Клиническое и фармакоэкономическое обоснование эффективного использования карбапенемов при перитоните
|
Скачать 352.13 Kb.
|
На правах рукописи ХМЕЛЕВСКИЙ Сергей Вячеславович КЛИНИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ ПРИ ПЕРИТОНИТЕ 14.00.27 - хирургия 14.00.25 - фармакология и клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2007 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет» (ректор–заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич О.О.) Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации. Научные руководители: Доктор медицинских наук, Хачатрян профессор Нана Николаевна Доктор медицинских наук, Омельяновский профессор Виталий Владимирович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, Хатьков профессор Игорь Евгеньевич Доктор медицинских наук, Леонова профессор Марина Васильевна Ведущая организация: Институт хирургии имени А.В. Вишневского ФГУ Росмедтехнологии Защита диссертации состоится «____» _________ 2007 г. в «_____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127473, г. Москва, Делегатская ул., д.20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича, д.10а. Автореферат разослан «______» _________________ 2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Б.М. Уртаев ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы В настоящее время лечение больных с распространенным перитонитом (РП) остается одной из актуальных проблем хирургии в связи с высокой летальностью, которая достигает при данной патологии 60% (Гостищев В.К. и соавт., 1992; Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Кригер А.Г. и соавт., 2001; Брискин Б.С. и соавт., 2002; Белобородова Н.В. и соавт., 2005; Anaya D.A.et al, 2003). Частота встречаемости РП по данным разных авторов составляет от 15 до 40%, в 90% случаев перитонит является осложнением различных заболеваний органов брюшной полости (Федоров В.Д. и соавт., 2000; Яковлев С. В., 2000; Auerbach A.D. et. аl, 2001). Возбудителями перитонита является условно-патогенная микрофлора кишечника. При внутрибольничном РП преобладает широкий спектр госпитальных штаммов со сложными механизмами резистентности (Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Никитенко В.И., 2001; Белобородов В.Б., 2004). Эффективность лечения РП обеспечивается комплексом лечебных мероприятий, одним из которых является адекватная антибактериальная терапия (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; Хачатрян Н.Н. и соавт., 2004; Witmann D.H., 1991). Большой спектр антибиотиков ставит врача перед сложным выбором, а бесконтрольное применение приводит к росту резистентности микрофлоры и повышению затрат на лечение (Страчунский Л.С. и соавт., 1997; Страчунский Л.С. и соавт., 2000; Исаев Г.Б., 2002; Хачатрян Н.Н., 2002; Белобородов В.Б., 2005). В первые сутки после операции возбудитель неизвестен и в качестве эмпирической терапии назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия (Хачатрян Н.Н., 2002). Препаратами выбора при лечении больных в тяжелом состоянии с РП остаются карбапенемы, однако место их, как дорогостоящих препаратов широкого спектра действия и показания к назначению окончательно не определены. Не решены вопросы, в каких случаях лечение следует начинать со стандартной антибактериальной терапии и при отсутствии положительной динамики переходить на более эффективные препараты–карбапенемы или применить их сразу в качестве стартовой терапии, как это будет отражаться на экономическом результате, в каких случаях сократится количество дней пребывания больного в стационаре, будет ли это влиять на летальность. Не определено место нового карбапенема –эртапенема в лечении больных с РП. Все выше сказанное определяет актуальность разработки схем антибактериальной терапии и определение места карбапенемов в лечении больных с РП. Цель исследования улучшить результаты лечения больных с РП на основании рационального использования карбапенемов в комплексной терапии в раннем послеоперационном периоде. Задачи исследования 1. Провести ретроспективный анализ доминирующей микрофлоры у больных с внебольничным и нозокомиальным РП, с хирургическими заболеваниями за период 2001-2005 гг. 2. Изучить результаты эффективности лечения больных с РП на фоне применения карбапенемов при безуспешной стандартной антибактериальной терапии и в качестве стартовой терапии (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем) а) по времени нахождения в стационаре (количество койко-дней); б) исход лечения (выздоровление – летальный исход); в) в зависимости от сроков поступления в стационар от начала заболевания. 