АСИММЕТРИЧЕСКОЕ ЭПОКСИДИРОВАНИЕ И ДИГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ОЛЕФИНОВ В СИНТЕЗЕ ФЕРОМОНОВ НАСЕКОМЫХ
© Г.Ю. Ишмуратов1, М.П. Яковлева1, А.Х. Шаяхметова1, Н.М. Ишмуратова1, Г.А. Толстиков2
1 Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, пр. Октября, 71, Уфа, 450054 (Россия) E-mail: insect@anrb.ru
2 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, пр. академика Лаврентьева, 9, Новосибирск, 630090 (Россия)
Обобщены литературные данные за последние 10 лет по синтезу феромонов насекомых с использованием реакций асимметрического эпоксидирования и дигидроксилирования олефинов, в том числе природного происхождения.
Ключевые слова: эпоксидирование, дигироксилирование, феромоны.
Введение
Разработка принципов и методов энантиоселективного синтеза по праву стала одним из главнейших направлений органической химии и технологии последних десятилетий. Многие проблемы получения оптически активных соединений, представлявшиеся трудноразрешимыми, были решены неожиданно быстро [1]. Так, исследования группы Шарплесса в области окисления олефинов привели к двум важным реакциям в асимметрических трансформациях: асимметрическому эпоксидированию и Оs-катализируемому асимметрическому дигидроксилированию [2–8]. Если первая из них требует присутствия направляющей функциональной группы (аллильные или гомоаллильные спирты), то процесс дигидроксилирования мало зависит от природы субстрата, т.е. не нуждается в наличии определенных функциональных заместителей.
В данном обзоре рассмотрены опубликованные после 1995 г. работы по синтезу оптически активных феромонов насекомых с использованием стереоселективного окисления (асимметрического эпоксидирования и дигидроксилирования) олефинов, в том числе доступных из растительного сырья (гераниол, линалоол, лимонен, пулегон, оцимен, ундециленовая кислота и др.).
I. Асимметрическое эпоксидирование в синтезе феромонов насекомых
Реакция эпоксидирования является широко используемым процессом в синтезе феромонов: эпоксидов, ацетатов, спиртов и кетоспиртов. При необходимости высокой энантиочистоты (ее>99%) феромонов эпоксиспирты дополнительно очищают перекристаллизацией соответствующих 3,5-динитробензоатов [9].
Так, авторами [10] разработан синтез интермедиатов (11) и (12) для (–)-дигидроактинидиолида (13) [11] и (–)-анастерфина (14) [12] – феромонов Solenopsis invicta Buren и Anastrepha suspense Loew соответственно – через эпоксисилиловый эфир (2), полученный асимметрическим эпоксидированием по Шарплессу гераниола (1) в присутствии L-(+)-DЕT и последующим силилированием. Перегруппировка [13] полученного эфира 2 при действии метилалюминий бис(4-бром-2,6-ди-трет-бутилфеноксида) привела к альдегиду (3) (S)-конфигурации (ее 95%), который рядом последовательных реакций превращен сначала в два ненасыщенных эфира (4а,b), а затем – в (5а,b). Снятие защиты в последнем и окисление по Сверну дали соответствующие альдегиды, которые ввели в реакцию ацетализации по Нойори [14] с образованием (6а,b) с 98 и 85% выходами соответственно. После омыления эфиров 6а,b полученные карбоновые кислоты перевели в амиды (7а,b). 1,2-асимметрическая индукция при [2+2]-циклоприсоединении выполнена обработкой 7а,b трифлат ангидридом в присутствии коллидина в кипящем бензоле с образованием после гидролитической обработки хроматографически разделяемой смеси циклобутанонов (9а) и (9b) и их диастереомеров (10а) и (10b) соответственно. Диастереоселективность циклоприсоединения обусловлена, по-видимому, процессом кетениминной циклизации через восьмичленные енаминные интермедиаты (8a) и (8b). Окисление по Байеру-Виллигеру 9a дало лактон, который после гидролиза образовал 11, превращенный в (–)-дигидроактинидиолид 13, согласно [11]. С другой стороны, трансформация 10a в лактон 12, ключевой интермедиат в синтезе (–)-анастерфина 14 по Tadano [12], выполнена последовательными реакциями окисления по Байеру-Виллигеру, кислотного гидролиза и олефинирования.
а) (+)-DET, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH; b) TBSOTf, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 oC;
с) methylaluminum bis(4-bromo-2,6-di-tert-butylphenoxide); d) NaBH4, EtOH, 0 °C; e) MOMCl, i-Pr2NEt, rt;
f) O3, CH2Cl2, then Me2S, –78 °C; g) Ph3P=C(R)CO2Et, C6H6, ∆; h) H2, 10% Pd/C, EtOH, rt;
i) n-Bu4NF, THF, rt; j) DMSO, (COCl)2, Et3N, CH2Cl2, -78oC; k) Ph3P=CH2, THF, 0 °C; l) HCl, EtOH, ∆;
m) TMSO(CH2)2OTMS, TMSOTf, CH2Cl2, –78 °C; n) LiOH, THF, H2O, ∆;
o) pyrrolidine, Py-BOP®, HOBT, Et3N, DMF, rt, p) Tf2O, collidine, C6H6, ∆; q) hydrolysis.
