Фолликулогенез при различных формах эндометриоза
|
Скачать 308.25 Kb.
|
|
На правах рукописи ШУЛЯК ИННА ЮРЬЕВНА ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ЭНДОМЕТРИОЗА 14.00.01 – «Акушерство и гинекология» 03.00.25 - «Гистология, цитология, клеточная биология» (медицинские науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Адамян Лейла Вагоевна Доктор биологических наук, профессор Курило Любовь Федоровна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Яглов Валентин Васильевич Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава Защита состоится года в часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (127473, Москва, ул. Делегатская 20/1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а). Автореферат разослан « » 2009 года. Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор Умаханова М. М. Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Эндометриоз является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Несмотря на более чем столетний период с момента появления первых сообщений об эндометриозе, этиология и патогенез заболевания продолжают оставаться предметом научных исследований. И хотя многие вопросы решены, актуальность изучения проблемы эндометриоза не снижается (Л.В. Адамян и соавт., 1998, 2000, 2006). Взаимосвязь эндометриоза и бесплодия многие годы привлекает внимание клиницистов и исследователей. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов и миомы матки, поражая 17-80% женщин репродуктивного периода. Частота бесплодия в супружеских парах детородного возраста составляет от 10% до 20% и не имеет тенденции к снижению. Показатель частоты встречаемости эндометриоза у пациенток, страдающих бесплодием, колеблется от 20 до 47,8 %. В России эндометриоз как причина бесплодия занимает второе место после воспалительных заболеваний матки и придатков (Л.В. Адамян и соавт., 1998, 2006; А.Н. Стрижаков и соавт., 2000; В.И.Кулаков и соавт., 2005; А.И.Ищенко и соавт., 2002; И.Б. Манухин и соавт., 2006). Вопрос взаимосвязи нарушений генеративной функции у женщин с наружным генитальным эндометриозом является одним из самых спорных. Широко обсуждаются анатомические, эндокринные, иммунологические нарушения, измененный состав и объем перитонеальной жидкости при эндометриозе (Л.В.Адамян, 1979, 1983, 2004, 2006, 2008; А.Н.Стрижаков, 1977, 1985, 2000; P.R.Koninckx, 1990; D.Adamson, 2009; Ch. Becker, 2009; J.A.Garcia –Velasco et al., 2004; Nissolle Michelle, 2002; A.Pellicer et al., 2001). Некоторые причины бесплодия женщин, страдающих эндометриозом, несмотря на результаты многочисленных исследований, проведенных в разных странах, остаются не ясными. С появлением методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) появилась возможность изучать особенности влияния эндометриоза на такие стадии репродуктивного процесса как фолликулогенез, оплодотворение, развитие эмбриона и его имплантация. Большинство авторов отмечают более низкие результаты лечения при использовании методов ВРТ у женщин с эндометриозом в сравнении с другими факторами бесплодия (Л.Б.Киндарова и соавт, 2001; I.Esinler et al., 2006; J.A.Garcia – Velasco et al., 2004; L.P.Kuivassari et al., 2005; A.Pellicer et al., 1995; E.Somigliana, 2003, 2006, 2008). В качестве возможных причин бесплодия при эндометриозе рассматриваются нарушенный стероидогенез в гранулезных клетках фолликулов, дистрофические процессы в гранулезных и тека клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерация ооцитов, воздействие различных неблагоприятных факторов (активные фракции кислорода, оксид азота) на ооциты и фолликулярные клетки (M.A.Bedaiwy et al., 2002; C.R.Harlow et al., 1996; N.Garrido et al., 1999; 2000; J.Navarro et al., 2003; P.Moreira et al., 1999; N.Saito et al., 2002). Особенностям влияния эндометриоза на процессы фолликулогенеза, оогенеза посвящены отдельные научные работы (Л.Ф.Курило и соавт., 2006). Однако состояние фолликулярной системы яичников женщин при эндометриозе пока остается недостаточно изученным. Целью настоящего исследования является оптимизация тактики обследования и лечения больных эндометриозом, исходя из результатов комплексного анализа состояния ооцит-фолликулярной системы яичников женщин. Задачи исследования:
