — 1,0 г в 1,5 мл. При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания в ее молекуле кристаллизационной воды. Дополнительное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъекций» — апирогенность. На химическом заводе определенная навеска каждой партии синтезируемой глюкозы должна выдерживать испытание на пирогенность в виде 5 % раствора, тест-доза — 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пирогенность»). Для медицинских целей применяют изотонический (5 %) и гипертонические (10 — 40 %) растворы глюкозы. Растворы глюкозы относят к инфузионным. При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической стерилизации происходит деструкция лекарственного вещества. В растворе накапливаются оксикислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиметилфурфурол (5-ОМФ). Содержание данной примеси контролируют спектрофотометрически. Для стабилизации растворов глюкозы используют раствор Вейбеля, который содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Важно также уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций. Таблица 1. Объем инъекционных растворов в сосудах
* в ГФ XI число сосудов для контроля не обозначено. При расчетах определяют массу лекарственных веществ, количество стабилизатора и объем растворителя с учетом номинального объема фасовки. Технологии изготовления. 1.Подготовительные мероприятия:
2.Растворение и химический контроль:
При изготовлении растворов для инъекций в стерильную подставку вначале отмеривают приблизительно 2/3 необходимого объема воды для инъекций, затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. Для изготовления растворов кислоты аскорбиновой вода должна быть свежекипяченой. Раствор перемешивают до окончания выделения углерода диоксида. В случае использования порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов и др.) их растворяют вместе с лекарственным веществом. Если используют стабилизатор в виде раствора, его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. В условиях лабораторного занятия стабилизатор можно дозировать с помощью эмпирического каплемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, вновь раствор перемешивают. Провизор-аналитик проверяет раствор на содержание лекарственного вещества, всех вспомогательных веществ, контролирует значение рН раствора. 3.Фильтрование и фасовка:
При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют через стерильный складчатый фильтр из фильтровальной бумаги с подложенным тампоном ваты медицинской хирургической. Возможна фильтрация при разрежении 0,15 — 0,25 атм с использованием аппаратуры, создающей вакуум. В данном случае используют стерильные фильтрующие воронки обратного типа со стеклянным фильтром (пластинки спекщегося стекла) ПОР 10 (размер пор 3—10 мкм), ПОР 16 (размер пор 10— 16 мкм). При вакуумном фильтровании с перепадом давления 0,2 до 0,5 атм взамен ватно-марлевых, стеклянных фильтров в качестве глубинного погруженного фильтрующего элемента может быть использован ЭФ-Ф 4 — 7 (изготовлен из фторопласта Ф 4 белого цвета), возможно использование фильтра аналитического ФА-25 или ФА-47, представляющих шприцевую фильтр-насадку многоразового использования для крепления соответствующей ядерной мембраны типа «Трекпор» диаметром 25 или 47 мм. Разрешается использование мембранных дисковых фильтров серии ФМ. Первые порции фильтрата фильтруют повторно. При изготовлении одной дозы раствора фильтрование сочетают с одновременным дозированием в стерильный флакон, который укупоривают стерильной резиновой пробкой, проводят первичный контроль отсутствия механических включений в соответствии с действующей Инструкцией по контролю растворов для инъекций и инфузий на чистоту. При многодозовом изготовлении раствор иногда фильтруют без одновременного дозирования во флаконы. Поэтому вначале от общего объема профильтрованного раствора целесообразно отобрать во флакон пробу для предварительного контроля на отсутствие механических включений, затем раствор разливают в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают. При фасовке растворов кислоты аскорбиновой, глюкозы необходимо заполнять флакон доверху, чтобы уменьшить объем воздуха (кислорода) над раствором. При фасовке растворов натрия гидрокарбоната флаконы заполняют приблизительно на 80 % их вместимости (во избежание разрыва флаконов во время стерилизации за счет выделения углерода диоксида). Во всех случаях фасовки флаконы с растворами, укупоренными стерильными резиновыми пробками, закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления. Проверяют качество укупорки. Флаконы с растворами натрия гидрокарбоната не разрешается закрывать пергаментом «под обвязку» даже в учебных условиях. Флаконы маркируют надписью, жетоном или с помощью штамповки. 4.Стерилизация. Растворы во флаконах стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным паром под давлением 1,1 атм, при температуре (120 + 2) °С. Раствор натрия тиосульфата стерилизуют 30 мин текучим паром при 100 °С (в виде исключения). Срок годности этого раствора 2 дня. Растворы глюкозы - после окончания стерилизации необходимо обеспечить их быстрое охлаждение. Недопустимо, чтобы флаконы с раствором длительное время находились в паровом стерилизаторе. Это приводит к увеличению содержания 5-ОМФ(5-оксиметил-2-фурфурола) и родственных ему соединений. 5.Маркировка {оформление к отпуску). Основную и дополнительные (надписи) этикетки для флаконов с инъекционными растворами в аптеке лечебно-профилактического учреждения оформляют до начала изготовления. Используют основную этикетку синего цвета «Для инъекций» или «Стерильно». На этикетке указывают:
6.Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, простерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней, укупоренных «под обвязку» — не более 2 сут. Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте. Раствор не подлежит хранению после вскрытия упаковки и неполном использовании раствора. Контроль качества. Проводят вторичный контроль отсутствия механических включений, физико-химический анализ, бракераж. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений — дважды (до и после стерилизации раствора), подлинность, значение рН раствора и количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных (до стерилизации), номинальный объем, качество укупорки. Все изготавливаемые в аптеке растворы, как правило, — бесцветные прозрачные жидкости. Значения рН наиболее часто изготовляемых растворов: новокаина 3,8 — 4,5; кофеина натрия бензоата 6,8 — 8,5; натрия тиосульфата 7,8 — 8,4; кислоты аскорбиновой 6,0 — 7,0; глюкозы 3,0 — 4,1; Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем; в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при (20 + 2) °С. Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального. Отклонения, допустимые в объеме растворов для инъекций, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (дозировании) в градуированные флаконы: + 10 % — при выписанном номинальном объеме до 50 мл; + 5 % — при более 50 мл. Результаты контроля растворов для инъекций и инфузий по стадиям регистрируют в специальном журнале, отмечая: 1) номер по порядку (он же номер анализа), номер рецепта, номер лечебного учреждения, его отделения; 2) данные по стадиям изготовления:
Изготовленные в аптеках растворы также подвергают бактериологическому контролю на санитарно-эпидемиологических станциях (СЭС) выборочно, но не реже 2 раз в квартал, а также на содержание пирогенных веществ ежеквартально. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
Методические материалы к лабораторным занятиям по фармацевтической технологии тема №1 Наименование темы: Настои и отвары. Факторы, влияющие на качество водных извлечений из сырья, содержащего дубильные вещества, полисахариды,... |
|
Учебно методические материалы по подготовке к лабораторным и семинарским... Учебно – методические материалы по подготовке к лабораторным и семинарским занятиям по курсу вирусологии |
|
Количество часов Контроль качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. Методические рекомендации к лабораторным занятиям по фармацевтической... |
|
Методические указания к производственной практике по фармацевтической... Настоящие методические указания составлены в соответствии с требованиями Государственного образовательного стандарта Российской Федерации... |
 |
Методические указания к лабораторным работам по курсу «Новые разделы информатики» Данные методические указания «Мультимедиа технологии»к лабораторным работам могут быть полезны студентам и преподавателям смежных... |
|
Методические указания к лабораторным работам по курсу «Новые разделы информатики» Данные методические указания «Мультимедиа технологии»к лабораторным работам могут быть полезны студентам и преподавателям смежных... |
|
Экзамен по фармацевтической технологии 4 курс (7 семестр) Рпо аптеки поступает рецепт на изготовление вагинальных суппозиториев по следующей прописи |
|
Руководство к лабораторным и практическим занятиям по заводской технологии лекарств |
|
Методические указания к учебной практике по фармацевтической технологии... «040500 Фармация», действующим учебным планом, на основе «Программы и фармацевтических факультетов медицинских институтов», «Программой... |
|
Методические указания к лабораторным занятиям по дисциплинам «Методика... Методические указания разработаны кандидатом геолого-минералогических наук, доцентом кафедры месторождений полезных ископаемых Н.... |
|
Руководство к лабораторным занятиям по патологической анатомии по специальности стоматология Руководство к лабораторным занятиям по патологической анатомии по специальности – стоматология / Авт. И. И. Бабиченко, А. Л. Владимирцева,... |
|
Методические указания к лабораторным занятиям по дисциплине оп. 06 «Электрорадиоизмерения» Методические указания составлены в соответствии с учебным планом и рабочей программой оп. 05 «Электрорадиоизмерения» по специальности... |
|
Методические указания к лабораторным занятиям по дисциплинам «Методика... Ii. «Характеристики прогнозных объектов при составлении карт металлогенического содержания» |
|
Рабочая программа производственной практики по получению профессиональных... Целью освоения производственной практики по фармацевтической технологии является |
|
Учебное пособие к лабораторным занятиям по фармацевтической химии... Методическое пособие «Анализ органических лекарственных веществ» предназначено для проведения лабораторно-практических занятий у... |
|
Методические материалы к практическим занятиям по дисциплине «современные... Методические материалы к практическим занятиям по дисциплине «современные методы социологического исследования» для магистрантов |