                Ветеринарная фармакология
ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ
Контрольная работа
по Ветеринарной фармакологии
Выполнил:
Студент заочного факультета
4-го курса , I группы, шифр-94111
Алтухов М.А. IV вариант
Проверил_________________
Омск 1998 г.
1. Общий принцип химиотерапии. Особенности действия и применения антибиотиков группы пенициллина и стрептомицина. Осложнения, возникающие при неправильном применении антибиотиков указанных групп; их профилактика.
.Термин «химиотерапия» (спето—химия, terapia—лечение) введен П. Эрлихом, применявшим для лечения инфекционных и прото-зойных болезней химические вещества точного химического строения (органические краски и др.). В современном представлении любое лекарственное вещество имеет точное химическое строение, и действие его обусловлено определенными химическими или физическими процессами. Термин «химиотерапия» теперь употребляют для выражения дей-
ствия лекарственных веществ на возбудителей заразных заболеваний, находящихся в организме животных.
Избирательное химиотерапевтическое влияние происходит чаще всего потому, что препарат адсорбируется в возбудителе в количествах, более значительных, чем в тканях животного, или нарушает такие процессы метаболизма, которые крайне необходимы для жизни возбудителя и не имеют существенного значения для макроорганизма. Чем выше доза лекарственного вещества, тем ярче проявляется его химиотерапевтический эффект. Но большинство этих препаратов в какой-то мере неблагоприятно влияет на животных, а отрицательное действие их тем слабее, чем меньше доза вещества. Чтобы правильно выбрать дозу, обеспечивающую надежное лечебное действие и не оказывающую токсического влияния, нужно применять препараты с высоким химиотерапевтическим индексом (соотношение доз максимальных переносимых и минимальных лечебных). В ветеринарии при заразных заболеваниях лекарственные вещества применяют и для профилактики.
АНТИБИОТИКИ
Антибиотики—специфические продукты жизнедеятельности микроорганизмов, животных и растений, обладающие противомикробным действием. Кроме того, известно, что некоторые из них действуют губительно на гельминтов, простейших и других возбудителей болезней человека и животных. Название «антибиотики» (anti—против, bios— жизнь) дано тогда, когда было известно губительное влияние их только на возбудителей болезней. Позже выяснено, что многие антибиотики стимулируют отдельные биохимические процессы в организме животных, а это ведет к улучшению общего их состояния, ускорению роста, повышению продуктивности, активизации защитных реакций
Несмотря на большую специфичность, антибиотики действуют по общим фармакологическим законам, они очень эффективны, но только при четком выполнении разработанных условий. Если условия не соблюдают, то антибиотики малоэффективны, а в некоторых случаях могут причинить и вред.
Термин «антибиотики» был принят в 1942 г., но этому предшествовали большие и сложные исследования. Один из первых отечественных ученых Н. Н. Благовещенский еще в 1890 г. предложил использовать продукты жизнедеятельности синегнойной палочки для подавления сибиреязвенных бактерий в организме животных. К этому времени представление об антибиотических веществах у отдельных микробов было бесспорным, и Р. Эммерих предпринял попытки получить эти вещества. Ему удалось выделить из синегнойной палочки пиоцианазу (1889 г.). Почти одновременно Н. Ф. Гамалея выделил из того же микроорганизма пиокластин.
Разные антибиотики неодинаково действуют на различные микроорганизмы, неодинаково влияет каждый из них и на макроорганизм.
Общие закономерности химиотерапевтического и химиопрофилак-тического действия антибиотиков. Основными причинами широкого использования их являются: 1) специфический механизм действия; 2) широкий и четко выраженный спектр противомикробного действия и нейтрализации токсинов; 3) эффективность в очень малых дозах; 4) сохранение активности в условиях макроорганизма; 5) ярко выраженное и быстро проявляющее лечебное и профилактическое действие; 6) очень низкая токсичность для животных.