Научная новизна исследования. На основании комплексного подхода с использованием гистологического метода исследования состояния фолликулярной системы яичников определены изменения фолликулогенеза и дана характеристика состава фолликулов у женщин разных возрастных групп с различной стадией распространения эндометриоза. Впервые проанализированы особенности состояния ооцитов и фолликулярной системы яичников женщин с двусторонними эндометриоидными кистами и сочетанными формами эндометриоза. Выявлены новые данные о возрастных изменениях фолликулярной системы яичников у женщин с эндометриозом. Учитывая результаты настоящего исследования, рекомендованы мероприятия, направленные на сохранение сниженного фолликулярного резерва яичников пациенток с эндометриозом. Практическая значимость. Выявленные изменения фолликулярной системы в яичниках женщин с эндометриозом целесообразно учитывать при оценке их репродуктивного потенциала. Особое внимание необходимо уделять пациенткам при наличии двусторонних эндометриоидных кист яичников и при сочетании эндометриоза яичников и эндометриоза другой локализации, а также пациенткам с данной патологией после 35-летнего возраста. Результат этой работы необходимо учитывать при выборе метода лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием, а также при прогнозировании наступления беременности и эффективности проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту:
Личный вклад автора. Автором было проведено обследование и лечение 69 пациенток репродуктивного возраста. Приготовление гистологических препаратов фрагментов яичников, микроскопирование полученных гистологических срезов, оценка состояния фолликулярного аппарата, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе гинекологических отделений ГКБ №15 имени О.М.Филатова г. Москвы, в педагогической практике кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ. Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ с участием сотрудников Медико-генетического научного центра РАМН 16 октября 2008. Основные положения диссертационной работы доложены на III международном конгрессе по репродуктивной медицине (19-22.01.09, Москва), на II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (21-24.01.08, Москва), на ХХХ Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (24-28.03.2008). Работа заняла II место на XXIX Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (13-16.03.2007). Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ (2 статьи и 7 тезисов), из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 160 страниц текста, 20 таблиц и 30 рисунков, иллюстрирована 24 фотографиями. Список литературы включает в себя 214 источников, из них – 110 в отечественных изданиях и 104 – в зарубежных изданиях. Содержание работы Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 69 женщин с эндометриоидными кистами яичников, находившихся на стационарном лечении в гинекологических отделениях ГКБ № 15 имени О.М.Филатова г.Москвы, являющейся базой кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ. В исследование включены пациентки репродуктивного возраста (18-45 лет) с различными формами эндометриоза, имеющие показания к плановому хирургическому лечению, у которых не использовали гормономодулирующие препараты для лечения эндометриоза и не применяли методы стимуляции суперовуляции экзогенными гонадотропинами. В зависимости от возраста пациентки были распределены на две группы: 1-я возрастная группа (женщины 18-35 лет) и 2-я возрастная группа (женщины 36-45 лет). Пациентки также были подразделены на 3 подгруппы в зависимости от стадии распространения эндометриоза (согласно классификации эндометриоидных кист яичников, Л.В.Адамян, 1996). 1 подгруппа – пациентки с эндометриоидной кистой одного яичника, размером не более 5-6 см, наличием мелких эндометриоидных включений на брюшине малого таза, незначительным спаечным процессом в области придатков матки без вовлечения кишечника (стадия ΙΙ). 2 подгруппа – пациентки с эндометриоидными кистами обоих яичников (более 5-6 см одного яичника и небольшая эндометриома другого), эндометриоидными гетеротопиями небольших размеров на серозном покрове матки, маточных труб и на брюшине малого таза, выраженным спаечным процессом в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника (стадия ΙΙΙ). 