Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии Оренбург, 2007
|
Скачать 1.72 Mb.
|
|
Одним из наиболее опасных последствий нежелательных лекарственных взаимодействий может быть появление жизнеугрожающей желудочковой аритмии, известной под названием torsade de points (пируэтная тахикардия), которая наиболее часто встречается в условиях удлинения интервала QT. Развитие пируэтной тахикардии было зарегистрировано на фоне приема нескольких лекарственных средств, что привело к необходимости их отзыва с рынка. Таблица 2. Лекарственные средства, снятые с регистрации FDA из-за опасного взаимодействия
Все указанные препараты проявляли дозозависимый эффект блокирования тока калия в клетках проводящие путей сердца, что приводило к отсроченной деполяризации желудочков и ЭКГ- феномену удлинения QT, Результатом этого и было повыщение риска развития тяжелых нарушений ритма. Этим отозванным препаратам найдена безопасная альтернатива: антигистаминные препараты цетиризин, фексофенадин (активный метаболит. терфенадина) также не оказывающие снотворного эффекта. Место цетиризина, заняли метоклопрамид и домперидон, не удлиняющий QT. CYP3A4 играет важную роль в метаболизме ловастатина симвастатина и аторвастатина. Так как имеют исходно очень низкую пероральную биодоступность(5%) у этих препаратов наблюдается значительное(в 10-20 раз) повышение плазменной концентрации. При использовании амиодарона, дилтиазема, эритромицина и некоторых других препаратов (т.е. ингибиторов CYP3A4). У аторвастатина биодоступность более высокая и его концентрация при применении ингибиторов CYP3A4 увеличивается в 2-4 раза. В противоположность этим препаратам правастатин только в небольшой степени метаболизируется CYP3A4, а флувастатин метаболизируется CYP2C9 и может рассматриваться как альтернатива у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4. Биодоступность розувастатина составляет примерно 20%.0сновным ферментом, метаболизирующим его, является CYP2C9. Результаты исследований показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Он является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина, связанного с системой цитохрома Р450, вследствие чего розувастатин тоже может рассматриваться как альтернатива у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4. Гипотония - распространенный дозозависимый побочный эффект антигипертензивных препаратов. Многие из них являются субстратами CYP3A4, в том числе БКК. Относительно безопасным лекарственным средством у больных, получающих ингибиторы GYP3A4 является амлодипин, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является альтернативной заменой ингибитора CYP3A4 кетоконазола и интраконазола. Другой цитохром CYP2D4 вовлечен в метаболизм от 15 до 20% препаратов. Экспрессируется в основном в печени. В отличие от CYP3D4 его активность не столь подвержена влияниям. Однако существуют значительные индивидуальные различия в его активности. Большинство вариаций обусловлено генетическим полиморфизмом, в результате мутаций GYP2D6 существует в нескольких различных формах (аллелях). Метаболизм с помощью CYP2D6 составляет основной путь элиминации для многих антиаритмических препаратов, (3-блокаторов и др. препаратов. К примеру, метопролол и тимолол инактивируются с помощью CYP2D6. При назначении, например, с амиодароном (ингибитор CYP2D6) повышен риск значительной брадикардии (ЧСС менее 40 в мин) и выраженной сонливости при назначении обычных клинических доз. Это актуально даже когда тимолол в виде глазных капель назначается для лечения глаукомы. Атенолол - это b-блокатор, который не подвергается метаболизму. Он выводится из организма в неизмененном виде и может применяться, когда назначение метопролола и тимолола приводит к лекарственным взаимодействиям. С участием цитохрома CYP2D6 метаболизируются трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, антипсихотики и опиоиды. Своеобразную блокаду активности фермента избытком субстрата используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом, образующимся в организме под влиянием алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство (аффинитет) фермента к этанолу выше, чем к метиловому спирту. Поэтому, если в среде оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой, чем уксусный альдегид, токсичностью, образуется в меньшем количестве, т.е. этиловый спирт является противоядием при отравлении метиловым спиртом. IV.Механизмы взаимодействия на уровне выведения из организма: Немногие из ЛС выделяются из организма в неизмененном виде. В процессе биотрансформации они становятся водорастворимыми и выделяются с мочой или желчью. Совокупность процессов биотрансформации и выделения ЛС называется элиминацией.
