 Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
МАЛЕВ ЭДУАРД ГЕННАДИЕВИЧ
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
14.01.05 – кардиология
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научный консультант:
доктор медицинских наук профессор Э.В. Земцовский
Санкт-Петербург – 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение………………………………………………………………....………
|
5
|
Глава 1. Обзор литературы………………………………………....………...
|
14
|
1.1. Наследственные нарушения соединительной ткани и пролапс митрального клапана………………………………………....…………………
|
14
|
1.2. Современные подходы к классификации пролапса митрального клапана………………………………………....…………………………………
|
20
|
1.3. Этиопатогенез первичного пролапса митрального клапана………………
|
23
|
1.3.1. Генетические основы первичного пролапса митрального клапана……
|
23
|
1.3.2. Роль трансформирующего фактора роста-β в развитии пролапса митрального клапана………………………………………....………………….
|
25
|
1.3.3. Возможная роль профибротических цитокинов в патогенезе пролапса митрального клапана……………………………………….................................
|
37
|
1.4. Строение и функция митрального клапана в норме и при пролапсе митрального клапана………………………………………....………………….
|
41
|
1.5. Диагностика пролапса митрального клапана…………………….………..
|
49
|
1.6. Распространенность пролапса митрального клапана……………………..
|
53
|
1.7. Функция левого желудочка при пролапсе митрального клапана и тяжелой митральной недостаточности………………………………................
|
56
|
1.8. Расширение аорты при пролапсе митрального клапана…………………..
|
62
|
1.9. Качество жизни, связанное со здоровьем при пролапсе митрального клапана……………………………………………………………………………
|
64
|
Глава 2. Материалы и методы………………………………………....……..
|
67
|
2.1. Общая характеристика обследованных групп и дизайн исследования….
|
67
|
2.2. Антропометрическое и фенотипическое обследование…………………..
|
71
|
2.3. Электрокардиография………………………………………....……………
|
73
|
2.4. Суточное мониторирование ЭКГ…………………………………………..
|
73
|
2.5. Трансторакальная эхокардиография……………………………………….
|
74
|
2.6. Нагрузочная ЭКГ-проба и стресс-эхокардиография………………………
|
80
|
2.7. Патоморфологическое исследование………………………………………
|
82
|
2.8. Иммуноферментный анализ…..………………………………………........
|
84
|
2.9. Определение тканевого содержания магния………………………………
|
85
|
2.10. Оценка качества жизни………………………………………....………….
|
85
|
2.11. Статистический анализ данных……………………………………….......
|
87
|
Глава 3. Оценка распространенности и уточнение эхокардиографических критериев пролапса митрального клапана……
|
89
|
3.1. Оценка распространенности пролапса митрального клапана……………
|
89
|
3.1.1. Оценка распространенности ПМК у лиц молодого возраста……
|
92
|
3.2. Уточнение эхокардиографических критериев диагностики пролапса митрального клапана………………………………………....………………….
|
92
|
3.3. Оценка строения митрального клапана в норме и при пролапсе митрального клапана………………………………………....………………….
|
108
|
3.3.1. Эхокардиографическо–патоморфологическое сопоставление строения митрального клапана при разных формах ПМК……………...
|
108
|
3.3.2. Уточнение нормативов длины и толщины створок митрального клапана………………………………………....…………………………………
|
111
|
3.4. Пролапс митрального клапана и дилатация восходящего отдела грудной аорты………………………………………....…………………………
|
114
|
Глава 4. Строение и функция левого желудочка при пролапсе митрального клапана………………………………………....……………….
|
119
|
4.1. Строение и функция левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана, осложненным тяжелой митральной недостаточностью………………………………………………………………
|
119
|
4.1.1. Определение критериев начальной дисфункции ЛЖ при пролапсе митрального клапана, осложненном тяжелой митральной недостаточностью………………………………………....……………...
|
125
|
4.1.2. Миксоматоз митрального клапана и функция левого желудочка
|
134
|
4.1.3. Строение и функция левого желудочка после оперативного вмешательства на митральном клапане…………………………………
|
141
|
4.2. Строение и функция левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана без значимой митральной регургитации………………
|
155
|
4.2.1. Особенности деформации миокарда левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана без значимой митральной регургитации………………………………………....……..
|
158
|
4.2.2. Определение пороговых значений деформации левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана без значимой митральной регургитации…………………………………….
|
180
|
4.2.3. Кардиомиопатия при пролапсе митрального клапана…………...