3 подгруппа – пациентки с сочетанными формами эндометриоза яичников IV стадии (двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров – более 6 см с переходом патологического процесса на соседние органы, распространенным спаечным процессом) и эндометриоза другой локализации (ретроцервикальный эндометриоз, аденомиоз). В 1 подгруппе обследовали 47 пациенток, во 2 подгруппе – 12 пациенток и в 3 подгруппе - 10 пациенток. Критериями исключения являлись сопутствующие эндометриозу доброкачественные и злокачественные новообразования матки и придатков, тяжелые системные заболевания, возраст пациенток до 18 и после 45 лет. Общеклиническое обследование осуществляли по схеме, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное гинекологическое обследование, результаты клинического анализа крови, мочи, биохимического анализа крови, УЗИ органов малого таза. Лапароскопию проводили по общепринятой методике. Гистологическое исследование фрагментов тканей яичников осуществляли в лаборатории генетики нарушений репродукции Медико-генетического научного центра РАМН. Для изучения фолликулогенеза использовали материал, полученный в ходе оперативного вмешательства на яичниках (по показаниям) до эндокоагуляции очагов эндометриоза. Для световой микроскопии материал фиксировали в смеси Буэна. После гистологической проводки в спиртах восходящих концентраций, ксилолах и заливки в парафин, срезы толщиной 7-8 мкм окрашивали гематоксилином Эрлиха с подкраской эозином, обезвоживали и заключали в канадский бальзам. Подсчет числа примордиальных и растущих фолликулов проводили по методу, предложенному для парафиновых срезов яичников (Л.Ф.Курило, 1985). Классификацию фолликулов проводили по международной гистологической номенклатуре (ред. Ю.Н.Копаев, 1980; В.В.Семченко и соавт., 1999). Статистическую обработку результатов производили с помощью стандартных методов с использованием программного обеспечения для ПК: Microsoft Excel и Statistica 6.0. Количественные показатели представлены в виде средних (М) и стандартных квадратических отклонений (σ), Me-медианы и интерквартильного размаха (M25%, M75%). Для подтверждения статистических гипотез использовали непараметрический критерий Манна-Уитни для оценки значимости межгрупповых различий по количественным признакам, двусторонний точный критерий Фишера при сравнении групп по качественному признаку. Для оценки меры линейной связи между парами показателей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех критериев и тестов критический уровень значимости принимали равным 5%, т.е. нулевую гипотезу отвергали при p<0,05. Результаты собственных исследований и их обсуждение. Обследованы 33 (48%) пациентки 18-35 лет (1-я группа) и 36 (52%) пациенток 36-45 лет (2-я группа). Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 27,24±4,76 лет, а во 2-й - 42,01±2,65 года. Как установлено в нашем исследовании, основными жалобами обследуемых обеих возрастных групп пациенток были: боль в области малого таза (соответственно, 64% и 65%), нарушения менструального цикла по типу меноррагии (27,2% и 19,4%), менометроррагии (12,1% и 5,5%), дисфункциональных маточных кровотечений (у 5,5% пациенток 36-45 лет), межменструальных кровянистых выделений (15,5% и 8,3%), нерегулярности менструального цикла (21,2% и 22,2%), дисменореи (42% и 39%), диспареунии (у 9% пациенток 18-35 лет), бесплодие наблюдали у 18% и 17% пациенток, соответственно. Отсутствовали симптомы заболевания у 33% пациенток в каждой группе. Для 34 (49,3%) пациенток характерна реализованная репродуктивная функция. В анамнезе всех этих пациенток были роды, у 29 (85,3%) больных - аборты, у 4 (13,7%) пациенток - самопроизвольные выкидыши. Жалобы на бесплодие предъявляли 12 (17,3%) пациенток, причем первичным бесплодием страдали 9 (13%) пациенток, вторичным бесплодием 3 (4,3%) пациентки. Отсутствие наступления беременности в течение менее 1 года выявлено у 3 (4,3%) больных с эндометриозом при исключении других факторов бесплодия. При сравнительной оценке пациенток двух групп следует отметить, что реализованная репродуктивная функция выявлена у 30% женщин в возрасте до 35 лет и 66% женщин старше 35 лет, а частота бесплодия у женщин в этих двух группах примерно одинаковая (18% и 17%, соответственно). Четкой корреляционной связи между частотой, характером предъявляемых жалоб и стадией распространения эндометриоза в разных возрастных группах выявить не удалось. Результаты проведенного нами исследования основных симптомов заболевания обследованных пациенток согласуются с данными, зарегистрированными в современных источниках литературы (Л.