3.3. Разработка рекомендаций по совершенствованию процесса разработки и выведения на рынок новых ЛП ЗАО «ПФК Обновление».
ЛП Сиалор® является первым патентнозащищенным оригинальным лекарственным препаратом ЗАО «ПФК Обновления». При разработке данного лекарственного препарата была организована система взаимодействия подразделений таким образом, чтобы промышленный выпуск лекарственного препарата смог быть осуществлен в кратчайшие сроки, однако, использование сетевого моделирования открыло перспективу дальнейшей оптимизации процесса и сокращения сроков его реализации.
Покажем на примере ЛП Сиалор®, как можно с помощью анализа реализованной стохастической сетевой модели сократить среднюю продолжительность реализации проекта по разработке нового лекарственного препарата. Среди прочих путей сокращения сроков реализации проектов разработки новых ЛП можно выделить следующие, наиболее перспективные:
Реструктуризация сетевого графа с целью минимизации критического пути.
Принятие мер по понижению вероятностей безуспешной реализации работ, лежащих на критическом пути.
Приложение усилий с целью повышения корректирующих коэффициентов по работам, вовлеченным в дуги возврата.
Минимизация продолжительности работ, лежащих на критическом пути.
Частичная передача работ на аутсорсинг.
В условиях ограниченных трудовых ресурсов наиболее распространенным решением в области сокращения сроков реализации проектов является частичная передача работ на аутсорсинг, Но, такое решение может привести в нежелательной утечке информации (коммерческой тайны), что является недопустимым, учитывая значение подобных проектов для предприятия. Минимизация продолжительности работ, лежащих на критическом пути, зачастую влечет дополнительные расходы, связанные с привлечением трудовых ресурсов либо повышением финансовых затрат на проект. Данная работа направлена на выработку мер по минимизации сроков реализации проектов разработки новых лекарственных препаратов без учета фактора финансовых затрат, поэтому этапы работ, лежащие на критическом пути, подверженные минимизации сроков исполнения, но требующие дополнительных денежных средств, будут лишь рекомендованы к рассмотрению. Однако, работы, не требующие значительных финансовых вложений, будут учтены при корректировке сетевого графа.
3.3.1. Анализ состава критического пути и реорганизация этапов проекта
После проведения анализа процесса разработки нового лекарственного препарата на ЗАО «ПФК Обновление» можно сделать вывод о возможности проведения отдельных видов работ по фармацевтической разработке параллельно (Рисунок 3.2).
События, отмеченные номерами 20-27 относятся к I-му уровню фармацевтической разработки. Согласно комментариям экспертов фармацевтической разработки ЗАО «ПФК Обновление», мероприятия, выполняемые в рамках I-го уровня фармацевтической разработки, могут проводиться параллельно, в силу привлечения разнопрофильных специалистов Департамента по фармацевтической разработке и относительной независимостью процессов.
Например, разработка требований к показателям качества лекарственного препарата (спецификация) может выполняться одновременно с работами по подбору поставщиков основного сырья и вспомогательных материалов. Так же как, валидация методов контроля качества может проводиться параллельно с работами по отработке технологии лекарственного препарата. При этом общая продолжительность работ на критическом пути может быть сокращена.
При проведении I уровня фармацевтической разработки лимитирующим является событие 21 – разработка, регистрация патента. Сократить или оптимизировать время данного события не представляется возможным, поскольку основные работы проводятся за рамками предприятия.
Заключительным этапом I уровня фармацевтической разработки является исследование первичной стабильности лекарственного препарата (событие 27). По результатам контроля первичной стабильности сотрудники департамента фармацевтической разработки принимают решение о начале II уровня фармацевтической разработки для лекарственного препарата. Указанное событие является первой контрольной точкой при проведении фармацевтической разработки, в которой предусмотрен возврат. В случае получения неудовлетворительных данных по результатам первичного исследования стабильности (событие 27) предусмотрен возврат на поиск и выбор поставщиков основного сырья и материалов (событие 22). Вероятность возникновения возврата по опыту специалистов фармацевтической разработки составляет 50%. Причиной получения неудовлетворительных результатов первичного исследования может быть физико-химическая несовместимость компонентов состава лекарственного препарата. Физико-химическая несовместимость, в свою очередь, проявляется в несоответствии лекарственного препарата стандартам качества, предусмотренным для данной лекарственного формы и разработанной ранее спецификации. На данной стадии могут быть выявлены нежелательные продукты деградации активного вещества, зависящие, в том числе, от схемы синтеза субстанции. В данном случае решением вопроса может быть выбор производителя активного вещества, имеющего схему синтеза, отличную от текущей.
Кроме того, в случае разработки нового лекарственного препарата количественный и качественный состав вспомогательных веществ подбирают на основании исследований стабильности. В этом случае дестабилизация лекарственного препарата может происходить из-за недостаточного количество вспомогательных веществ или несоответствующего их качества. В этом случае, возврат так же предусмотрен на событие 22. Вероятность возникновения возврата составляет 50 %.