|
186
|
Глава 5. Роль трансформирующего фактора роста–β в патогенезе пролапса митрального клапана………………………………………....…...
|
213
|
5.1. Роль цитокинов в патогенезе пролапса митрального клапана…………...
|
223
|
Глава 6. Ведение пациентов с пролапсом митрального клапана………..
|
230
|
6.1. Проспективное наблюдение естественного течения пролапса митрального клапана……………………………………....….............................
|
230
|
6.2. Влияние терапии ингибиторами АПФ и блокаторами РА II на миксоматоз митрального клапана и функцию миокарда ЛЖ………………...
|
247
|
Заключение……………………………………....…...........................................
|
258
|
Выводы……………………………………....…..................................................
|
285
|
Практические рекомендации……………………………………....…............
|
287
|
Список терминов……………………………………....….................................
|
289
|
Список литературы……………………………………....….............................
|
291
|
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
За полвека, прошедших с тех пор, как J. R. Barlow с соавт. (1963) продемонстрировали при вентрикулографии митральную регургитацию, вызванную пролапсом митрального клапана (ПМК), представления об этом заболевании существенно изменились. Эти изменения связаны с повсеместным внедрением в клиническую практику эхокардиографии (ЭхоКГ), с успехами кардиохирургии и генетики, позволившей обнаружить генные локусы, ответственные за развитие ПМК (Земцовский Э.В., 2010). В настоящее время ПМК является наиболее частой причиной тяжелой неишемической митральной недостаточности (МН) и основной причиной хирургического вмешательства на митральном клапане из-за МН в Западной Европе и США (Hayek E. et al., 2005).
Основным методом диагностики ПМК является двухмерная эхокардиография. ПМК диагностируется при систолическом смещении створок митрального клапана за линию кольца митрального клапана в парастернальной продольной позиции. Однако, при этом, до сих пор отсутствует единое мнение о глубине выбухания створок в полость ЛП, необходимого для диагностики ПМК (Bonow R.O. et al., 2011). Также не определены эхокардиографические критерии диагностики различных патоморфологических форм пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности).
Частота ПМК по данным эхокардиографии во Фремингемском исследовании составляет в 2,4% случаев (Freed L.A. et al., 2002). Совершенно иные данные о распространенности ПМК имеются для Российской Федерации, которая доходит до 22–37% (Краснопольская Н.С. и др., 2008; Потапова М.В. и др., 2009). Можно предположить, что речь идет о выраженной гипердиагностике, обусловленной несоблюдением международных и национальных рекомендаций по диагностике ПМК (Bonow R.O. et al., 2008; Земцовский Э.В. и др., 2009, 2013). Таким образом, оценка реальной распространенности ПМК в российской популяции требует уточнения.
Также в литературе недостаточно данных о длительном проспективном наблюдении за естественным течением ПМК с оценкой как твердых, так и суррогатных конечных точек – эхокардиографической динамики пролапса, прогрессирования митральной недостаточности, толерантности к физической нагрузке, нарушений ритма, динамики качества жизни.
Хирургическое лечение остается единственным методом устранения основного осложнения ПМК – митральной недостаточности. Выбор времени вмешательства при тяжелой МН остается одной из наиболее сложных задач кардиологии. Соблюдение рекомендаций АНА/АСС сопровождается достоверно худшей выживаемостью в сравнении с более ранним вмешательством, причиной чего является систолическая дисфункция ЛЖ, сохраняющаяся даже после успешной операции (Tribouilloy C. et al., 2009; 2011). Поэтому идет активный поиск показателей для своевременного выявления кандидатов для хирургической коррекции тяжелой МН при ПМК. Мы надеемся, что оценка более чувствительной двухмерной деформации миокарда, позволит выявить у пациентов с ПМК и тяжелой МН ранние признаки систолической дисфункции ЛЖ и даст возможность прогнозировать ее восстановление после оперативного вмешательства на МК.
C другой стороны, снижение систолической функции ЛЖ, даже при отсутствии значимых регургитаций, было показано недавно при других наследственных нарушениях соединительной ткани (ННСТ), в частности, при синдроме Марфана (Alpendurada F. et al., 2010). Это дает основание предположить наличие нарушений сократимости миокарда и при первичном пролапсе митрального клапана, не сопровождающемся значимой митральной регургитации. Однако эти предположения остаются до настоящего времени не подтвержденными.