Во многих случаях антибиотики нарушают структурные образования клеток (чаще всего это касается мембран возбудителей или орга-нелл). Пенициллин препятствует образованию оболочки микробной клетки и тем самым резко дезорганизует основные жизненные процессы всей клетки
Одним из основных видов противомикробного действия антибиотиков является ингибирование ферментов. Исследования показывают, что наиболее часто антибиотики тормозят ферментные реакции и несколько реже препятствуют образованию самих ферментов, но, кроме того, наблюдается и то и другое влияние. Чаще всего подавляется активность оксидаз, фосфоролидаз, редуктаз, то есть таких ферментов, которые совершенно необходимы для метаболизма большого числа бактерий, особенно патогенных.
В механизме противомикробного действия антибиотиков (так же, как и сульфаниламидов) большое значение имеет имитация по принципу стереоизометрии. Доказательством может служить высокая бактерицидность пенициллина с наличием в нем диметилцистеина правой конфигурации; в отличие от этого пенициллин синтезированный, содержащий диметилцистеин левой конфигурации, не действует противомикробно.
Важную роль в действии антибиотиков играет появление значительного количества антиметаболитов; часто наблюдается ослабление функций метальных групп, а все процессы метилирования, как известно, являются важнейшими в жизнедеятельности живого вещества, и нарушение их ведет к гибели микроба.
Избирательная адсорбция большого количества антибиотиков сопровождается значительными морфологическими, электронными и тинториальными изменениями мембраны клеток. Изменяются и другие жизненно важные свойства ее, что ведет к ослаблению эндогенного дыхания и способности нейтрализовать даже такие слабые яды, как органические кислоты, антивитамины и др.
Каждый антибиотик действует на большую группу грамположи-тельных или грамотрицательных бактерий (а многие из них действуют на грамположительные и грамотрицательные). Антибиотики с таким широким спектром противомикробного действия эффективны при многих заболеваниях органов пищеварения и дыхания, матки и вымени, а также при травматических повреждениях.
Но химиотерапевтическая активность антибиотиков сильно варьирует в зависимости от многих условий. Поэтому, прежде чем назначить лечение животным, нужно определить чувствительность возбудителя болезни к антибиотикам. Это позволит значительно повысить эффективность антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики.
Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам определяют по минимальной концентрации препарата, подавляющей рост микробов в точно определенных условиях. Она часто бывает неодинаковой у различных штаммов, у разных колоний одного штамма и даже у отдельных особей популяции.
Химиотерапевтические дозы и концентрации. Важным преимуществом антибиотиков по сравнению с другими химио-терапевтическими средствами является высокая активность их в очень малых концентрациях. Например, для подавления роста гемолитиче-ского стрептококка требуется концентрация фенола 1:800. При таких же условиях противомикробная концентрация стрептоцида меньше в 250 раз (1:200000), а пенициллина—в 100000 раз (1:80000000). Такие небольшие концентрации антибиотика можно легко создать в органах животного, поэтому лечебные дозы этих препаратов очень низкие (в микрограммах), а лечебный эффект высокий.
Антибиотики дозируют из расчета на 1 кг массы животного и только иногда на животное в целом. В зависимости от путей введения дозы рассчитывают следующим образом: при введении антибиотика через рот доза его в 2—4 раза больше, чем при внутримышечном или подкожном введении, а при внутримышечном—доза в 1,5—2 раза больше, чем при внутривенном. Доза антибиотика зависит от вида болезни и тяжести ее течения; например, при сепсисе вводят максимальные дозы вещества и по возможности внутривенно. Одному и тому же животному в зависимости от общего состояния его назначают разные дозы антибиотика; слабым животным обычно вводят '/2 или 1/3 обычной дозы. Дозы зависят от закономерностей распределения антибиотиков в тканях и (значительное повышение химиотерапевтического эффекта), а при неправильной—антагонизм (ослабление эффекта).
В силу комплексного влияния антибиотиков на возбудителя, токсины и макроорганизм они имеют ряд преимуществ перед другими веществами. Антибиотики излечивают живогных при многих заболеваниях, которые раньше были неизлечимы, а при заболеваниях, излечиваемых другими средствами, они намного больше сокращают сроки общего выздоровления.
Динамика распределения разных антибиотиков несколько различна. Например, после их внутримышечного введения в терапевтических дозах окситетрациклин хорошо проникает в кровь и многие органы; олеандомицин также хорошо проникает в кровь и органы, но он слабее адсорбируется и быстрее выводится; в отличие от этих веществ моно-мицин не обнаруживается в большинстве органов, но бывает в больших количествах в почках и легких.
