Рис. 5. Основные механизмы повреждения нейронов в области пенумбры и
периоды их развития.
Время жизни нейронов в области пенумбры определяет длительность «терапевтического окна» - периода, в течение которого лечебные мероприятия оказываются наиболее эффективными.
Тромболитическая терапия с применением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (tPA) на сегодняшний является наиболее эффективным способом, восстановления кровотока и предотвращения необратимых изменений в ткани мозга. [29] Однако узость терапевтического окна, не превышающая 4-6 часов от дебюта ОНМК, и опасность развития геморрагических осложнений не позволяют использовать тромболизис более чем в 10% случаев. [30]
Существенно, что восстановление кровотока, то есть реперфузия, также провоцирует развитие каскада патологических реакций [31]. Вначале развивается постишемическая гиперперфузия, резко усиливающая оксидантный стресс на фоне истощения эндогенных антиоксидантных систем, эффекты нейротоксичности нарастают. Далее может развиться постишемическая гипоперфузия с нарушениями микроциркуляции и формированием феномена невосстановленного кровотока (ФНВК), [32] что способно существенно ухудшить результаты терапии.
Основной комплекс повреждающих каскадов при реперфузии запускает свободнорадикальное окисление, причем повреждение мембран нейронов начинается через несколько минут после восстановления кровотока, чрезвычайно активно в первые часы и может продолжаться несколько дней. [33] Развитие воспаления активируется накоплением провоспалительных цитокинов и сопровождается инфильтрацией ткани мозга лейкоцитами. [34]
Фармакологическая нейропротекция направлена на конкретные механизмы патогенеза и требует использования широкого спектра препаратов. Используют антагонисты NMDA-рецепторов, например препараты магния. Ограничения возбуждающей нейротрансмиссии, в определенной степени, удается добиться при помощи тормозных аминокислот (глицин, ГАМК).
Для подавления патогенетических реакций используют средства, обладающие антиоксидантными эффектами, препараты способствующие торможению местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии) и улучшению трофического обеспечения мозга (нейротрофины), а также нейроиммуномодуляторы (нейропептиды), регуляторы рецепторных структур (ганглиозиды). Дегидратационная терапии отека мозга и коррекция лихорадочных состояний также являются важной частью нейропротективной терапии. [35]
Таким образом, патогенетическая нейропротективная терапия ОНМК требует применения широкого круга препаратов различного типа действия.
2.3.2. ТГ – метод нейропротекции
Совсем недавно Lampe JW. и Becker LB. (2011) была предложена обобщающая схема механизмов действия ТГ.[36] Представленная на рис. 6, она позволяет составить общую картину влияния процессов понижения температуры мозга на патогенетические механизмы повреждения нейронов в условиях тотальной ишемии и реперфузии.
Большой объём выполненных экспериментальных и клинических исследований позволяет вполне обоснованно рассматривать ТГ, как метод нейропротекции, оказывающий положительное влияние на большинство ключевых механизмов вторичных повреждений нейронов.
Так, депрессия метаболизма в клетках при понижении их температуры традиционно рассматривается как важная составляющая нейропротективного действия гипотермии. [37] Снижение потребности в кислороде, субстрате и АТФ способствует уменьшению реакций нейронов на ишемию, удлиняет период их жизни в условиях гипоперфузии. Уменьшается выброс ВАК, активность клеточного дыхания и продукция свободных радикалов, трансмембранная проницаемость, провоцируемые ишемическим каскадом. [38]
Ограничение местного воспаления при ишемии и нейротравме в условиях ТГ [39] сопровождается снижением миграции лейкоцитов и инфильтрации ими ткани мозга [40], снижается отек и уменьшается ВЧД.[41] В условиях гипотермии уменьшается объем повреждения нервной ткани и гибель нейронов, как по некробиотическому типу, так и путем апоптоза [42]. Существенно, что влияние ТГ на развитие патогенетических реакций показано как в острой фазе ишемии, так и в период реперфузии.
Рис. 6. Схема механизмов терапевтического действия ТГ (по Lampe JW. и
Becker LB., 2011).