а) m-CPBA, KHCO3, CH2Cl2, rt; b) aq. AcOH, 90 °C; c) TsNHNH2, THF, ∆;
d) Na(CN)BH3, TsOH, DMF, sulfolane, 140 °C; e) ref. [11]; f) Ph3P=CH2, THF, rt; g) ref. [12].
Оба стереоизомера (6Z,9Z)-11,12-эпоксигенэйкоза-6,9-диена (19), или постиклура, феромона волнянки Orgyia postica (6Z,9Z,11S,12S)- и (6Z,9Z,11R,12R)-конфигураций, синтезированы [15] при использовании эпоксидирования по Шарплессу транс-аллильного спирта (16), доступного из н-деканаля (15). Хиральное эпоксидирование с помощью (+)-DET привело к оптически активному интермедиату (17), который превратили в (11S,12S)-постиклур 19 (ee 59%). (6Z,9Z,11R,12R)-антипод феромона 19 получен при использовании (–)-DET.
а) Ph3P=CHCO2Me; b) LiAlH2(OEt)2; c) (+)-DET, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH; d) PCC;
e) (Z)-Ph3P=CHCH2CH=CH(CH2)4Me.
Показано [16], что (3Z,6Z)-цис-9,10-эпокси-1,3,6-генэйкозатриен (29) является одним из пяти компонентов феромона Diacrisia obliqua – известного вредителя урожая масличных культур. Для установления абсолютной конфигурации асимметрических центров в природном 29 осуществлен полный синтез обоих энантиомеров.
Исходными веществами служили эпоксиды (2S,3S)-(24а) и (2R,3R)-(24b), которыe получены эпоксидированием по Шарплессу тетрадец-2-ен-1-ола (20) с применением DIPT. Для этого промежуточный (2S,3S)-эпокситетрадеканол (21а) обработкой титаноценом превратили в (S)-тетрадец-1-ен-3-ол (22а), эпоксидированием которого m-CPBA синтезировали смесь диастереомеров (23а). После тозилирования смеси выделили кристаллический 24а. Аналогично получили (2R,3R)-энантиомер 24b.
a) 4Å, (+)-DIPT, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH, CH2Cl2; b) 4Å, (–)-DIPT, (i-PrO)4Ti, t-BuOOH, CH2Cl2;
c) Cp2TiCl2, Zn, ZnCl2, THF, rt; d) m-CPBA, CH2Cl2; e) TsCl, Et3N, CH2Cl2, 0 oC.
Присоединением к 24а 1-гексина получили (25а), ацетат которого (26а) гидрировали над катализатором Линдлара до (Z)-алкена (27а). Озонолизом 27а синтезировали альдегид (28а), конденсация которого с фосфораном, генерированным из трифенилфосфонийиодида (30), привела к (9S,10R)-29, идентичному природному феромону.
a) 1-hexyne, BuLi, BF3OEt2, THF, –78 oC; b) Ac2O, Py, DMAP, CH2Cl2; c) Pd/CaCO3, H2; d) O3, CH2Cl2, –78 oC;
e) (30), NaN(SiMe3)2, THF, –78 oC.
Аналогично из 24b синтезировали (9R,10S)-29.
В работе [17] представлен синтез энантиомеров грандизола (31) и фрагранола (32), феромонов долгоносика хлопковых семян Anthonomus grandis Boheman и Artemisia fragrens Willd соответственно, в которых асимметрические центры введены реакцией эпоксидирования и внутримолекулярным образованием циклобутановых колец с помощью диастереоселективного алкилирования энантиомерно обогащенных α-бензол(фенил)сульфонил-γ-лактонов.
Эпоксидирование тиглинового спирта (36), полученного восстановлением этилтиглата (35), привело к эпоксиспирту (37) (75%, ее 90%), который региоселективно раскрыт фенилтиоуксусной кислотой до монозащищенного диола, окисленного далее в кетон (38). Обработка 38 триметилфосфонацетатом натрия дала ненасыщенный эфир (39), который внутримолекулярной реакцией Михаэля превращен в эпимерные γ-лактоны (40), нашедшие применение при получении прекурсора (34). Для построения 4-членного цикла полученную после омыления 40 карбоновую кислоту (41) восстановили комплексом BH3∙SMe2 в THF до первичного спирта (42), переведенного затем в соответствующий оксисульфон (43). Активация гидроксильной группы в нем выполнена превращением в мезилат (44), который при обработке основанием циклизовался в циклобутан (33) с необходимой стереохимией.
а) LiAlH4, AlCl3, Et2O; b) 3Å, (+)-DIPT; (i-PrO)4Ti, t-BuOOH, CH2Cl2;
c) PhSCH2COOH, (i-PrO)4Ti, CH2Cl2; d) NaIO4, MeOH/H2O=20 : 1;
e) Me3P(O)CH2COONa, C6H6; f) NaH, DMF, –50 oC; g) NaOH, THF/H2O=4 : 1;
h) BF3∙SMe2, THF; i) KHSO5, MeOH, H2O; j) MsCl, Et3N, CH2Cl2; k) NaH, DMF, 0 oC.