В течение первого часа антибиотики распределяются наиболее равномерно в разных органах, а затем для большинства их характерно скопление в наиболее высоких концентрациях в органах выделения (почки), в печени, сердце, легких, стенке желудка и кишечника и несколько меньше в поперечнополосатой мускулатуре.
Выделение антибиотиков начинается почти сразу же после появления их в крови, а в дальнейшем оно все больше и больше возрастает (опять-таки по мере увеличения концентрации антибиотика в организме). Высокий темп выделения сохраняется, пока основная масса вещества не будет выведена. Следы антибиотиков (концентрации в 5—160 раз меньше терапевтических) сохраняются в большинстве тканей животного от нескольких часов до 2—4 сут.
Основные преимущества антибиотиков следующие: 1) наиболее выраженный и наиболее устойчивый ростостимулирующий эффект; 2) положительное влияние на общее состояние, развитие и резистентность животных; 3) улучшение течения беременности и развития плода; 4) сохранение качества мяса; 5) низкая стоимость препаратов и возможность получения их в неограниченных количествах; 6) стойкость препаратов при хранении и доступные методы массового применения их. Однако антибиотики положительно влияют только в том случае, если учитывают все условия, обеспечивающие высокую их эффективность.
Пенициллины— органические кислоты, имеющие в своей основе тиазолидиновое ядро (7) и р-лактамовое кольцо (2) с открытой аминогруппой в шестом положении (3). Один из водородов аминогруппы через группу СО замещается радикалом разного строения {4): пен-тенилом (СНз-СНа-СН; CH-CI-^-), гептилом [СНз(СН2)5СНг=], оксибензилом (HO-QH4CH2==) и Др. Наибольшее практическое значение имеет пенициллин, у которого радикал замещен бензилом (СбНвСНг^), а получаемый препарат называется бензилпеницил-л ином.
Бензилпенициллин продуцируется зелеными плесенями — PenicH-linurn.
Пенициллин, как кислота, нестойкий, легко разрушается и действует кратковременно. Для устранения этих недостатков его переводят в соли (натриевую и калиевую). Для пролонгирования действия солей пенициллина готовят комплексные препараты с новокаином, а для расширения спектра действия—с экмолином.
Активность пенициллина зависит от серии и способа очистки препарата. Поэтому его дозируют в единицах действия. 1 ЕД соответствует 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли бензилпеницил-лина. В форме порошка пенициллин не влияет антимикробно, он активен только в растворах. Более того, микробы (даже чувствительные к пенициллину) могут длительно находиться в порошке пенициллина, не снижая своей вирулентности. Хранят пенициллин во флаконах фабричной упаковки. Стерилизовать раствор нельзя, так как это разрушает пенициллин. Хороший растворитель пенициллина — изотонический раствор натрия хлорида (0,9%-ный) на дистиллированной воде. Раствор пенициллина лучше всего сохранять при рН 6—6,5.
Механизм противомикробного действия пенициллина при разных условиях неодинаков. На первый план выступает нарушение синтеза ацетилмурамовой кислоты — составной части мукопептида. Муко-пептид необходим для стенки бактериальной клетки, и недостаток его нарушает способность клетки ассимилировать аминокислоты и многие другие необходимые ей вещества. У таких клеток нарушается способность делиться; образуются крупные формы бактерий, очень неустойчивые и легко лизирующиеся.
Учитывая, что активность пенициллина значительно выше in vivo, чем in vitro, вполне возможно допустить, что важным звеном его противомикробного влияния является создание условий в организме, неблагоприятных для микробов, и повышение устойчивости животных. Поэтому антимикробное действие его бывает неодинаковым и зависит от условий, в которых находится животное. В частности, недостаток белков в корме и нарушение протеолитических процессов в организме снижают лечебную эффективность пенициллина.
Пенициллин легко резорбируется после инъекции внутримы-шечно или под кожу. В пищеварительном тракте он всасывается только в кишечнике, но значение в этом отношении имеет только тонкий отдел, так как в толстом он разлагается пенициллиназой, вырабатываемой сапрофитной грамотрицательной микрофлорой. После резорбции он быстро распространяется по всему организму и скоро разрушается или выделяется (с мочой или желчью). Разные препараты имеют неодинаковую скорость выведения.