В большом экспериментальном исследовании эффектов ТГ при СЛР показано, что мягкая гипотермия (mild hypothermia, +32-34°С) повышает сохранность нейронов подкорковых структур и коры после 10 минутной остановки сердца у кошек, улучшает восстановление основных показателей гомеостаза (гликемия, КОС) и повышает выживаемость на 18-20% по сравнению с СЛР у животных с нормотермией. [43]
В тоже время в эксперименте показано, что после СЛР и реперфузии при моделировании инфаркта миокарда и воспроизведения умеренной общей гипотермии (мoderate hypothermia, +29-32°С) ТГ несет высокий риск развития фибрилляции, но улучшает неврологический статус у собак. [44]
В экспериментальных работах, подтверждающих существенное ограничение морфологических последствий вторичных повреждений при острой ишемии мозга и общем охлаждении, подчеркивается влияние ТГ на патогенетические каскады, инициируемые реперфузией и делается вывод о возможности расширения терапевтического окна для фармакотерапии, в том числе тромболизиса, при раннем охлаждении [45,46]
Европейская научная группа (Hypothermia After Cardiac Arrest – HACA) в 1993 г. опубликовала данные мультицентрового рандомизированного исследования, включившего 275 пациентов старше 18 лет, (9 центров в пяти странах) со стандартной мягкой ТГ (+32-34°С) после остановки сердца, фибрилляции и восстановления спонтанного кровообращения, но не более чем через 60 минут. ОТГ воспроизводили на протяжении 24 часов с последующим спонтанным согреванием. Позитивные неврологические исходы отмечены у 55% пациентов после ТГ и у 39% пациентов без ТГ с мета анализом спустя 6 месяцев. [47] Эти результаты хорошо совпадают с данными Nagao K. e.a. (2002), в которых отмечен хороший неврологический статус у пациентов после СЛР и стандартной ТГ в 57% случаев.[48]
Австралийская группа изучения ТГ приводит данные о хорошей неврологической реабилитации у 49% больных, выживших после СЛР с применением ТГ и у 26% больных, которым ТГ не применялась. [49]
В условиях внегоспитальной остановки сердца риск гибели пациентов снижается на 20% при условии, что охлаждение начинают в первый час после восстановления сердечной деятельности. [50]
Не смотря на позитивный неврологический прогноз у пациентов после глобальной ишемии, результаты ТГ оказались существенно зависимы от типа согревания. [51] Так, показано, что высокий темп подъема температуры тела после мягкой ОТГ более 1°С/час (от +32 до +37°С) и особенно после умеренной ОТГ способен провоцировать грубые нарушения сердечного ритма. [52]
Большинство клинических результатов позитивного нейропротективного применения ТГ получено у больных после СЛР и при тяжелой нейротравме [53], прежде всего потому, что методика общего охлаждения применялась в условиях медицинского сопровождения соответствующего состоянию больных и условиям применения ОТГ (атараксия, интубация, ИВЛ, миорелаксация).
Клиническая практика лишь у немногих пациентов, перенесших ишемический инсульт, требует интубации трахеи и вентиляции. Доказанные нейропротективные эффекты гипотермии предполагают наиболее успешное применение методики у больных средней тяжести и находящихся в сознании, а показаний к её применению будет существенно больше, если удастся избежать интубации и дополнительной седации пациентов. [54]
Данная предпосылка явилась основанием разработки методики очень мягкой гипотермии со снижением температуры теплового центра организма в пределах +35-36°С, что не требовало фармакологического подавления мышечной дрожи, применения ИВЛ и общей анестезии. [55] Однако, как известно, эффективность нейропротекции оказывается выше при более низких температурах.
В частности, при моделировании ишемического инсульта у крыс показано, что нейропротективные свойства ТГ начинают проявляться при температуре тела ниже +35°С, приводя к уменьшению объема инфаркта мозга на 44% по сравнению с животными с более высокой температурой, [56] причем достаточно охлаждать 3-4 часа, чтобы значительно сократить размер инфаркта мозга.[57]
Оценка клинических результатов применения ТГ при ишемическом инсульте часто оказывается затруднительной в связи с разнообразием применяемых методик, где существенно различались начало охлаждения, воспроизведение поверхностного или трансвенозного общего охлаждения разной глубины и длительности. Так, в объединенном исследовании проведен архивный анализ применения ОТГ у 423 пациентов, который не выявил существенных различий в контрольной и основной группах по смертности или успешности терапии через 1 и 3 месяца после инсульта.[58]
Тем не менее показан положительный эффект применения ТГ при ишемическом инсульте и перспективность применения методики общего охлаждения в сочетании с тромболитической терапией. [59] Отмечено также, что высокий нейропротективный потенциал ТГ позволяет достичь хороших клинических результатов, но в многоцентровых исследованиях оказывается статистически малозначимым в связи с неоднородностью выборки, разнообразием и высоким разбросом результатов, а перспективы развития методики связаны с сочетанием ТГ и фармакотерапии, а также с разработкой стандартных методик её применения при ишемическом инсульте. [60]
Значение методического исполнения ТГ при инсульте подчеркивается во многих работах. В частности в работе Krieger (2001) [61] показано, что быстрое согревание после гипотермии может привести к развитию реактивного отека мозга. В экспериментальной работе было обнаружено, что задержка в применении ТГ более 3-х часов от момента моделирования ишемии мозга существенно снижает эффективность сеанса гипотермии, [62] в это же время Colbourne e.a. (1993) в клинических исследованиях показали, что охлаждение в течение 24 часов позволяет достичь отчетливых нейропротективных эффектов, даже если лечение было отложено на 6 часов после дебюта ишемического инсульта. [63] Кроме того, оказывается очень важным обеспечить адекватную состоянию пациента длительность охлаждения, поскольку короткий период снижения температуры может не обеспечить достаточный уровень защиты нейронов, а развитие нежелательных сосудистых реакций при преждевременном согревании способно вызвать обратный результат. Здесь следует отметить, что ТГ снижает риск развития ФНВК после СЛР. [64]
Накоплены клинические данные об успешном сочетании ТГ с принятыми протоколами фармакологической терапии при ишемическом инсульте [65], включая реперфузионную терапию [66], препараты магния и антиоксиданты [67].