Для трансформации γ-лактоновой части молекулы в необходимые функциональные группы целевых соединений 31 и 32 провели восстановление 33 до диола (45), превращенного затем в монозащищенный силиловый эфир (46). Соответствующий мезилат (47) при нагревании с DBU перевели в винильное производное (48) и сопутствующий ему в малых количествах (9 : 1) продукт перегруппировки (49). Добавление к 48 комплекса BH3∙SMe2 в THF и окисление промежуточного алкилборана привели к первичному спирту (50), который после превращения в THP-эфир (51) десилировали в гидроксиметил-производное (52). Дальнейшая его обработка PCС, MeMgCl и вновь PCС дала кетон (53).
а) LiAlH4, THF; b) TBDPS-Cl, CH2Cl2; c) MsCl, Py; d) DBU; e) BF3∙Me2S, THF; f) H2O2, NaOH; g) DHP, CH2Cl2;
h) Bu4NF, THF; i) 3Å, PCC, AcONa, CH2Cl2; j) MeMgCl, THF.
Низкотемпературное восстановительное десульфонирование 53 системой Na(Hg)/Na2HPO4 (–40 °С) протекало с образованием смеси (1 : 1) соединений (54) и (55), метиленирование которой по Виттигу дало
ω-ненасыщенные защищенные спирты (56) и (57), снятие THP-защиты в которых в мягких условиях и последующее хроматографирование привели к природным энантиомерам грандизола 31 и фрагранола 32.
а) Na(Hg)/Na2HPO4, THF/MeOH; b) n-BuLi, MePh3PBr, THF; c) Dowex 50Wx8, MeOH.
Описан еще один асимметрический синтез [18, 19] (+)-грандизола 31, включающий кинетическое расщепление по Шарплессу (L-(+)-DIPT) первичного аллилового спирта (59), который, в свою очередь, получен из простых ахиральных исходных в 4 стадии, включая модифицированную реакцию Шапиро [20]. Выделенный индивидуальный изомер (59а) (ее>98%) мезилировали и восстанавливали LiAlH4 в алкен (60). Дальнейшее окисление 60 (RuCl3/NaIO4) сопровождается разрывом пятичленного цикла с образованием кетокислоты (61). Из-за склонности к эпимеризации сырой 61 без очистки подвергли обработке Ph3P=CH2 с образованием оптически активной кислоты (62), восстановление которой дало с 95% выходом (+)-грандизол 31, энантиомерная чистота которого (>95%) была определена превращением в эфир Мошера [21]. Общий выход феромона составил 8% в расчете на ахиральный (58).
а) ref. [22]; b) TsNHNH2, MeOH; c) n-BuLi, TMEDA; d) DMF; e) H3O+; f) NaBH4, CeCl3; g) Ms2O, Et3N, CH2Cl2;
h) LiAlH4, THF; i) NaIO4, RuCl3∙3H2O, t-BuOH-H2O; j) Ph3PCH2I, n-BuLi, THF.
Метод энантиоселективного эпоксидирования по Шарплессу был также применен к диастереотопным субстратам. Как и предполагалось, результат реакции в большой степени определялся их строением. Если Киши и сотр. [23] наблюдали высокую син-селективность для β-замещенных аллиловых спиртов, то Исоби с сотр. [24] получали анти-эпоксиды из -метилаллиловых спиртов. В вышеупомянутых субстратах углерод, связанный с кислородом, не был хиральным.
Исключительно эффективное кинетическое расщепление рацемических аллильных спиртов, предложенное Шарплессом и сотр., позволяет получить аллильные спирты с высокой оптической чистотой (ее>96% при 50% превращении). Диастереоселективность сильно зависит от конфигурации субстрата (или, наоборот, реагента) [25]. В отсутствии DIPT она резко понижалась в случае β-незамещенных или (Е)-аллиловых спиртов, но была выше (>95% син) для (Z)-аллиловых спиртов.
Разработан способ получения агрегационного феромона африканского пальмового долгоносика Rhynchophorus palmarum – (3S,4S)-3-метил-4-октанола (67), базирующийся на расщеплении эпоксидного цикла в (2R,3S,4S)-3,4-эпокси-2-фенилтиооктане (65) в присутствии Me3Al до тиоспирта (66) [26].
a) (+)-DIPT; (i-PrO)4Ti, t-BuOOH, CH2Cl2; b) N-(phenylthio)-succinimide, PBu3, C6H6; c) AlMe3, C6H14; d) Ni-Ra.
Согласно предложенному механизму, органоалюминиевый реагент координируется возле эпоксидного кислорода, затем атом серы атакует С-2 с обратной стороны от С-О связи с разрывом последней, образуя при этом стабильный ион. Затем нуклеофильная атака R2-группой С-2 или С-1 атома полученного иона дает продукты расщепления эпоксидного кольца с сохранением конфигурации или инверсией. Установлено, что при раскрытии кольца 2,3-эпоксиалканов в реакциях с триалкилалюминием наблюдается определенная С-2 региоселективность с сохранением конфигурации при С-2. В то время как С-1 региоселективность замечена в реакциях с алкенил(диалкил)алюминием, диалкил(алкинил)алюминием или DIBAH.