Ряд лекарственных средств и их метаболитов активно секретируются в желчь и мочу с участием транспортеров органических анионов и катионов. Выделено около 70 изоферментов транспортеров органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3, ОАТ-4 и др.) и катионов (ОСТ-1 и др.) Каждый из этих транспортеров участвует в активной секреции определенных ЛС (ПРИЛОЖЕНИЕ 4). Некоторые ЛС являются специфическими ингибиторами этих транспортеров (ПРИЛОЖЕНИЕ 4). Например, метотрексат активно секретируется в проксимальных почечных канальцах транспортерами органических анионов ОАТ-1 и ОАТ-4. НПВС, ингибируя данные транспортеры, угнетают активную секрецию метогрексата, повышают его концентрацию в плазме крови, что может приводить к НЛР. Транспортер органических анионов ОАТР-С, локализуясь в гепатоцитах, принимает участие в «захвате» некоторых ЛС (ПРИЛОЖЕНИЕ 4) из крови, которые затем выделяются в желчь. Совместное применение ЛС, ингибирующих ОАТР-С с ЛС- субстратами данного транспортера, приводит к повышению последних в плазме крови, что увеличивает риск НЛР. Гликопротеин-Р осуществляет активную секрецию неионизированных ЛС (ПРИЛОЖЕНИЕ 2) в проксимальных почечных канальцах (в мочу) и в гепатоцитах (в желчь). Ингибиторы гликопротеина-Р (ПРИЛОЖЕНИЕ 2) угнетают активную секрецию ЛС-субстратов гликопротеина-Р, повышая их концентрацию в плазме крови, что может приводить к НЛР. З.Измение каналъцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, при чем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает рН, его изменение под действием других ЛС, может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так при снижении рН мочи (например, при применении аскорбиновой кислоты) угнетается реабсорбция ЛС- слабых оснований, а при повышении рН мочи - ЛС-слабых кислот. Механизмы фармакодинамических взаимодействий JIC Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением» фармакологических эффектов одного ЛC под действием друг без изменения его концентрации в плазме крови и на молекул мишенях ЛC (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии речь идет о способности одного ЛС вмешиваться в механизм действия другого ЛС. Клиническим проявлением фармакодинамических взаимодействия ЛС могут быть антагонизм и синергизм. При фармакодинамических взаимодействиях «провоцирующий» препарат изменяет действие препарата-о( в точке его приложения. Прямые фармакодинамические взаимодействия. Прямые фармакодинамические взаимодействия возникают, когда два препарата действуют либо в одной точке (антагонизм синергизм), либо на две разные точки, но с одинаковым кс результатам. 1.Антагонизм в одном и том же месте приложения. Примеров такого взаимодействия много. Некоторые из них клинически выгодны, например, устранения действия варфарина викасолом. 2.Синергизм в одном и том же месте приложения. Например верапамил и (b - адреноблокаторы при их совместном использовании чаще вызывают развитие нарушений проводимости, чем когда они используются по одному. Это взаимодействие осуществляется в специализированной ткани проводящей системы сердца. Их комбинация увеличивает также риск сердечной недостаточности,- поскольку оба они вызывают отрицательный инотропный эффект на сердечную мышцу. 3.Синергизм сходных действий в разных местах приложения. Любой препарат, который оказывает угнетающее влияние на ЦНС, может усиливать действие другого препарата со сходным эффектом, независимо от того, осуществляют ли оба эти препарата действие на один или разные рецепторы. Наиболее типичным примером является взаимодействие разных групп гипотензивных препаратов, снотворных и опиоидных анальгетиков, омепразола и кларитромицина. При этом надо помнить, что без соответствующей корректировки доз одного или обоих препаратов, применяемых в указанных комбинациях, могут появиться симптомы передозировки, побочные, токсические эффекты. Например, при сочетании неселективных b-блокаторов и гипогликемических препаратов есть вероятность развития гипогликемии, прием (хлорохина) и этанола может вызвать гепатотоксический комбинация НПВС и непрямых антикоагулянтов может и к выраженным кровотечениям. Непрямые фармакодинамические взаимодействия. При прямом фармакодинамическом взаимодействии фармакологический, терапевтический или токсический эффекты провоцирующего» препарата изменяют терапевтический или токсический эффект препарата-объекта. Однако эти два эффекта между собой не связаны и не влияют друг на друга. Так, изменение водного или электролитного баланса может вторично оказать влияние на действие некоторых препаратов. Действие сердечных гликозидов усиливается при гипокалиемии, в то время как действие некоторых антиаритмических препаратов (лидокаина, хинидина, новокаинамида) уменьшается. Однако существуют и лекарственные средства, не вступающие в метаболические или транспортные взаимодействия, ЧТО резко повышает их безопасность в случае необходимости назначения для лечения пациента нескольких медикаментов. Так, АРА II элиминируется различными путями. Лозартан элиминируется в результате метаболизма CYP3A4 или CYP2C9, кадндесартан и ирбесартан с помощью CYP2C9, а телмисартан секретируется с желчью посредством Р-гликопротеина, эпросартан И валсартан не подвергаются метаболизму. Необходимо отметить, что эпросартан (Теветен) подвергается лишь незначительной биотрансформации. Только около 2% введенной внутрь дозы препарата трансформируется до коньюгата с глюкуроновой кислотой, а остальная часть выводится в неизмененном виде с калом и мочой без значимой кумуляции. Кандесартан не изменяет и не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450, и по этой причине клинически значимого его взаимодействия с другими лекарственными средствами не происходит. Следовательно, изменения