II уровень фармацевтической разработки лекарственного препарата представляет собой опытно-промышленный уровень. На схеме (Рисунок 3.2) так же представлена параллельная работа – события 28-30. Итогом проведения II уровня является получение данных по долгосрочной стабильности лекарственного препарата.
События 31 и 32 (Изучение стабильности методом «ускоренного старения», изучение долгосрочной стабильности соответственно) на неоптимизированной схеме представлены последовательно по порядку. Это наиболее длительные исследования по фармацевтической разработке, и поскольку основной целью является установление срока годности, то исследования могут продолжаться до 6 лет. Предположительный срок годности, определенный в результате исследования стабильности методом «ускоренного старения» при повышенной температуре, лекарственного препарата Сиалор® составляет 2 года. Далее можно приступать к долгосрочным исследованиям стабильности, результатом, которых является подтверждение срока годности (2 года и дополнительно 1 год после истечения срока годности, итого 3 года – 1095 дней).
При положительных результатах стабильности, лекарственный препарат можно отправлять для проведения официальных исследований. Описанная последовательность проведения исследований приведена на модели (Рисунок 3.2).
В случае усовершенствования процесса разработки, при положительных результатах исследования стабильности методом «ускоренного старения», лекарственный препарат направляют на официальные исследования, при этом закладывают на долгосрочные исследования стабильности при естественных условиях. Подобная последовательность работы, т.е долгосрочные исследования стабильности проводят одновременно с официальными исследованиями (Рисунок 3.2), обеспечивает проведение наиболее продолжительных операций одновременно и, тем самым существенно, сокращает продолжительность проекта.
По итогам проведения I- II уровня фармацевтической разработки сотрудники департамента фармацевтической разработке проводят оценку полученных результатов на предмет соответствия требованиям технического задания. Несоответствия рассматриваются и согласовываются с Департаментом по маркетингу при разработке инструкции по медицинскому применению. В данном событии вероятность возврата на пересмотр технического задания по разделам: условия хранения, срок годности, форма выпуска составляет 40 %. При этом период выполнения технического задания будет сокращен на 20%.
Далее на схеме представлены официальные исследований (события 33-48) состоящие из исследований in vitro, а так же полного цикла доклинических и клинических исследований.
Исследования антимикробной активности in vitro не целесообразно проводить параллельно с доклиническими исследованиями. Это связано, прежде всего, с крупными финансовыми издержками. В данном событии существует вероятность возврата 30 % на событие 22. Причина возврата - не доказанное антимикробное действие. В данном случае обосновано проведение поиска другого производителя действующего вещества, поскольку наличие или отсутствие фармакологического эффекта (антимикробное действие) напрямую может быть связано со схемой синтеза активной субстанции.
Доклинические исследования – исследования безопасности лекарственного препарата состоят из двух частей: определение острой и определение подострой токсичности. На неоптимизированной схеме (Рисунок 3.1) исследования проводили последовательно. Однако, допустимо проведение данных исследований одновременно, при этом общая продолжительность составит 180 дней, что и отражено на оптимизированной схеме (Рисунок 3.2). Вероятность получения неудовлетворительных результатов при прохождении доклинических исследований, т.е. не доказанная безопасность лекарственного препарата, составляет 20 % по причине использования вспомогательных вещества несоответствующего качества и 20 % при использовании активной субстанции, не соответствующей требованиям безопасности. Одним из основных показателей безопасности активной фармацевтической субстанции является наличие посторонних примесей, а так же остаточных органических растворителей I – II класса токсичности. Критерии безопасности можно оценить при выборе производителя фармацевтической субстанции (событие 22), поскольку они так же могут зависеть от схемы синтеза.
Таким образом, можно особо отметить, что возврат на событие 22 возможен из нескольких последующих событий (27, 33, 36). Совершенствование процесса разработки в данном случае заключается в ужесточении контроля и проведении анализа рисков при выборе поставщиков основного и вспомогательного сырья, в том числе при анализе полученных от них документов. Одной из основных точек контроля в данном случае является соответствие полученных образцов требованиям производителя фармацевтической субстанции и, дополнительно, соответствие современным требованиям, изложенным в ведущих фармакопеях мира.
Процедура проведения клинических исследований не подлежит оптимизации, поскольку осуществляется в строгом соответствии с 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В данном случае, при расчете критического пути не учтены события 37, 41, 45, поскольку являются обобщающими и не несут временную нагрузку. Временная нагрузка детализируется далее в события 38-40, 42-44, 46-48 соответственно.
По итогам проведения комплекса официальных исследований, формируется регистрационное досье на лекарственный препарат. Целью передачи указанного досье в Минздрав является осуществления процедуры государственной регистрации. На неоптимизированной схеме (Рисунок 3.1) комплектование, согласование регистрационного досье (событие 50) происходит только после окончания клинических исследований. В оптимизированной модели (Рисунок 3.2) разработка, комплектование и согласование регистрационного досье проходит на протяжении всего цикла исследований, посредством доукомплектования полученными результатами исследований.