Оптически активный эпоксиспирт (64) с диастереомерным соотношением 95 : 5, в свою очередь, получен асимметрическим эпоксидированием по Шарплессу аллильного спирта (63) с использованием t-BuOOH и
L-(+)-DIPТ. Спирт 64 далее переведен в фенилтиоэпоксид 65, обработка которого AlMe3, сопровождаемая нуклеофильным раскрытием кольца до метилразветвленного соединения 66, и последующая десульфуризация приводят к диастереомерно обогащенному (de 94%) феромону 67.
На основании данных ЯМР-спектров и встречного синтеза установлена абсолютная конфигурация биколорина [2-этил-1,5-диметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана] (70a), агрегационного феромона мужских особей Taphrorychus bicolor (Col. Scol.) [27]. Наведение асимметрического центра выполнено эпоксидированием алкена (68) m-CPBA до смеси изомеров (2''R,3'R)-(69а) и (2''R,3'S)-(69b), разделенных колоночной хроматографией. Кислотная обработка каждого из них привела соответственно к стереоизомерам (1S,2R,5R)-70a и (1S,2S,5R)-(70b) феромона, относительная конфигурация которых установлена спектроскопией ЯМР. С целью дополнительного подтверждения стереохимии феромона 70a эпоксидированием по Шарплессу (2Е)-2-метил-2-пентен-1-ола (71) в присутствии (–)-DIPT получили (2R,3R)-гидроксиэпоксид (72), который далее обработали
3-бутенилмагнийбромидом в присутствии CuI с образованием (2S,3R)-алкендиола (73). Окисление 73 по Уоккеру-Цудзи привело к 70a с оптической чистотой 98,6%, определенной газовой хроматографией.
a) TsCl, Py, then LiBr; b) Mg, then MeCHO; c) PCC, then CH2=PPh3; d) m-CPBA; e) H2SO4;
f) (–)-DIPT; (i-PrO)4Ti, t-BuOOH, CH2Cl2; g) CH2=CH(CH2)2MgBr, CuI; h) O2, PdCl2, Cu2Cl2, MeOH.
Ивовая волнянка семейства Lymantriidae выделяет в качестве полового феромона диэпокси-производное – (3Z)-цис-6,7-цис-9,10-диэпокси-3-генэйкозен (75), названный лейкомалуром. Предложен удобный синтез [28] всех стереоизомеров, а также его цис-3,4-цис-6,7-диэпокси-аналога (76) исходя из оптически активного (3Z,9Z)-цис-6,7-эпокси-3,9-генэйкозадиена (74). С этой целью (6S,7R)-изомер эпоксидиена 74, выделенный хиральной ВЭЖХ рацемической смеси, обработан m-CPBA с образованием: (6S,7R,9S,10R)- и (6S,7R,9R,10S)-изомеров лейкомалура 75 и (3S,4R,6S,7R)- и (3R,4S,6S,7R)-изомеров цис-3,4-цис-6,7-диэпокси-9-генэйкозена 76 в соотношении 3 : 2 : 2 : 3, также разделенных с помощью хиральной ВЭЖХ. Аналогичным образом из (6R,7S)-74 синтезирована соответствующая смесь соединений 75 и 76.
а) HPLC; b) m-CPBA.
Показано синтетическое использование эпоксидов, диолов, эпоксидиолов и тетролов высокой энантиомерной чистоты [29, 30], полученных гидролитическим кинетическим разделением (ГКР) функционализированных моно- и бис-эпоксидов с помощью кобальтового комплекса (77), для эффективного превращения их в феромоны насекомых.
Например, в синтезе (–)-(R)- и (+)-(S)-10-метилдодецилацетатов (85), компонентов феромона малой чайной листовертки (Adoxophes spp.), доступный 10-ундеценол (78) через его бензиловый эфир (79) эпоксидировали m-CPBA в CH2Cl2. Эпоксид (80) как субстрат для ГКР перемешивали с 0,5% экв. (R,R)-77 и 0,55 экв. Н2O при комнатной температуре в течение 24 ч. Хроматографирование на SiO2 легко разделяет (R)-эпоксид 80 и (S)-диол (81) с выходами 48 и 45% соответственно. Эпоксид (R)-80 при обработке Me2CuLi превратили во вторичный спирт (S)-(82), который далее в виде мезилата алкилировали избытком Me2CuLi в Et2O и получили преимущественно бензиловый эфир (R)-(83) с обращенной конфигурацией наряду с продуктами элиминирования. Поэтому далее был проведен озонолиз для удаления сопутствующих алкенов и превращения бензилового эфира в бензоатэфир, который после гидролиза трансформировали в спирт (84) и далее в необходимый (–)-(R)-ацетат 85.
a) BnBr, NaH, t-BuNH4I; b) m-CPBA, CH2Cl2; c) 0,5% equiv. (R,R)-(77), 0,55 equiv. Н2O;
d) Me2CuLi, Et2O, 0 °C; e) MsCl, Et3N; f) O3, Me2S; g) K2CO3, MeOH; h) Ac2O, Py.