клинического эффекта препарата в результате лекарственного взаимодействия часто происходит из-за нарушения активности механизма (-ов), ответственного за элиминацию препарата. Это включает в себя, в частности, индукцию и ингибирование процессов, ответственных за метаболизм препарата с помощью цитохромов печени Р450 и/или транспорта препарата (Р- гликопротеина). Таким образом, в современных условиях, когда пациенты получают одновременно сразу несколько средств для лечения их заболевания (заболеваний), проблема лекарственного взаимодействия представляется крайне важной для практического врача. Ведь неблагоприятные явления, возникшие вследствие лекарственного взаимодействия, могут приводить к потере терапевтического эффекта или усилению токсичности (передозировке). Практикующему врачу крайне важно иметь представление об основных механизмах лекарственного взаимодействия, так как во многих случаях потенциальное взаимодействие можно предвидеть на основе знаний о препарате (пероральная биодоступность, механизм элиминации, выраженность токсичных эффектов). Однако существуют и более простые пути решения данной проблемы. Так, взаимодействие может быть предотвращено за счет отказа от одновременного назначения взаимодействующих препаратов, поскольку часто бывают доступны и другие терапевтические стратегии. Примером является использование рациональных комбинаций гипотензивных препаратов (в частности, АРА2 и тиазидный диуретик, иАПФ и тиазидный диуретик- гипотиазид выводит калий,а иАПФ и АРА2 задерживают калий), что позволяет не только избежать побочных эффектов, но и усилить эффективность терапии. Кроме того, необходимо более широко использовать препараты, которые в силу своих фармакокинетических свойств, практически не вступают в лекарственные взаимодействия и, следовательно, сочетаются с целым рядом других медикаментов. Под антагонизмом понимается взаимодействие ЛC, которое приводит к угнетению или устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких ЛС. Фармакокинетический антагонизм реализуется на уровне: 1.всасывания одних ЛВ под влиянием других (напр., уменьшается всасывание антисекреторных ЛС, делагила, препаратов железа и др. при одновременном применении с антацидами)
щитовидной железы. Фармакодинамический антагонизм - на уровне конкуренции за рецепторы. Напр., взаимодействия альфа-адреноблокаторов фентоламина и адреналина. На фоне блокады альфа-рецепторов фентоламином адреналин вызывает либо гипертензивный эффект, либо парадоксальное снижение АД. Конкурентный антагонизм возникает также при совместном назначении симпатолитиков (нропранолол) и симпатомиметиков (сальбутамол). Синергизм же характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Виды синергизма:
фармакологическим эффектом.
препаратов усиливаются.
|
Похожие:
 |
Министерство здравоохранения Российской Федерации Ставропольский... Учебно-методическое пособие предназначено для врачей-реаниматологов, клинических фармакологов, бактериологов и студентов старших... |
 |
Методическое пособие по дисциплине «Фармакология» Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной работы студентов при подготовке к практическим занятиям по фармакологии.... |
|
Учебно-методическое пособие к практическим занятиям по фармакологии... Основная задача пособия заключается в том, чтобы студент представлял себе объем базовых знаний и умений, которые он должен иметь... |
|
Учебно-методическое пособие Рекомендовано методической комиссией... Методы молекулярной диагностики: Учебно-методическое пособие. Авторы: А. Д. Перенков, Д. В. Новиков, С. Г. Фомина, Л. Б. Луковникова,... |
|
Учебно-методическое пособие Елабуга 2016 ббк 74. 58 Учебно-методическое... Методическое пособие предназначено для студентов 1 курса высших учебных заведений неязыковых специальностей |
|
Методическое пособие Саратов 2008 г. Организация комплексной системы... Методическое пособие предназначено для руководителей и преподавателей- организаторов обж образовательных учреждений |
|
Учебно-методическое пособие ... |
|
Клинической фармакологии Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности 33. 05. 01 Фармация |
|
Организация и технология документационного обеспечения управления учебно-методическое пособие ... |
|
Учебно-методическое пособие Казань 2010 Печатается по рекомендации... Учебно-методическое пособие по курсу «Организационное поведение» /Д. М. Сафина. – Казань: Казанский (Приволжский) федеральный университет;... |
|
Учебно-методическое пособие. Новосибирск, 2006 Учебно-методическое пособие предназначено инструкторам детско-юношеского и спортивного туризма с целью повышения уровня знаний и... |
|
Методическое пособие для студентов 2011 год ивановский фармацевтический колледж Методическое пособие по фармакологии предназначено для студентов 2 курса очной и очно-заочной форм обучения (специальность Фармация,... |
|
Учебно-методическое пособие к лабораторным занятиям по курсу «Основы кристаллооптики» Практическое руководство по работе с поляризационным микроскопом для исследования петрографических объектов: Учебно-методическое... |
|
Учебно-методическое пособие организация инженерной защиты населения Учебно-методическое пособие разработано применительно к Программе обучения слушателей на курсах гражданской защиты Копейского городского... |
|
Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург 2007 Автор: Черемисов... Учебно-методическое пособие предназначено для подготовки руководящего состава, специалистов гочс и пб, руководителей служб, аварийно-спасательных... |
|
Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы по фармакологии... П. А. Торкунов, главный врач гбуз псковской области «Псковская областная психиатрическая больница №1», доктор медицинских наук |