3. Изучить результаты эффективности лечения больных с распространенным перитонитом на фоне стандартных схем по тем же критериям. 4. Сравнить результаты лечения у больных группы со стандартной антибактериальной терапией и групп с применением карбапенемов по тем же критериям. 5. Провести фармакоэкономический анализ использования карбапенемов и других комбинаций антибактериальных препаратов в комплексной терапии распространенного перитонита. 6. Разработать принципы антибактериальной терапии РП. Научная новизна исследования Проведен клинический и фармакоэкономический анализы применяемых схем антибактериальной терапии РП с определением рациональных подходов в назначении различных антибактериальных препаратов. Впервые проведен проспективный анализ с использованием нового карбапенема – эртапенема в качестве стартовой терапии в лечении перитонита. Обосновано дифференцированное использование различных поколений карбапенемов в комплексной терапии у больных с РП. Выявлена экономическая целесообразность назначения карбапенемов широкого спектра действия в качестве стартовой терапии лишь у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с РП за счет их высокой клинической эффективности, уменьшения количества послеоперационных осложнений и летальности, сокращения сроков пребывания больных в стационаре, а также снижения затрат на их лечение. Разработаны показания к дифференцированному назначению карбапенемов в качестве препаратов для стартовой терапии или при неэффективности лечения другими антибактериальными средствами. Выделены различные поколения карбапенемов (I-го поколения – эртапенем, II- го поколения – имипенем/циластатин, меропенем) и определены показания к их назначению с учетом противомикробной активности. Обоснована целесообразность стартового назначения нового карбапенемного антибиотика - эртапенема в комплексной терапии внебольничного РП даже у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов). Показано, что при внутрибольничном перитоните наиболее эффективны только карбапенемы II-го поколения. Практическая значимость работы Проведенные ретроспективный и проспективный анализы эффективности лечения больных с РП за период 2001-2005гг. позволили дать клиническую оценку эффективности разных схем антибактериальной терапии. Изучены критерии эффективности разных схем антибактериальной терапии с использованием стоимости времени нахождения пациента в стационаре, количеством осложнений, повторных операций и летальности. Разработаны показания к назначению карбапенемов для больных с РП в зависимости от тяжести состояния по шкале SAPS. Обосновано, что стартовая терапия широко используемыми антибиотиками с низкой стоимостью у больных с состоянием тяжести SAPS>12 баллов приводит к большим затратам, чем использование карбапенемов в качестве стартовой терапии, несмотря на их высокую стоимость. А при SAPS<12 баллов с позиции соотношения цены и качества наиболее целесообразны стандартные схемы, и лишь при их неэффективности показан переход на карбапенемы II-го поколения. На основании выявленных особенностей течения РП у больных и данных фармакоэкономического анализа оценены клинические результаты применяемых препаратов. Произведено сравнение стоимости применения антибактериальных средств, что позволило определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и таким образом, обьективизировать полученные клинические данные и рекомендовать карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем) в качестве стартовой терапии, как наиболее оптимальные схемы лечения больных, находящихся в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с распространенным перитонитом. Основные положения, выносимые на защиту 1) Стартовая терапия карбапенемами клинически и экономически обоснована только у больных в тяжелом состоянии по шкале SAPS >12 баллов. 2) С учетом противомикробной активности и возможностью деления карбапенемов на поколения, карбапенем I-го поколения - эртапенем показан для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS>12 баллов с внебольничным РП, а карбапенемы II-го поколения показаны для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS более 12 баллов с нозокомиальным РП. Внедрение результатов исследования в практику Основные положения работы внедрены в клиническую практику на базе ГКБ № 50 (г. Москва). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава. Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедральном совещании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ. Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 140 отечественных и 110 иностранных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 15 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач проанализировано 330 историй болезни больных с интраабдоминальной патологией, которая стала причиной РП. Были выделены четыре группы больных с РП в возрасте от 18 до 87 лет. В ретроспективный анализ вошли три группы больных. 1-я группа - 245 больных с применением стандартной антибактериальной терапии (фторхинолоны, цефалоспорины, пенициллины, аминогликозиды). 2-я группа - 33 больных с назначением карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве препаратов второй линии ввиду неэффективности стандартной антибактериальной терапии. Смена терапии произведена на 3-4 сутки. 3-я группа - 29 больных, получали карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве стартовой терапии. Проспективный анализ проводился 23-м больным в 4-й группе с использованием эртапенема в качестве стартовой терапии. После проведения клинико-фармакоэкономического анализа больные 4-х групп были разделены на подгруппы по степени тяжести. Тяжесть состояния оценивалась по шкале SAPS. При значении менее 12 баллов тяжесть состояния оценивалась, как средней тяжести. При значении более 12 баллов - состояние тяжелое. В 1-й группе 98 больных средней тяжести и 147 больных в тяжелом состоянии. Во 2-й группе 14 больных средней тяжести и 19 в тяжелом. В 3-й группе 10 больных средней тяжести и 19 в тяжелом состоянии. В 4-й группе 9 больных средней тяжести и 14 больных в тяжелом состоянии. Общеклинические методы исследования включали выяснение жалоб, анамнеза жизни и заболевания. Всем больным проводились обследования: (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с помощью аппаратов ECA-2000, DS-2, Biofot-311; УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, рентгенологическое обследование грудной клетки и брюшной полости). Лапароскопия выполнялась по показаниям. Операция проводилась после постановки диагноза заболевания с развитием перитонита. После лапаротомии при обнаружении выпота или свободной жидкости выполнялся забор для микробиологического исследования. Хирургическое вмешательство заключалось в санации очага инфекции, туалета и дренирования брюшной полости, декомпрессии кишечника. Экссудат с помощью специальной транспортной среды «Steril Transport Swab» доставлялся в микробиологическую лабораторию. После операции больным назначались различные схемы антибактериальной терапии. Анализ клинической эффективности антибактериальной терапии оценивался по следующим параметрам: 1. Количество койко-дней, проведенных больным в стационаре; 2. Количество послеоперационных осложнений: раневые, внутрибрюшные (несостоятельность анастомозов, абсцесс), экстраабдоминальные; 3. Процент летальности; 4. Необходимость смены препарата при его неэффективности. Для фармакоэкономического анализа выбрана методика «затраты – эффективность». Стоимость препарата делилась на неценовой показатель эффективности, выражающийся в количестве предотвращенных осложнений, летальных исходов и повторных операций. Выбирался препарат с наименьшим соотношением цены к эффективности. Анализ проводился в два этапа. Определялась стоимость расходов на одного больного с помощью метода анализа решений, с применением «дерева решений». Затем рассчитывались и сравнивались коэффициенты эффективности по каждому варианту схемы лечения. Расчет проводился по формуле: СЕА = (DC + IC)/ Ef, где СЕА - соотношение затраты – эффективность, DC – прямые затраты, IC – непрямые затраты, Ef – эффективность лечения (число предотвращенных осложнений, летальных исходов, повторных операций). Прямые затраты включали расходы на антибактериальные препараты и стоимость одного койко-дня в хирургическом и в реанимационном отделении. IC –показатель не рассчитывался из-за целенаправленного анализа «стоимость эффективность» лекарственных средств. Стоимость койко-дня по данным бухгалтерии ГКБ № 50 на июль 2005г. равна в реанимационном отделении 5020руб.00коп. и хирургическом отделении 1537руб.00коп. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistica v.6). Результаты исследований и их обсуждение Ведущей нозологической формой в возникновении РП является прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки - 35%. На 2-м месте - острый аппендицит – 26%. На 3-й позиции рак толстой кишки – 11%. При анализе микрофлоры в 32% случаев высевается кишечная палочка. На втором месте - Klebsiella spp. и энтерококк почти в равных долях, соответственно в 13% и 10,3%. На четвертом-шестом местах стрептококк, синегнойная палочка и стафилококк, соответственно в 7,6% и 5,2%, реже высеваются Proteus и грибы типа Candida почти в равных долях в 2,4% и 3,6%. У 84 (25,4%) больных, определялась сочетанная микрофлора, рост которой зависел от сроков поступления больных в стационар. При поступлении в период от 24 часов до 3-х суток от начала заболевания сочетанная микрофлора составляла 30%, а у больных, поступивших через трое суток и позднее она возросла до 54%. У больных 1–й группы ведущую роль в возникновении РП занимают Esherichia coli, Klebsiella spp. и Pseudomonas aeruginosa, а также Enterococcus faecalis, стрептококк, стафилококк и Candida spp. У больных с состоянием средней тяжести Esherichia coli высевалась в 17,1 %, у больных в тяжелом состоянии Esherichia coli высевается в 20 % (p<0,01). Enterococcus faecalis определялся (5,7 %) у больных с SAPS<12, тогда как у больных в тяжелом состоянии данный микроорганизм высевался в 6,5%. Klebsiella spp. встречается в 5,3 % случаев, а у больных с состоянием SAPS>12 баллов процент высеваемости Klebsiella spp. составляет 8,2 %. У больных средней тяжести, получавших карбапенемы, Eserichia coli преобладала в 6% случаев, тогда как у больных в тяжелом состоянии этот микроорганизм высевается в 3 раза чаще (p< 0,001) в 17,6 % случаев. Также у пациентов с SAPS<12 баллов с аналогичной частотой определяется Klebsiella spp., стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Candida spp., что соответствует 6%. У больных c SAPS>12 баллов в 2 раза (p<0,01) чаще высевается Klebsiella spp. и составляет 12,9 % случаев. Достоверно чаще, по сравнению с микробиологическими результатами больных с SAPS<12, высевается стафилококк - 7 % (p< 0,001) и занимает третье место. На четвертом месте в равных значениях определялись стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Morganella morganii и равна 3,5%. У больных с SAPS<12 баллов в три раза (p<0,001) чаще микрофлора отсутствовала в 27%, в отличие от больных с состоянием SAPS>12 баллов (9,4 %). Наибольшая продолжительность пребывания в стационаре была у больных 2-й группы (19,4 ±1,1 дня) по сравнению с пребыванием больных 1-й, 3-й и 4-й групп (в 1,3 раза, p2-1-3< 0,05; и в 1,14 раза, p2-4<0,016). Соответственно имеются достоверные различия в подгруппах по степени тяжести во 2-й группе, соответственно: 15,6±1,1 и 22,8±1,1 дня, (p<0,001) по сравнению с другими подгруппами. Время пребывания больных 3-й и 4-й групп в тяжелом состоянии в среднем незначительно дольше, чем в 1-й группе (соответственно: в 1,03 раза, p=0,16 и в 1,17 раза, p<0,01), но короче, чем во 2-й группе (соответственно: 1,3, p<0,001 и 1,14 раза, p<0,0016). Это можно объяснить тем, что процент больных, поступивших в поздние сроки от начала заболевания (более 3-х суток) в 3-й и 4-й группах составил: 48,2% и 22%, по сравнению с 1-й - 25,3% и 2-й - 33% группами. У больных 1-й группы в состоянии средней тяжести в 10,2% случаев у (10 больных из 98) имели место осложнения, у больных 2-й группы осложнения в этой подгруппе составили 14,3% (у 2 больных из 14), тогда как в 3-й группе осложнений не было, а в 4-я группе осложнения были в 11% случаев. У больных в тяжелом состоянии имеются достоверные различия в проценте осложнений в 1-й и 2-й групп, соответственно: 53,7% и 36,8%, что разительно отличает эти показатели от аналогичных в 3-й и 4-й группах, соответственно: 10,5 % и 14,3%. Таким образом, применение карбапенемов наиболее эффективно при стартовой терапии как у больных в состоянии средней тяжести так и в тяжелом состоянии. Количество повторных операций достоверно выше в 1-й группе больных в состоянии средней тяжести (10,2%). У больных в тяжелом состоянии этот показатель равен 8,2% и связан с такими осложнениями, как пневмонии, сепсис, что явилось причиной смерти и невозможностью произвести оперативное вмешательство. За весь период анализа повторные операции имели место у 10,2% больных 1-й группы (10 больных из 98 средней степени тяжести), во 2-й группе у 14,3% (2 из 14) в отличие от пациентов 3-й и 4-й групп со средней степенью тяжести, где повторных операций не было. С тяжелым состоянием максимальный процент повторных операций был представлен у 36,8% (у 7 из 19 больных) 2-й группы. В 1–й группе повторные операции имели место в 8,2% случаев (12 из 147). Тогда как в 3-й и 4-й группах процент повторных операций был достоверно ниже, соответственно: 5,3% и 7,1%, что в среднем в 1,3 раза меньше (p<0,01). Таким образом, наименьшее число повторных операций имеется у больных 3-й и 4-й групп, в состоянии средней тяжести и тяжелом, что указывает на наибольшую эффективность карбапенемов при использовании в качестве стартовой терапии. Летальные