Реакция животных разных видов на пенициллин очень сходная. Наиболее чувствительны молодые животные; реакция утомленных животных, особенно в жаркое время, сильнее выражена. Пенициллин с успехом применяют с лечебной и профилактической целью при роже свиней, мыте лошадей, крупозной пневмонии лошадей, плевропневмонии крупного рогатого скота, при заболеваниях органов дыхания у свиней, при лептоспирозах, некробациллезах, пастереллезах, инфекционных бронхопневмониях, эмфизематозном карбункуле, злокачественном отеке, актиномикозе, актинобациллезе, сибирской язве, стахиботриотоксикозе. Пенициллин благоприятно влияет при инфекционном стоматите кроликов, дифтерии кур, чуме собак, желудочно-кишечных инфекциях молодняка, при маститах и др.
Дозы пенициллина и частота повторных введений зависят от инфекции, характера индивидуальной реакции животного, от особенностей патологического процесса, а также от способа введения и свойств растворителя.
При длительном использовании пенициллина в больших лечебных дозах в отдельных случаях отмечают побочное действие его: ослабление кроветворной функции мозга у молодняка и аллергические реакции. Однако это быстро проходит, если прекратить дачу препарата.
Бензилпенициллина натриевая соль (бензилпенициллин-натрий) — Benzylpenicillinum-natrium. Содержит в 1 мг 1600—1670 ЕД бензилпенициллина. Выпускают в специальных флаконах от 100 000 до 1000 000 ЕД. Срок хранения 3 года. Является основным пенициллиновым препаратом. Применяют внутривенно и внутримышечно.
Бензилпенициллина калиевая соль (бензилпенициллин-калий) — Benzylpenicillinum-kaliurnВ 1 мг содержит около 1600 ЕД пенициллина. Дозы обеих солей пенициллина внутримышечно в ЕД на 1 кг массы животного: коровам 3000, телятам 5000, овцам 4000, ягнятам 10000, свиньям 6000, поросятам 8000, лошадям 2000, жеребятам 3000, курам 50 000. Иногда используют пенветиннатриевую или пенветинкалиевую соль бензилпенициллина.
Бензилпенициллина новокаиновая соль (новокаин-бензилпеницил-лин) — Benzylpenicillinuni-novocairiurn. Препарат очень мало растворим в воде, но образует с ней стойкую тонкую суспензию. Всасывается медленнее натриевой и калиевой солей. При однократной внутримышечной инъекции терапевтическая концентрация пенициллина в крови удерживается около 15 ч. Имеет такой же спектр антимикробного действия, что и все пенициллины, но влияет несколько слабее натриевой соли. Назначают внутримышечно. Дозы: на 20—50% больше, чем солей.
Феноксиметилпенициллин — Phenoxymethylpenicillinum. Полусинтетический препарат.
В 1 мг содержат 1600 ЕД пенициллина. Показаны для применения в тех же случаях, что и бензилпенициллин. Рекомендуют с кормом 3—5 раз в день из расчета миллиграммов на 1 кг массы тела: коровам 4, телятам 10, овцам 10, ягнятам 20, свиньям 10, поросятам 15.
Бициллин-1—Bicillinum-l. К,М'-Дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина. 1 мг содержит не менее 1000 ЕД. Белый или слегка желтоватый порошок. В воде практически не растворяется, растворяется в спирте. С водой хорошо смешивается, образуя тонкую стойкую эмульсию. По действию не отличается от пенициллина, но очень стоек, и при внутримышечном введении терапевтическая концентрация его удерживается в крови более трех суток. Фармацевтическая промышленность выпускает также бициллин-2, -3 и -5.
Бициллин-З содержит по 1 части калиевой или натриевой соли бензилпенициллина, новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1. Назначают его внутримышечно при тех же показаниях, что и пенициллины, и внутрь для ускорения роста животных; повторное введение требуется через 2—8 дней. Дозы в ЕД на 1 кг массы животного: коровам 5000—8000; овцам 10000—20 000; свиньям 10000—20 000; лошадям 10000—12000; курам 100000. Препарат вводят один раз в 5—6 сут.