Для получения (+)-(S)-изомера 85 диол 81 через первичный мезилат превратили в эпоксид (S)-80. Затем, аналогично описанному выше, (S)-80 трансформирован в бензиловый эфир (S)-83. Его дебензилирование гидрогенолизом и последующее ацетилирование дали (+)-(S)-ацетат 85 (ее 80%).
a) MsCl, Et3N; b) K2CO3, MeOH; c) Me2CuLi, Et2O, 0 °C; d) H2/Pd-C; e) Ac2O, Py.
При получении (–)-(R)-10-метилтридекан-2-она (89) – полового феромона жука одиннадцатиточечного (Diabrotica undecimpunctata howardi) – эпоксид (R)-80 взаимодействием с EtMgBr в присутствии CuI превратили в монозащищенный (S)-диол (86). Введение метилкетонной группы в соединении 89 достигли окислением по Уоккеру-Цудзи терминального алкена (88), генерированного из бензилового эфира (87) [2,3]-перегруппировкой по Виттигу.
a) EtMgBr, CuI; b) MsCl, Et3N; c) Me2CuLi, Et2O, 0 oC; d) n-BuLi, THF, –78 oC; e) O2, PdCl2, Cu2Cl2, DMF-H2O.
В синтезе ностренола [(–)-(R)-(Z)-ундец-6-ен-2-ола] (95) – летучих выделений симпатрических видов муравьиного льва (Euroleon nostras, Grocus bore, Myrmeleon formicarius), в качестве исходного вещества использовали 1-гексин (90), который в две стадии превратили в ундец-1-ен-6-ин (91). Обработка последнего m-CPBA в CH2Cl2 обеспечила субстрат (92) для ГКР. Образующиеся (S)-эпоксид 92 и диол (93) разделили хроматографически. Региоселективное восстановление эпоксидного кольца в (S)-92 дало спирт (R)-(94), который превратили в эфир Мошера (ее 95%). Для (Z)-восстановления спирт 94 перевели сначала в соответствующий THP-эфир, последующие реакции с (i-PrO)4Ti, i-PrMgBr в Et2O и гидролиза привели к (–)-(R)-(Z)-енолу 95.
a) MeLi, THF; b) CH2=CH-(CH2)3Br, HMPA; c) m-CPBA, CH2Cl2; d) 0,5% equiv. (S,S)-(77), 0,55 equiv. Н2O;
e) NaBH4, EtOH; f) DHP, H+; g) (i-PrO)4Ti, i-PrMgBr, Et2O, then Н2O; h) MeOH, H+.
Интересно, что ГКР можно применить для синтеза феромонов с двумя асимметрическими центрами, например, (–)-(1R,7R)-1,7-диметилнонилпропионата (104), проявляющего аттрактивность для западной (Diabrotica virgifera virgifera) и северной (D. barbery) блошек длинноусых, исходя из оптически неактивных соединений. С этой целью бисэпоксид (97), полученный из диена (96), обработали 1,0% экв. (R,R)-77 и 0,8 экв. Н2O с образованием смеси хиральных бисэпоксида (R,S)-97, эпоксидиола (98) и тетраола (99), легко разделяемой флеш-хроматографией. Далее соединение 98 через ацетонид (100) трансформировано во вторичный спирт (101), метилирование мезилата которого с обращением конфигурации привело к соединению (102), превращенному в эпоксид (103). Восстановительное раскрытие эпоксидного кольца и последующая этерефикация привели к необходимому феромону 104.
a) m-CPBA, CH2Cl2; b) 1% equiv. (R,R)-(77), 0,8 equiv. Н2O; c) DHP, H+; d) Me2CuLi, Et2O, 0 oC;
e) MsCl, Et3N; f) MeOH, H+; g) K2CO3, MeOH; h) NaBH4, EtOH; i) (EtCO)2O, Py.
Подобное сопровождаемое обращением конфигурации алкилирование мезилокси-производного спирта (105) до соединения (106) использовано в синтезе (–)-(6R,12R)-6,12-диметилпентадекан-2-она (107) – полового феромона женских особей огуречного жука (Diabrotica balteata), личинки которых приносят серьезный вред огурцам и сладкому картофелю.
a) EtMgBr, CuI, Et2O, 0 oC; b) MsCl, Et3N; c) Me2CuLi, Et2O, 0 oC; d) MeOH, H+; e) K2CO3, MeOH;
f) CH2=CH-(CH2)2MgBr, CuI, Et2O, 0 oC; g) O2, PdCl2, Cu2Cl2, DMF-H2O.
(–)-(2S,11S)-2,11-(114) и (+)-(2S,12S)-2,12-(119)-диацетокситридеканы являются двумя из трех активных компонентов феромона женских особей гороховой мошки Contarinia pisi. Необходимый для синтеза первого из них эпоксидиол (109) – продукт реакции ГРК бис-эпоксида (108), полученного, в свою очередь, из додека-1,11-диена – выделен с выходом 26%. При построении молекулы предшественника диэфира 114 – (2S,11S)-(113) – необходимо раскрытие эпоксидного кольца с обращением конфигурации. Поэтому эпоксидиол 109 после превращения в кеталь обработан магнийкупратным реагентом с образованием (110), который в условиях реакции Митсунобу привел к хлорбензоату (111) с инверсией асимметрического центра. Далее ацетонид 111 через соответствующий 1,2-диол трансформировали в эпоксид (112) и далее диол 113, диацетат которого соответствует феромону (2S,11S)-114.
a) CH2=CH-CH2MgBr, THF; b) m-CPBA, CH2Cl2; c) 1% equiv. (S,S)-(77), 0,6% equiv. Н2O; d) 2,2-DMP, H+;
e) MeMgBr, CuI, Et2O, 0 oC; f) Ph3P, p-ClC6H4COOH, DEAD, THF; g) MeOH, H+;
h) MsCl, Et3N; i) K2CO3, MeOH; j) LiAlH4, Et2O; k) Ac2O, Py.