исходы отсутствовали в 1-й, 3-й и 4-й группах у больных в состоянии средней тяжести, у больных в тяжелом состоянии летальность максимально была среди пациентов 1-й группы - 55,8% (у 82 из 147). На этом фоне у больных 2-й группы в тяжелом состоянии летальные исходы были только в 10,5% случаев (2 из 17). Тогда как в группах больных, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии летальность имела место в одном случае у поступивших в сроки свыше 3-х суток от момента заболевания и составила 5,3% и 7,1%, соответственно в 3-й и 4-й группах. Таким образом, у больных в тяжелом состоянии процент летальности отличался в зависимости от применяемых схем терапии. Так у больных в 1-й группе летальность была самой высокой и составила 55,8%, во 2-й группе летальность снизилась до 10,5%, самые лучшие показатели выживаемости у больных в тяжелом состоянии в 3-й и 4-й группах, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии: 5,3% и 7,1%. Коррекция антибактериальной терапии (перевод на карбапенемы) была произведена только у 33-х больных из 278 пациентов 1-й группы, что составило 11,9% случаев. Во 2-й, 3-й и 4-й группах не потребовалась смена терапии в процессе лечения карбапенемами. Таким образом, анализ показателей клинической эффективности разных схем терапии, показал, что наилучшие результаты имели схемы терапии с применением карбапенемов и наиболее значимые результаты были получены в группах больных с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов. В табл. 1 представлены результаты анализа схем антибактериальной терапии и их клинической эффективности. Таблица 1 </12></12></12> |
Похожие:
 |
Фенотипирование реципиентов по системе Резус – клиническое обоснование.... Фенотипирование реципиентов по системе Резус – клиническое обоснование. Основные принципы применения и заготовки |
|
Ночные линзы (ортокератология) Клиническое обоснование применения ортокератологических линз для оптической коррекции и лечения прогрессирующей миопии у детей и... |
 |
Экспериментально-клиническое обоснование выбора стратегии профилактики... Защита состоится «25» марта 2010 г в «12» часов на заседании диссертационного совета д 001. 035. 01 при нии вакцин и сывороток им.... |
|
Руководство для эффективного использования Предназначена исключительно для использования со всеми Домашними Стационарными Миксерами KitchenAid |
|
Отчет о результатах плановой проверки эффективности составления и... Плана фхд, эффективного и целевого использования средств бюджета Аликовского района Чувашской Республики в Муниципальном бюджетном... |
|
Отчет о результатах проверки целевого и эффективного использования... Отчёт о результатах проверки целевого и эффективного использования средств местного бюджета, выделенных в 2007 году на капитальный... |
|
Информация о результатах проверки за 2015 год Комитета по физической... Пензы по вопросу целевого, эффективного использования средств, выделенных из бюджета города Пензы, соблюдения действующего законодательства... |
|
Программа повышения квалификации «Особенности архитектурно-градостроительного... России; приобретение опыта эффективного использования финансовых средств и предотвращения злоупотреблений при планировании и осуществлении... |
|
Литература введение Направление эффективного использования основных средств предприятия в современных условиях |
|
Отчет №01- 21/04 по результатам контрольного мероприятия «Проверка... «Проверка целевого и эффективного использования бюджетных средств Балтуринского муниципального образования муниципальным казенным... |
|
Отчет №01- 18/01 по результатам контрольного мероприятия «Проверка... «Проверка целевого и эффективного использования бюджетных средств Каменского муниципального образования муниципальным казенным учреждением... |
|
Средств, правомерного использования муниципального имущества установлены... Проверкой за 2012 год в Управлении жилищно-коммунального хозяйства города Пензы по вопросу целевого, эффективного использования бюджетных... |
|
Задачи из Java-фреймворков mipt (Math, gui) для выполнения в рамках... Получить/закрепить навыки эффективного использования чужого программного кода при написании программ в области вычислений или визуализации... |
|
Правила и условия безопасного и эффективного использования Повседневное использование в целях определения текущего времени в часах, минутах и секундах |
|
Правила и условия безопасного и эффективного использования Повседневное использование в целях определения текущего времени в часах, минутах и секундах |
|
«Проверка целевого и эффективного использования бюджетных средств... |