Алмециллин — Almecillinum. Калиевая соль аллилмеркаптометил-пенициллиновой кислоты.
Получают биосинтезом при выращивании Penicillium в среде, содержащей аллимеркаптоуксусную кислоту. По спектру и по силе действия почти не отличается от пенициллина, но активен в отношении пенициллинустойчивых штаммов. Применяют при тех же показаниях, что и бензилпенициллин. Назначают внутримышечно 3 раза в день в тех же дозах, что и натриевую соль пенициллина.
Ампициллин — антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении различных групп грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Стабилен в кислой среде и хорошо всасывается. Лечебная концентрация в крови удерживается на уровне не менее 6—8 ч. Применяют с лечебной целью молодняку сельскохозяйственных животных при бронхопневмонии, колибактериозе, сальмонеллезе и пастерел-лезе. Назначают перорально групповым методом с кормом или индивидуально три раза в сутки в следующих разовых дозах (из расчета на 1 кг массы): поросятам — 30 мг, телятам и ягнятам — 20 мг.
Ампиокс—Ampioxum. Комбинированный препарат, состоящий из смеси натриевых солей ампициллина и оксациллина (2:1).
Синтомицин—Synthomycinurn. Рацемат трео-1-пара-нитрофенил-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиола. Белый мелкокристаллический порошок горького вкуса, плохо растворяется в воде, хорошо—в спирте. Хранят с предосторожностью. Применяют с той же целью, что и левомицетин, а дозы несколько больше.
Группа стрептомицина. Стрептомицин—сложное органическое соединение, состоящее из стрептидина и стрептобиозамина. При гидролизе он распадается на эти составные части, лишенные антибактериальной активности. Как основание, стрептомицин легко образует соли, из которых наибольшее значение имеют сульфат
Спектр антимикробного влияния сходен с пенициллиновым, но, кроме того, препарат нарушает рост туберкулезной палочки и бруцелл, в слабой степени задерживает развитие некоторых протозоев, нейтрализует столбнячный токсин. К стрептомицину легко развивается устойчивость патогенных микроорганизмов.
Механизм действия стрептомицина связан с вторжением его в реакцию пировиноградной и щавелевоуксусной кислоты в цикле Кребса. У животных эта реакция происходит в митохондриях, куда затруднено проникновение стрептомицина, поэтому он не оказывает на них существенного влияния; в бактериальной же клетке эта реакция не защищена, и стрептомицин поражает бактерии. Кроме того, он нарушает синтез белка, усиливает распад РНК, нарушает проникновение ионов калия через мембрану микробных клеток.
Бактерицидность стрептомицина зависит от состава среды, ее реакции и наличия инактиваторов (солей, глюкозы, цистина, гидроксил-амина, гидразина и др.). При длительном применении стрептомицина развивается устойчивость микробов к этому препарату. Поэтому, если требуется долгое лечение, целесообразно чередовать его с другими антибиотиками.
Назначенный per os, стрептомицин очень плохо всасывается и действует только в пищеварительном тракте. При парентеральном введении также не резорбируется в кишечник и поэтому не действует на микрофлору пищеварительного тракта. Около 40% стрептомицина в организме разрушается, около 60% выделяется почками.
При использовании стрептомицина в больших дозах у отдельных животных возможна идиосинкразия в виде крапивницы, поносов, аритмии, сердечных сокращений.
Хорошие результаты получены от стрептомицина при лечении туляремии, острой формы бруцеллеза, туберкулезного менингита, туберкулеза гортани, кишечных заболеваний, листереллеза крупного рогатого скота. Иногда стрептомицин рекомендуют для ускорения роста животных, но по эффективности он уступает хлортетрациклину, а стоимость препарата примерно в 5 раз выше, чем полуфабрикатов тетрациклина.
Стрептомицина сульфат — Streptomycini sulfas. Основной препарат стрептомицина. Образуют его грибок Streptomyces globisporus и родственные ему организмы. Это порошок или пористая масса белого цвета, выпускают во флаконах по 0,25; 0,5 и 1,0 г. Препарат при внутримышечном введении быстро всасывается. Терапевтическая концентрация в различных органах и тканях организма удерживается не менее 12 ч, выводится с мочой в виде основания.