Эффекты ТГ начинают себя проявлять только при достаточном уровне снижения температуры мозга и продолжаются в период эффективной гипотермии, проявляя выраженное воздействие на течение патологического процесса при условии включения охлаждения в комплексную терапию с учетом терапевтического окна, то есть желательно, в первые 24 часа от начала заболевания [68].
К настоящему времени сформировались основные подходы применения ТГ при СЛР, нейротравме и ОНМК. У крайне тяжелых пациентов применяют ОТГ в соответствии с Методическими рекомендация Европейского Совета по реанимации (2010). В целях осуществления температурного менеджмента и предупреждения нежелательных последствий центральной лихорадки, а также для потенцирования нейропротекторной терапии, предлагают использование очень мягкой гипотермии [69]. Кроме того следует учитывать позитивный опыт применения краниоцеребрального охлаждения [70], позволяющего индуцировать не только КЦГ, но и мягкую ОТГ.
Вне зависимости от выбора методики глубину и фокальность развития гипотермии требуется тщательно контролировать, что подразумевает применение в первую очередь аппаратной ТГ.
Современные методики аппаратной ТГ
Клинические результаты, полученные при использовании ТГ у больных, находящихся в неотложных состояниях, побудили развитие производства различных аппаратов для понижения общей и локальной температуры. В настоящее время выпускается более 15 типов различных аппаратов для неотложной медицины, которые можно разделить на следующие группы в соответствии с основными принципами охлаждения:
- аппараты для понижения температуры основного теплоносителя
организма – крови;
- аппараты для отведения тепла от больших участков поверхности
тела пациента;
- аппараты охлаждения краниальной части головы.
Первая группа аппаратов обеспечивает понижение температуры тела за счет охлаждения крови с помощью специальных теплообменных катетеров, по которым в замкнутом контуре циркулирует охлажденная до ~ +20°С вода. Теплообменный катетер вводят в крупные вены, например подключичную или бедренную, где он фиксируется на срок до 72 часов (рис. 7). Помимо теплообменного порта, подключаемого к аппарату-гипотерму, катетер снабжен инфузионными портами, повышающими его функциональность.
 
Рис. 7. Схема аппаратов для внутривенного охлаждения крови
(аппараты CoolGard и Zoll) и теплообменный внутривенный катетер.
Учитывая высокую эффективность конвекционной регуляции теплового баланса организма с помощью тока крови, данная методика позволяет обеспечить быстрое развитие ОТГ и понизить температуру тела до +32-35°С за 45-60 минут. Наличие управляющей обратной связи по внутренней температуре теплового центра (по данным мониторинга температуры, в пищеводе, прямой кишке или мочевом пузыре) позволяет с высокой точностью поддерживать задаваемый уровень температуры тела.
На сегодняшний день это, пожалуй, самая точная методика температурного менеджмента, позволяющая не только с необходимым темпом понижать базальную температуру, с высокой точностью удерживать её на заданном уровне, но и обеспечить необходимую скорость согревания пациентов при развитии нежелательной гипотермии или выведении пациента из сеанса ОТГ.
Основными недостатками методики являются её инвазивность, опасность инфицирования и дислокации катетера, тромбоз, а также ограниченность применения, в связи с тем, что она направлена на индукцию только ОТГ, а не снижение температуры головного мозга, что принципиально важно для улучшения состояния нейронов в области «полутени».
Вторая группа методик основана на поверхностном отведении тепла с помощью матрацев, одеял, манжет, воротников, головных повязок, аппликаторов больших размеров, обеспечивающих охлаждение конечностей и проекций магистральных сосудов. Аппликаторы представляют собой замкнутые полости с трубками, по которым принудительно циркулирует вода, охлажденная до ~ +5°С (рис. 8).
 
Рис. 8. Аппараты для индукции ОТГ при поверхностном отведении
тепла (Blanketrol – слева и ArcticSan – справа).
Контакт аппликаторов большой площади с поверхностью кожи, в том числе в области проекции крупных сосудов, позволяет энергично отводить тепло и в течение 45-60 минут достичь искомого уровня снижения температуры теплового центра.