В.Адамян и соавт., 2006; А.Н.Стрижаков и соавт., 2000; И.Б.Манухин и соавт., 2006; А.И.Ищенко и соавт., 2002). Среди перенесенных гинекологических заболеваний наиболее часто отмечали воспалительные процессы половых органов - у 26 (38%) пациенток, причем их с одинаковой частотой наблюдали у пациенток разных возрастных групп (17% в 1-й группе и 20% во 2-й группе) и при разной стадии распространения эндометриоза (10%, 13%, 14%, соответственно II, III, IV ст.). При изучении семейного анамнеза показано, что 29 (42%) пациенток имели отягощенную наследственность (заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, эндокринные нарушения, опухоли экстрагенитальной локализации). Выявлена высокая частота перенесенных детских инфекционных заболеваний у 67 (97%) пациенток и частая заболеваемость ОРЗ у 61 (88%) пациентки. Следует обратить внимание на то, что из перенесенных экстрагенитальных заболеваний 26% составляли различные нарушения желудочно-кишечного тракта и гепато-биллиарной системы, патологические изменения со стороны других систем организма обнаружены в меньшем числе наблюдений. Возможно, что замедление метаболизма биологически активных веществ и белково-гормональных комплексов, происходящего в гепатоцитах, обусловленное хроническими заболеваниями ЖКТ и гепато-биллиарной системы, провоцирует их активирующее влияние на органы мишени с последующим накоплением в крови простагландинов и недоокисленных продуктов распада белковых соединений, чем можно объяснить наличие боли различной степени выраженности (Е.В.Уварова, 1993). Наличие высокой частоты перенесенных детских инфекционных заболеваний и воспалительных заболеваний у обследованных нами пациенток представляется интересным с позиций широко изучаемой в последние годы проблемы оксидативного стресса и его роли в развитии эндометриоза (Л.В.Адамян и соавт., 2008; В.З.Ланкин и соавт., 2006). Следует отметить, что по основным клинико - анамнестичеким критериям изучаемые группы пациенток были сопоставимы. При бимануальном обследовании у 22 женщин определяли опухолевидные образования в области придатков матки с обеих сторон, у 47 - с одной стороны. Образования располагались, как правило, кзади от матки, имели тугоэластичную консистенцию и ограниченную подвижность. Увеличение матки (соответствующее 5-6 недельной беременности) выявлено у 6 пациенток. У 4 пациенток при ректовагинальном обследовании позади шейки матки пальпировали плотные, болезненные образования размером до 2 см. При трансвагинальном ультразвуковом сканировании органов малого таза эндометриоидные кисты яичников были диагностированы у 69 пациенток, при этом односторонние кисты выявлены у 47 пациенток, двусторонние - у 22 пациенток. У 17 пациенток выявлено сочетание - эндометриоидной кисты одного яичника и двух эндометриоидных кист второго яичника, у 5 пациенток – сочетание эндометриоидной кисты одного яичника и трех эндометриоидных кист второго яичника. Соответствие эхографического и хирургического диагнозов отмечено у всех обследованных пациенток (диагноз подтвержден морфологическим исследованием материала, полученного во время операции). У 30 больных проведены исследования на онкомаркеры (СА-125, СА 19-9) и содержание гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат) в периферической крови. Повышенное содержание СА-125 (63,95+17,19 ед/мл) выявлено у 26% пациенток. Существенного изменения гормонального профиля у обследованных пациенток не выявлено, что может свидетельствовать о развитии патологических изменений как в условиях дисбаланса гормонов, так и в рамках регулярного менструального цикла. Это согласуется с данными Л.В.Адамян, С.А.