Причиной развития подобных изменений при ПМК может быть повышение активности TGF-β (трансформирующий фактор роста-β) сигнального пути, приводящее к деградации экстрацеллюлярного матрикса (Jones J.A. et al., 2009). Кроме того, известно, что TGF-β, наряду с другими профибротическими цитокинами, стимулирует продукцию белков экстрацеллюлярного матрикса, чрезмерная экспрессия которых приводит к развитию фиброза миокарда (Khan R. et al., 2006). Изменение активности TGF-β сигнального пути связано с развитием некоторых ННСТ, однако его роль в патогенезе ПМК изучена мало и имеются лишь единичные данные о его активности в миксоматозно измененных створках МК (Geirsson A. et al., 2012). Также ранее не изучалось влияние TGF-β на снижение сократительной способности ЛЖ у пациентов с ПМК.
В экспериментальных работах было показано, что ингибиторы ангиотензин-превращяющего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (РА II) могут снижать экспрессию TGF-β и препятствовать его основным эффектам (Agarwal R. et al., 2002; El-Agroudy A.E. et al., 2003). Однако, влияние терапии ингибиторами АПФ или блокаторами РА II на миксоматозные изменения митрального клапана и функцию ЛЖ у пациентов с ПМК ранее не изучалось, хотя теоретические предпосылки к этому имеются.
Все вышесказанное делает актуальным исследование распространенности, эхокардиографических и патоморфологических критериев пролапса, функции ЛЖ, роли TGF-β в патогенезе ПМК и возможностей медикаментозной терапии при данной патологии.
Цель исследования: оценить распространенность, уточнить критерии диагностики, патогенетические механизмы формирования и особенности ведения пациентов с пролапсом митрального клапана.
Задачи исследования:
Оценить распространенность пролапса митрального клапана
Уточнить эхокардиографические критерии диагностики пролапса митрального клапана
Провести эхокардиографическо–патоморфологическое сопоставление строения митрального клапана при разных формах пролапса митрального клапана (болезнь Барлоу и фиброэластиновая недостаточность)
Определить особенности систолической функции левого желудочка при пролапсе митрального клапана
Разработать критерии ранней диагностики дисфункции ЛЖ у пациентов с ПМК, осложненным тяжелой митральной недостаточностью, и критерии восстановления функции ЛЖ после оперативного вмешательства на митральном клапане
Изучить роль трансформирующего фактора роста-β и профибротических цитокинов в патогенезе пролапса митрального клапана и ухудшении функции миокарда левого желудочка
В ходе проспективного наблюдения проследить естественное течение пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста
Оценить влияние терапии ингибиторами АПФ / блокаторами РА II на морфологию митрального клапана и функцию левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана
Научная новизна работы:
Впервые, на большой группе обследованных, с использованием современных диагностических критериев, оценена реальная распространенность пролапса митрального клапана в российской популяции.
Впервые проведено эхокардиографическо-патоморфологическое сопоставление строения митрального клапана при разных формах пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности).
Впервые выявлено нарушение функции левого желудочка у молодых пациентов с пролапсом митрального клапана.
Впервые показано влияние морфологической формы пролапса митрального клапана (болезнь Барлоу и фиброэластиновая недостаточность) на сократительную функцию левого желудочка.
Показана роль трансформирующего фактора роста-β в патогенезе пролапса митрального клапана и нарушении функции миокарда левого желудочка при данной патологии.
Определен прогноз при естественном течении пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста.
Показана возможность регулирования активности и кардиальных эффектов трансформирующего фактора роста-β при терапии ингибиторами АПФ и блокаторами РА II.