Стрептомицин обладает антимикробным действием по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным бактериям, а также к кислотоустойчивым и пенициллиноустойчивым микробам, но не активен в отношении возбудителей анаэробных инфекций. У крупного рогатого скота иногда проявляются быстро развивающиеся реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек гортани). Осложнения могут появиться после первого введения препарата, но чаще обусловливаются сенсибилизацией организма при повторных курсах лечения.
Применяют с лечебной целью при лептоспирозе, пневмонии невирусной этиологии, диплококковой инфекции, мастите, эндометрите, раневом и послеродовом сепсисе и других болезнях, роже и отечной болезни свиней, злокачественной катаральной горячке и актиномикозе крупного рогатого скота. Вводят внутримышечно. Курс лечения 4—7 дней, два раза в сутки в дозах на 1 кг массы животного: коровам 5 мг, телятам 10, овцам 10, ягнятам 20, свиньям 10, лошадям 5, жеребятам 10; при лептоспирозе—в дозе 10—12 мг.
Не допускается сочетанное применение стрептомицина с другими аминогликозидными препаратами (неомицин, канамицин, мономицин, гентамицин) вследствие возможного усиления нефротоксического действия.
Убой на мясо животных разрешается не ранее чем через 7 сут после прекращения применения препарата. Молоко, полученное от животных, подвергавшихся лечению стрептомицина сульфатом, запрещается использовать для пищевых целей в течение 2 сут после прекращения введения препарата.
Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс—Streptomycini et calcii chloridum. Двойная соль кальция хлорида и стрептомицина гидрохлорида. Терапевтические концентрации в различных органах и тканях организма удерживаются в течение 8—12 ч. Выводится из организма в основном с мочой.
Препарат обладает антимикробным действием по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным бактериям, а также к кислотоустойчивым и пенициллиноустойчивым микробам, но не активен в отношении возбудителей анаэробных инфекций. При внутримышечном введении у крупного рогатого скота иногда проявляются быстро развивающиеся аллергические реакции (анафилактический шок, ангио-певротический отек гортани
Применяют с лечебной целью при лептоспирозе, пневмонии неви-руспой этиологии, диплококкокой инфекции, мастите, эндометрите, раневом и послеродовом сепсисе, роже и отечной болезни свиней, злокачественной катаральной горячке, кампилобактериозе и актиномикозе крупного рогатого скота в тех же дозах и с теми же условиями, что и стрептомицина сульфат.
Дигидрострептомицина сульфат — Dihydrostreptomycine sulfas. Продукт восстановления стрептомицина, в котором альдегидная группа превращена в оксиметильную. Выпускают во флаконах по 0,25; 0,511 1,0 г активного вещества в пересчете на дигидростреп-томицин-основание При внутримышечном введении быстро всасывается в кровь. Терапевтическая концентрация удерживается в организме в течение 6—12 ч. Выводится из организма в основном с мочой.
Препарат обладает антимикробным действием по отношению ко многим грамположительным и грамотрицательным бактериям, но не активен в отношении возбудителей анаэробных инфекций.
Применяют его с лечебной целью при бронхопневмонии, диплокок-ковой инфекции, мастите, эндометрите, раневом и послеродовом сепсисе, роже и отечной болезни свиней, злокачественной катаральной горячке, кампилобактериозе и актиномикозе крупного рогатого скота, при тех же условиях, что и стрептомицины. Вводят внутримышечно из расчета на 1 кг массы тела: коровам 3 мг, телятам 5, овцам 10, ягнятам 20, свиньям 10, поросятам 20, лошадям 4, жеребятам 6 мг два раза в день.
Гризин — Grysinum. Продуцируется лучистым грибом Streptomyces griseus Krainsky. Хлоргидрат гризина—аморфный, гигроскопический порошок, легкорастворимый в спирте. Имеет широкий спектр противо-микробного влияния, но слабую активность.
В животноводстве чаще всего применяют кормогризины—нативные препараты гризина—кормогризип-5, кормогризин-10 и кормогри-зин-40.
|