Гаспарян (2004), Е.В.Уваровой (1993), Е.Н.Андреевой (2006). При выполнении настоящей работы лапароскопию проводили с целью дифференциальной диагностики эндометриоза, уточнения локализации и степени распространения процесса, определения объема предстоящей операции, проведения лечебных манипуляций (разделения спаек, коагуляции очагов эндометриоза, удаления эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза). Лапароскопию проводили по общепринятой методике. При удалении эндометриоидных кист капсулу кисты извлекали в специальном полиэтиленовом контейнере с целью предупреждения контакта эндометриоза с тканями передней брюшной стенки и риска развития эндометриоза в них. Объем операции при ретроцервикальном эндометриозе у обследуемых больных (I-II стадии заболевания) состоял в иссечении очагов эндометриоза в пределах здоровых тканей. При внутреннем эндометриозе двум пациенткам, не заинтересованным в сохранении репродуктивной функции, проведена гистерэктомия. Послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений. В раннем послеоперационном периоде для профилактики осложнений начинали физиотерапевтические воздействия импульсным электростатическим полем низкой частоты (аппарат «Инфита-А») по абдоминально-сакральной или вагинальной методикам. Процедуры проводили ежедневно, по 20 мин, от 1 до 3 раз в день, курс № 7-10. Патогенетическая направленность таких воздействий обусловлена противовоспалительным, дегидратирующим и болеутоляющим эффектами, улучшением микроциркуляции в области хирургического вмешательства (К.Н.Арсланян и соавт, 2008; Т.Ю.Гаврилова, 2007). Заживление раны происходило первичным натяжением, швы сняты на 5-7 сутки. Пациентки выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. После проведенного хирургического этапа лечения с целью коррекции менструального цикла, профилактики рецидивов заболевания и восстановления генеративной функции 28 пациенткам назначен лейпрорелина ацетат 3,75 мг (Люкрин депо) п/к 1 раз/мес, продолжительностью до 6 мес.; 16 пациенткам назначены низкодозированные монофазные комбинированные оральные контрацептивы с гестагеном, обладающим максимальным воздействием на эндометрий – диеногестом (Жанин) в пролонгированном режиме. 12 пациенткам, у которых беременность не наступила в течение 12 мес. после проведенного двухэтапного (хирургического и медикаментозного) лечения рекомендовано проведение ЭКО. За двухлетний период наблюдения рецидивов заболевания не выявлено. При морфологическом исследовании эндометриоидных поражений яичников было выявлено следующее. Эпителиальный компонент стенки эндометриоидной кисты был представлен цилиндрическим эпителием, дистрофически измененным эпителием, эпителием, напоминающим эндометрий стадии пролиферации и секреции. Строма - с различным содержанием и состоянием коллагеновых волокон, кровоизлияниями, лимфоидной инфильтрацией, в некоторых случаях с наличием железистых структур. Сосудистый компонент варьировал от ярко выраженного гиалиноза сосудов стромы, обширных кровоизлияний до слабой васкуляризации стенки эндометриоидной кисты. Аналогичные данные описаны в работе М.В.Бобковой (1995). С целью определения состояния фолликулярного аппарата в яичниках женщин с эндометриозом была проведена сравнительная оценка результатов гистологического исследования яичников 69 пациенток с эндометриозом (с прицельным исследованием числа фолликулов) и здоровых женщин группы контроля. Для изучения фолликулярной системы здоровых женщин использовали секционный материал, полученный в прозектурах города Москвы. Группу контроля составили 68 здоровых женщин, погибших в результате несчастных случаев, когда смерть не была связана с нарушением репродуктивной системы. При гистологическом изучении ткани яичников женщин установлены средние значения для числа примордиальных и растущих фолликулов в одном поле зрения микроскопа при увеличении х240. Так, количество примордиальных фолликулов у здоровых женщин 18-35 лет составило 7,5 (медиана 7, интерквартильный размах от 5 до 9), а в возрасте 36-45 лет – 1,04 (медиана 1,01, интерквартильный размах от 0,3 до 1,52). Число растущих фолликулов у здоровых женщин 18-35 лет равно 11,1 (медиана 10,2 интерквартильный размах от 