Практическая значимость работы:
Уточнены эхокардиографические критерии диагностики пролапса митрального клапана
Показана возможность эхокардиографического разграничения двух патоморфологических форм пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности) у пациентов с тяжелой митральной недостаточностью
При анализе большой контрольной группы, разработаны нормативы длины и толщины створок митрального клапана и деформации миокарда левого желудочка
Определены пограничные значения деформации миокарда для выявления локальной дисфункции левого желудочка у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана
Разработаны критерии раннего выявления дисфункции левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана, осложненным тяжелой митральной недостаточностью, и критерии восстановления функции левого желудочка после реконструктивной операции на митральном клапане
Определен пороговый уровень концентрации трансформирующего фактора роста-β в сыворотке крови, приводящий к прогрессированию пролапса митрального клапана
Продемонстрирован положительный эффект терапии ингибиторами АПФ или блокаторами РА II у пациентов с ПМК и тяжелой митральной недостаточностью на миксоматоз створок митрального клапана, ремоделирование и функцию левого желудочка
Основные положения, выносимые на защиту:
Распространенность пролапса митрального клапана, при использовании критерия ≥ 3 мм, составляет 1,3%
Трансторакальная эхокардиография обладает высокой предсказательной ценностью в определении морфологии митрального клапана по сравнению с гистологическим исследованием и интраоперационной оценкой
У пациентов с пролапсом митрального клапана наблюдается глобальная или локальная систолическая дисфункция левого желудочка, которая может быть обусловлена поражением экстрацеллюлярного матрикса
Снижение продольной деформации миокарда меньше –14,1% и/или –0,98 с-1 является ранним признаком систолической дисфункции ЛЖ у пациентов с тяжелой митральной недостаточностью и может служить предиктором худшего обратного ремоделирования и восстановления систолической функции ЛЖ после реконструктивной операции
Повышение концентрации трансформирующего фактора роста-β приводит формированию и прогрессированию миксоматозных изменений митрального клапана, расширению аорты, ухудшению функции левого желудочка
Естественное течение пролапса митрального клапана сопровождается увеличением глубины пролабирования створок, утолщением задней створки, приростом митральной регургитации и ухудшением качества жизни
У пациентов с пролапсом митрального клапана, получающих терапию ингибиторами АПФ или блокаторами РА II, по данным эхокардиографического и патоморфологического исследования менее выражен миксоматоз створок, менее выражено ремоделирование и дисфункция левого желудочка.
Апробация и внедрение результатов работы:
Результаты диссертационной работы были представлены на I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца в рамках VIII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической физиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008, 2009), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), заседании Санкт-Петербургского эхокардиографического клуба (Санкт-Петербург, 2008), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2008), заседаниях Санкт-Петербургского терапевтического научного общества им. С.П. Боткина (2009, 2011), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии: дисплазия соединительной ткани (Омск, 2009), II международном Конгрессе «Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2009), заседаниях Санкт-Петербургского кардиологического научного общества им. Г.Ф. Ланга (2008, 2009, 2011), IX и Х Международном Славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010), XI Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) (Великий Новогрод, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), Российском национальном конгрессе педиатров (Москва, 2010), EUROECHO 2010 (Копенгаген, 2010), Heart Failure Congress 2011 (Гетеборг, 2011), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), XIV Конгрессе Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE 2011) и XII Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) (Москва, 2011), SA Heart Congress 2011 (Лондон, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), 16th World Congress on Heart Disease (Ванкувер, 2011), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), 9th International Congress on Coronary Artery Disease (Венеция, 2011), 16th Council for Basic Cardiovascular Science of the European Society of Cardiology Meeting (Ницца, 2011), NEUROCARD 2011 Symposium (Белград, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), 8th Echo Hong-Kong Conference (Гонконг, 2011), EUROECHO 2011 (Будапешт, 2011), Heart Failure 2012 Congress (Белград, 2012), World Congress of Cardiology 2012 (Дубаи, 2012), 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, 2012), Fourth Annual Joint Scientific Session of the Heart Valve Society of America and Society for Heart Valve Disease: Valves in the Heart of the Big Apple VII: Evaluation & Management of Valvular Heart Diseases 2012 (Нью-Йорк, 2012), VIII Международная научно-практическая конференция «Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике» (Санкт-Петербург, 2012), American Society of Echocardiography 23rd Annual Scientific Session (Вашингтон, 2012), ESC Heart Failure 2012 (Белград, 2012), 16th Annual Scientific meeting of the Heart Failure Society of America (Сиэтл, 2012), 17th World Congress on Heart Disease (Торонто, 2012), ESC Congress 2012 (Мюнхен, 2012), AHA's 2012 Scientific Sessions (Лос-Анжелес, 2012), 3rd. World Heart Failure Congress (Стамбул, 2012), EUROECHO & other Imaging Modalities 2012 (Афины, 2012), 62 Annual Scientific Session of American College of Cardiology (Сан-Франциско, 2013), 23nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Милан, 2013), XV Конгрессе Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE 2013) (Тимишоара, 2013), EHRA EUROPACE 2013 (Афины, 2013), 18th World Congress on Heart Disease (Ванкувер, 2013), ESC Congress 2013 (Амстердам, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции «Оптимальная медикаментозная терапия в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2013), EUROECHO & other Imaging Modalities 2013 (Стамбул, 2013), XI Международном Конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014).
По результатам исследования опубликовано 49 печатных работ, в том числе 2 монографии, 3 статьи в англоязычных рецензируемых научных журналах, 16 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический и учебный процесс ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ», кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет».
|