Аналогично обработка (R,R)-77 гомо-бис-эпоксида (115) привела к легко разделяемой смеси соединений (R,S)-115, (116) и (117). Изомер (R,S)-115 через диол (2S,12S)-(118) превратили в необходимый диацетат (+)-(2S,12S)-119.
a) 1% equiv. (R,R)-(77), 0,6 equiv. Н2O; b) NaBH4, EtOH; c) Ac2O, Py.
Эпоксидирование двойной связи можно также селективно проводить обработкой t-BuOОH в присутствии каталитических количеств VO(acac)2. Такой подход был использован в синтезе рацемического 3,7-диметил-2-оксо-6-октен-1,3-диола (123с) – возможного активного компонента агрегационного феромона колорадского жука (Leptinotarsa decemlineata) [31]. Региоселективным эпоксидированием с последующим ацилированием гераниол 1 был превращен в эпоксиацетат (120), расщепление оксиранового цикла в котором и гидролиз ацетатной функции привели к триолу (121с). После селективной защиты первичной гидроксильной группы, окислением по Сверну вторичной окси-функции в диоле (122с) с последующим депротектированием получен рацемический 123с. Разделение рацемата 123с хиральной газовой хроматографией дало два соединения, один из которых оказался идентичным природному феромону. Для установления абсолютной конфигурации природного феромона из (R)-(124a) и (S)-(124b) энантиомеров линалоола были получены соответствующие изомеры (R)-(123a) и (S)-(123b). В частности, для (R)-изомера эпоксидирование терминальной двойной связи, а затем раскрытие оксиранового кольца в (R)-(125a) дало ключевой триол (R)-(121a), переведенный по аналогичным для рацемической формы превращениям в целевой (R)-(123a). По такому же синтетическому пути из (S)-124b синтезирован энантиомер (S)-123b. Биологические испытания показали полное соответствие ненасыщенного оксодиола (S)-123b природному агрегационному феромону, производимому самцами колорадского жука и инактивность его (R)-изомера.
a) t-BuOОH, VO(acac)2; b) Ac2O, Py; c) HClO4, DMF; d) K2CO3, MeOH; e) TBDPSCl, imidazole;
f) DMSO, (COCl)2, Et3N; g) n-Bu4NF.
Энантиоселективный синтез [32] трех феромонов – (5Z,13S)-5-тетрадецен-13-олида (138), (9R)-декан-9-олида (148) и (S)-2-ацетокситридекана (153) – достигнут c использованием на ключевой стадии катализируемого комплексами (126) и ent-126 асимметрического эпоксидирования.
Макролид 138 является синергистом (Z)-3-додецен-12-олида, агрегационного феромона малого рыжего мукоеда (Cryptolestes pusilus). Его синтез начинается с эпоксидирования (Z)-дец-2-ен-4-ина (128) гипохлоритом натрия при катализе 126, приводящего к смеси цис- и транс-эпоксидов (129), гидридное восстановление которых дало энантиомерно обогащенный (ее 86%) гомопропаргиловый спирт (130). Последний под действием КАРА-реагента переведен в терминальный ацетиленовый спирт (131), который, в свою очередь, превратили в TBS-эфир (132). Последовательные реакции алкина 132 с n-BuLi и 4-иодобутил-пара-метоксибензиловым эфиром привели к (133), который подвергли действию водного дихлордицианохинона, и полученный спирт (134) окислили по Сверну. Образующийся альдегид (135) превратили в соответствующую кислоту (136), гидрирование которой в присутствии Р2-Ni дало ее олефиновый аналог (137), который по методу Yamaguchi перевели в 138 (ее 88%).
a) Pd(PPh3)4; b) (126), NaClO; c) LiAlH4; d) KAPA; e) TBSOTf; f) n-BuLi, I(CH2)4OMPM; g) DDQ, H2O;
h) (COCl)2, CH2Cl2, DMSO; i) NaClO2, MeCH=CMe2; j) H2, P2-Ni; k) 2,4,6-Cl3C6H2COCl, Et3N, THF; DMAP, PhMe.