9,2 до 12,6), а в 36-45 лет – 8,32 (медиана 8,14, интерквартильный размах от 7,6 до 9,2). У женщин с эндометриозом в возрасте 18-35 лет количество (в одном поле зрения микроскопа при увеличении х240) примордиальных фолликулов равно 1,11 (медиана 0,47, интерквартильный размах от 0,01 до 1,82), число растущих фолликулов - 2,45 (медиана 1,14, интерквартильный размах от 0,5 до 3,25). Для пациенток 36-45 лет с эндометриозом число примордиальных фолликулов составило - 0,37 (медиана 0,06, интерквартильный размах от 0 до 0,58), растущих фолликулов - 0,71 (медиана 0,34, интерквартильный размах от 0,05 до 1,29). Сравнительный анализ числа фолликулов в яичниках пациенток с эндометриозом и здоровых женщин показал статистически значимые различия по числу примордиальных и растущих фолликулов (р<0,05 для двустороннего критерия Манна-Уитни). Таким образом, в результате нашей работы показано снижение числа примордиальных фолликулов на 85%, растущих фолликулов на 78% - у женщин с эндометриозом до 35-летнего возраста; у женщин после 35 лет отмечено снижение на 63% числа примордиальных фолликулов и на 91% числа растущих фолликулов (рис. 1). Выявленные изменения числа фолликулов у обследуемых пациенток свидетельствуют о нарушении фолликулогенеза в яичниках при эндометриозе. |
Похожие:
 |
Обеспечение доступности качественного образования (предоставление... Соответствии со статьёй 17 Федерального закона «Об образовании в Российской Федерации» от 29. 12. 2012 №273-фз ведёт обучение с учётом... |
|
Особенности клинического течения воспалительных процессов женских... Эндометриоз. Классификация. Клиническая картина различных форм эндометриоза. Методы современной диагностики. Гормональное и хирургическое... |
|
Несколько слов о службе в армии О различных формах занятости, возможности трудоустройства и продолжения образования |
 |
Годовой отчет 2013 оглавление «Областное жилищно-коммунальное хозяйство» (далее Общество) – одно из крупнейших региональных предприятий в сфере оказания коммунальных... |
|
1. 4 Сестринский уход при бронхитах Мдк. 02. 01 Сестринский уход при различных заболеваниях и состояниях. Сестринская помощь при различных заболеваниях и состояниях |
|
Договор поставки Нк рф, Постановления Правительства РФ от 26. 12. 11 г. №1137 "О формах и правилах заполнения (ведения) документов, применяемых при... |
|
Учебное пособие школа здоровья для пациентов пм 02. Участие в лечебно-диагностическом... Мдк 02. 01 Сестринский уход при различных заболеваниях и состояниях (Сестринская помощь при нарушениях здоровья) |
|
Учебное пособие для самостоятельной работы студентов «Синдром крупа... «Синдром крупа у детей при различных инфекционных заболеваниях». для специальности 32. 02. 01 «Лечебное дело» |
|
Прогнозирование исходов эко и эко/икси у бесплодных супружеских пар... Работа выполнена в гоу впо «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития» |
|
Инструкция О порядке представления резидентами и нерезидентами уполномоченным банкам подтверждающих документов и информации при осуществлении... |
|
Тренировочные тесты по разделу «Сестринский уход при различных заболеваниях... «Сестринский уход при различных заболеваниях и состояниях в психиатрии и наркологии» |
|
Контрольно-оценочные средства для экзамена пм. 02. Участие в лечебно-диагностических... ПМ. 02. Участие в лечебно-диагностических и реабилитационных процессах, мдк 02. 01 Сестринский уход при различных заболеваниях и... |
|
Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста Стандарт медицинской помощи при первично-генерализованных и рецидивных формах злокачественных новообразований молочной железы IV... |
|
Тесты по разделу «Сестринский уход при различных заболеваниях и состояниях в неврологии» При планировании сестринского ухода больным с синдромом Паркинсона приоритетной проблемой пациента является |
|
Уважаемый клиент – участник внешнеэкономической деятельности! И «О порядке представления резидентами и нерезидентами уполномоченным банкам подтверждающих документов и информации при осуществлении... |
|
Клинико-иммунологические критерии раннего прогнозирования рецидивов... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольская государственная... |