Для осуществления начала промышленного выпуска лекарственного препарата, помимо получения регистрационных документов (итог события 52), необходимо проведение процедуры трансфера лекарственного препарата в серийное производство (событие 51).
Трансфер лекарственного препарата в серийное производство осуществляется до процедуры регистрации лекарственного препарата. Трансфер подразумевает воспроизведение параметров технологического процесса на промышленном оборудовании, планируемом для осуществления промышленного выпуска. Кроме того, трансфер лекарственного препарата предполагает подготовку инженерных систем и коммуникаций, для обеспечения выпуска качественного лекарственного препарата. Для планирования дальнейшей оптимизации процесса разработки нового лекарственного препарата возможно процедуру трансфера проводить параллельно с официальными исследованиями. При осуществлении трансфера возможен возврат на событие 24 – разработка состава и технологии лекарственного препарата. При этом, вероятность возникновения возврата составляет 60 %. На этапе 24 будет осуществляться подработка режимов технологического процесса или технологии производства таким образом, чтобы обеспечить получение качественного эффективного и безопасного лекарственного препарата на промышленном оборудовании.
При проведении анализа вероятностей возникновения всех линий возврата, можно сделать вывод, что вероятность не воспроизведения параметров процесса на промышленном оборудовании является самой значительной (60 %). Поэтому основной задачей при проведении фармацевтической разработки является совершенствование процессов отработки состава и технологии изготовления таким образом, что бы минимизировать риск возвратов. Механизм совершенствования будет заключаться в четком планировании экспериментов, посредством проведения анализа рисков, и распределении ответственности.
3.3.2. Мероприятия, направленные на сокращение вероятностей возврата
При расчете основных показателей проекта с помощью детерминированной сетевой модели, можно выявить, что в условиях отсутствия рисков завершения отдельных этапов процесса неудачей, продолжительность критического пути составит не более 3850 дней (около 11 лет), что более чем в 3 раза меньше в сравнении с оценкой, полученной при анализе стохастической модели. В условиях же неопределенности средняя продолжительность проекта составляет более 36 лет. Как уже было сказано выше, высокая степень неопределенности фармацевтических проектов является основным фактором, определяющим их относительно огромную продолжительность реализации. Именно поэтому основные усилия по оптимизации фармацевтической разработки должны быть направлены на максимальное сокращение вероятности возврата на той или иной стадии. В данных целях экспертам ЗАО «ПФК Обновления» было предложено провести анализ рисков и выработать механизмы сокращения вероятностей возврата из ключевых точек сетевого графика. Основные пути по снижению рисков, которые были выявлены в ходе опроса:
проведение входного контроля активной фармацевтической субстанции на наличие антибактериального эффекта. Что в свою очередь удлинит процесс подбора поставщика сырья (событие 22) на 20 рабочих дней, но сократит вероятность возврата из события 33 в событие 22 до 0,02%;
углубленная разработка литературного обзора совместимости компонентов, входящих в состав проектируемого ЛП. Более тщательная проработка теоретической базы, по оценкам экспертов, займет до 15 рабочих дней, но позволит нивелировать риск возврата из события 27 к событию 22, уменьшив вероятность до 0,15.
3.3.3. Сокращение продолжительности этапов проекта
Самым поверхностным и простым способом минимизации сроков реализации проекта является сокращение продолжительности работ, лежащих на критическом пути . Зачастую упомянутое сокращение продолжительности работ влечет организационные изменения либо увеличение стоимости работ. Рассматриваемая в данной работе стохастическая сетевая модель не учитывает финансовые издержки реализации проекта, поэтому в целях оптимизации были задействованы только те рычаги оптимизации, которые, по мнению вовлеченных в проект экспертов, не связаны с крупными финансовыми вложениями.
К примеру, стандартная процедура регистрации лекарственного препарата в соответствии с федеральным законом составляет 160 рабочих дней. Однако, при регистрации оригинального лекарственного препарата возможно проведение ускоренной процедуры регистрации в течение 90 рабочих дней. Дальнейшую оптимизацию процедуры регистрации проводить нет возможности. Вероятность отказа в государственной регистрации составляет 50%. При получении отказа в государственной регистрации возврат осуществляется на событие 20 (Разработка программы исследований). На данной стадии будет осуществляться повторное планирование процедуры проведения фармацевтической разработки.
Прочие работы, лежащие на критическом пути, требуют осуществления дополнительных финансовых затрат. Однако, необходимо отметить, что в первую очередь требуется обратить внимание на самые продолжительные работы, сокращение продолжительности которых на проценты, приведет к существенному общему сокращению проекта. Примерами могут служить события 21, 36. Кроме того, специфичными для фармацевтической отрасли и при этом наиболее капиталоемкими работами являются процессы фармацевтической разработки, доклинические и клинические исследования. А значит к сокращению продолжительности работ с сопутствующим увеличением финансовых затрат стоит подойти со стороны предстоящих маркетинговых исследований, которые неизбежно оказываются на критическим пути, но могут быть проведены в более короткие сроки.
|