Гомопропаргиловый спирт (140) (ее 83%) – интермедиат в синтезе 148, получен из (Z)-1-бром-1-пропена (127) и 1-гексина 90 аналогично соединению 130, но вместо катализатора 126 для эпоксидирования (139) использовали ent-126. Соединение 140 обработали КАРА, а полученный ацетиленовый спирт (141) превратили в соответствующий 3,5-динитробензоат (142) и перекристаллизовали из гексана. Гомохиральный 141, полученный гидролизом 142, перевели в (9R)-декан-9-олид 148 – феромон Phoracantha synonyma. Защита гидроксильной группы соединения 141 до (143) и этоксикарбонилирование дали эфир (144), который последовательными реакциями гидрогенирования, десилирования промежуточного (145) и гидролиза эфира (146) превратили в оксикислоту (147), которую по методу Yamaguchi циклизовали в 148.
a) Pd(PPh3)4; b) ent-(126), NaClO; c) LiAlH4; d) KAPA; e) 3,5-C6H3(NO2)2COCl, Et3N, DMAP; f) recrystallization; g) K2CO3, MeOH; h) TBSCl, imidazole; i) n-BuLi, ClCO2Et; j) H2, Pd/C;
k) Bu4NF, THF; l) aq. NaOH; m) 2,4,6-Cl3C6H2COCl, Et3N, THF; then DMAP, C6H6.
Оптически активный гомопропаргиловый спирт (151) (ее 90%) получен из цис-енина (149) аналогичным для соединения 130 путем через эпоксид (150). Соединение 151 превратили в (S)-2-ацетокситридекан (153) – агрегационный феромон Drosophia mulleri – последовательными реакциями ацилирования и исчерпывающего гидрирования полученного (152).
a) Pd(PPh3)4; b) (126), NaClO; c) LiAlH4; d) Ac2O, Et3N, DMAP; e) H2, Pd/C.
Наиболее активными компонентами полового феромона мужских особей зеленого вонючего жука (Nezara viridula) являются диастереомерные эпоксиды (Z)-α-бисаболена – (159a) и (159b). Описан [33] энантиоселективный синтез 159a и его превращение в 159b из (S)-4-метилциклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (154), легко доступной по реакции Дильса-Альдера [34]. Бромлактонизация кислоты 154 в присутствии NBS и Na2CO3 в DMF привела к смеси (1 : 1,3) γ-лактона (155) и δ-лактона (156) с общим выходом 86%. Полученную смесь конденсировали с 1-фенилтио-4-метил-3-пентениллитием, генерированным из соединения (160) и n-BuLi, с образованием неразделимой диастереомерной смеси (1 : 1,2) α-фенилтиокетонов (157). Присоединение к 157 MeLi привело к смеси 55% трео-спирта (158) наряду с 9% эритро-изомера и 12% исходного 157. После разделения колоночной хроматографией трео-158 в условиях стереоспецифического анти-элиминирования, разработанного Krief и сотр. [35], превратили в 159a с выходом 49%.
a) NBS, Na2CO3, DMF; b) (160), n-BuLi, THF; c) MeLi, THF; d) P2I4, Et3N, CH2Cl2.
Изменение конфигурации эпоксидного кольца в 159a с образованием 159b провели в 3 стадии через транс-диаксиальное раскрытие эпоксидного кольца до смеси (7 : 1) β-ацетоксиспирта (161) и его региоизомера (162) с помощью подходящего кислородсодержащего нуклеофила – ацетат-аниона, превращение третичной гидроксильной группы в уходящую группу и, наконец, регенерацию эпоксидного кольца с обращением конфигурации.
a) (n-Bu)4NOAc, AcOH; b) MsCl, 2,6-lutidine; c) К2CO3, MeOH.
Синтез (Z)-α-бисаболена (159) возможен также через эпоксикетон (1S,2R,4S)-(166b). В работе [36] для введения третичного карбинольного центра использовали регио- и стереоселективное гидроксиселенирование олефинов. Построение структуры (–)-166b начато с получения хирального β-гидроксиселенида (165a), легко доступного из (R)-(+)-лимонена (163) через стадию образования кетона (164) [37]. Трансформация кетона 165a в необходимый 166b включала образование эпоксида при С-1 и С-2 и эпимеризацию при С-4. Эпимеризация 165a в (165b) проводилась при обработке основанием, однако не проходила до конца: была получена неразделимая смесь (2 : 3) диастереомеров 165a и 165b. При обработке смеси 165a и 165b TsOH в CH2Cl2 лишь первый из них претерпевал процесс ретрогидроксиселенирования до олефина 164, а 165b в этих условиях был стабилен. Далее 165b окисляли оксоном c селективным образованием 166b.
a) ref. [37]; b) PhSeCl, MeCN-H2O (5:1), rt; c) KOH, MeOH; d) TsOH, CH2Cl2; e) SiO2; f) oxone, MeOH, pH 11, rt.
Также, начиная с β-гидроксиселенида 165a, возможен стереоселективный синтез (S)-1-метил-2-циклогексен-1-ола (170), составной части агрегационного феромона женских особей лубоеда дугласиевого Dendroctonous pseudotsugae [38].
Окисление 165a до эпоксида (166a) и далее до (167) с последующей обработкой дифенилселенидом привели к (168). Последний окисляли до селеноксида и после син-элиминирования получали соединение (169). Восстановительное элиминирование 169 с помощью Li/NH3 привело к (S)-170.
a) KOH, MeOH; b) m-CPBA, CH2Cl2, rt; с) (PhSe)2, EtOH, NaBH4; d) H2O2, THF; e) Li/NH3, THF.
Описан ферментативный синтез (S)-(-)-фронталина (174) – агрегационного феромона насекомых рода Dendroctonus, основанный на биокаталитическом кинетическом расщеплении 2,2-дизамещенных эпоксидов ()-(172) [39] с помощью ферментативного гидролиза. Алкилированием этилового эфира ацетоуксусной кислоты 1-бромбут-3-еном с последующим гидролизом и декарбоксилированием получили гепт-6-ен-2-он (171), который реакцией с триметилсульфоксонийилидом переведен в ()-оксиран 172. Ферментативный гидролиз ()-172 привел к диолу (S)-(173) (ее 94%), который известным методом [40] превратили в 174.
a) NaOH/H2O, then H+; b) Me3SO+I-/NaH, THF, DMSO; c) Rhodococcus equi IFO 3730, pH 8,0; d) ref. [40].
Разработан способ получения (+)-экзо-бревикомина (183) из цис-винилэпоксида (181), доступного по реакции хлораллилборирования [41]. С этой целью исходный хлоркетон (175), после превращения в диоксан (176), алкилировали дианионом пропаргилового спирта с последующим транс-восстановлением промежуточного алкинола. Полученный аллиловый спирт 177 без очистки трансформировали в альдегид (178).
a) 2,2-DMP, H+; b) propargyl alcohol, LiNH2; c) Li/NH3; d) O3, Me2S.
Реакцией 178 с (Z)-(γ-хлораллил)диизопинокамфенилбораном (179а) с последующим окислением промежуточного соединения (180) получили эпоксидиоксан (181) (ее 97%, de 99%), который в кислой среде с некоторой рацемизацией перевели в соединение (182) (ее 88%, de 90%), превращенное каталитическим гидрированием в целевой (183). При катализируемом Pd(0) раскрытии эпоксидного кольца в 181 под действием CO2 до циклического карбоната с транс-стереохимией (184) феромон 183 получен с высокими энантиомерной и диастереомерной чистотами (ее 97%, de 99,5%).
a) Et2O, LiN(c-Hex)2, –95 oC; b) BF3∙OEt2, –95 °C; c) (178), –95 °C; d) H2O2, NaOH; e) TsOH, MeOH/H2O;
f) H2/Pd-C, g) Pd (0), CO2; h) NaOH, H2O, dioxane; i) HCl.
Этими же авторами предложен аналогичный подход к синтезу (+)-диспарлура (188), феромона непарного шелкопряда (Lymantria dispar) [42]. В данном случае использовали (Z)-(γ-хлораллил)диизопинокамфенилборан (179b), реакция которого с ундеканалем привела к необходимому цис-винилэпоксиду (185) (ee 94%, de 99%). Гидроборирование 185 дициклогексилбораном с последующей обработкой NaBO3 дало спирт (186), алкилирование тозилата (187) которого соответствующим купратным реагентом завершило синтез (+)-188 с ее 99,5%.
a) –95 °C; b) NaOH, H2O2; c) HB(c-Hex)2-THF, 20 °C; d) NaBO3∙H2O; e) TsOH, MeOH; f) (Me2CHCH2CH2)2CuLi.
В синтезе другого изомера диспарлура (–)-188 эпоксидирование выполнено дегидрогалоидированием вицинального хлоргидрина [43]. Восстановление исходного 3-хлор-2-оксоалканоата (189) NaBH4 дало преимущественно син-3-хлор-2-гидроксиалканоат (190) (син/анти=91/9). Кинетическое расщепление син-190 катализируемой липазой транс-этерификацией привело к легко разделяемой смеси (2R,3R)-2-ацетокси-3-хлоралканоата (2R,3R)-(191) и (2S,3S)-190. Восстановлением последнего до соответствующего диола (192) и последующим дегидрохлорированием получили цис-2,3-эпокси-1-тридеканол (193). Последующее его тозилирование и обработка промежуточного тозилата (194) бис(4-метилпентил)купратом (I) лития привели к (–)-диспарлуру 188.
a) NaBH4, EtOH; b) lipase (Amano PS), AcOCH=CH2, i-Pr2O; c) NaOEt, EtOH; d) TsCl, Py; e) (Me2CHCH2CH2CH2)2CuLi, Et2O.
Описан синтез (4S,5S)-5-этил-4-метилтетрагидрофуран-2-она (199), промежуточного соединения в синтезе (–)-серрикорнина – полового феромона малого табачного жука (Lasioderma serricorne F.) [44], на основе ферментативного гидролиза под действием липазы Pseudomonas cepacia рацемического 4-метил-5-ацетоксиметилтетрагидрофуран-2-она (195). При этом из реакционной смеси выделен (4S,5R)-195, щелочной гидролиз которого дал соответствующий спирт (196). Реакцией его тозилата (197) с K2CO3 в MeOH синтезирован (4S,5R)-эпоксид (198), раскрытие которого MeMgBr в присутствии CuI после обычной обработки дает целевой (4S,5S)-199.
а) Pseudomonas cepacia; b) NaOH; c) TsCl, Py; d) K2CO3, MeOH; e) MeMgBr, THF, CuI, –30 °C.
|