Аппаратное обеспечение методики также включает управляющую обратную связь по данным мониторинга температуры теплового центра организма, что позволяет достаточно точно удерживать температуру тела в задаваемых пределах.
К числу достоинств данной группы методик следует отнести простоту их воспроизведения. В тоже время, они ориентированы только на индукцию ОТГ, хотя в некоторых устройствах присутствуют аксессуары для охлаждения поверхности головы (аппликаторы в виде головных повязок) и шеи (аппликаторы-воротники) для охлаждения проекций сонных и вертебробазилярных сосудов.
Обе группы методик ОТГ требуют обязательной глубокой седации, применения ИВЛ и препаратов, блокирующих эндогенные механизмы терморегуляции и мышечную дрожь. Понижение температуры тела пациента ограничено уровнем мягкой гипотермии (в пределах +32-35°С) в целях уменьшения риска развития осложнений.
Данные качественные характеристики методик существенно ограничивают объем их применения и сужают большие потенциальные возможности нейропротекции, которые могут быть достигнуты при понижении температуры мозга. Следует привести некоторые аргументы, поясняющие это утверждение.
Во-первых, инструментальное и фармакологическое сопровождение ОТГ делает её неприемлемой в случаях развития ишемического инсульта средней тяжести, когда пациент находится в сознании, а глубокая седация делает невозможным контроль неврологического статуса пациента. В тоже время - это большая группа больных, требующая проведения нейропротективной терапии, и, что особенно важно, наиболее перспективная в части позитивного неврологического прогноза течения заболевания.
Во-вторых, допустимый уровень понижения температуры тела ограничен диапазоном +32-35°С, что в первую очередь связано с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, тогда как допустимый уровень понижения температуры мозга существенно ниже. При +25-27°С развивается обратимая депрессия метаболизма, сопровождающаяся выраженным подавлением сигнальных взаимодействий в головном мозге, падает биоэлектрическая активность по данным ЭЭГ, которые при согревании быстро восстанавливаются как и способность к ауторегуляции мозгового кровотока [71].
Кроме того, выше мы приводили данные о том, что эффекты нейропротекции проградиентно нарастают по мере снижения температуры мозга, в частности понижение температуры на 1°С обеспечивает повышение устойчивости нейронов к гипоксии и уменьшает потребление кислорода на 5-7%. При ОТГ удается понизить температуру мозга не ниже базальной, то есть на 3-5°С, тогда как локальное понижение температуры мозга вполне допустимо на 10-12°С, что могло бы повысить эффективность ТГ.
В третьих, в области «полутени» при инсульте нарушается микроциркуляция, развивается отек, приводящий к компрессии мелких, средних и магистральных сосудов, в связи с чем доставка холодной крови затруднена в первую очередь к тем областям мозга, которые более всего нуждаются в понижении температуры.
В четвертых, при ишемическом инсульте в области ядра инсульта и «полутени» развивается воспаление, формируются области с предельно высоким теплообразованием – локусы «пожара обмена», очаговая гипертермия, в результате чего температура отдельных участком мозга достигать критических значений – до +41°С и выше и, практически всегда превышает базальную температуру. [72,73] В этих условиях недостаточный локальный кровоток не может обеспечить эффективную конвекцию и отведение тепла от разогретых участков мозга. Понижение температуры осуществляется за счет теплопроведения, то есть энергия теплоты передается от относительно разогретых участков мозга – к более холодным. Данный тип теплопередачи значительно менее эффективен, чем конвекционный, а тепловой поток зависит от теплопроводности и теплоемкости тканей, уровня метаболической активности в очаге и Δt°С теплый/холодный, которая в условиях ОТГ не велика.
В большой степени недостатки описанных подходов воспроизведения ОТГ компенсирует методика индукции КЦГ, основу которой составляет поверхностное отведение тепла от краниальной части головы (волосистая часть головы, скальп – SCALP)5.
2.4.1. Аппаратная КЦГ
Методика и оборудование для воспроизведения КЦГ (третья группа рассматриваемых методик) были распространены в СССР в 1965-1985 г. г. в следующих вариантах: 1. охлаждение поверхности скальпа струйками холодной воды (~ +5- +7°С, реализовано в аппарате «Холод-2ф»), 2. обдув головы потоком охлажденного осушенного воздуха (~ до -25°С, аппарат «Флюидкраниогипотерм»), 3. контактное отведение тепла от поверхности головы с помощью специальных шлемов, выполненных из резиновых трубок, по которым циркулирует холодная вода (~ +5 - +10°С). Эти методики описаны в Разделе 2.1.
Степень индукции гипотермии мозга контролировали при помощи регистрации тимпанической температуры, измеряемой в области внутренней части наружного слухового прохода, вблизи барабанной перепонки. Это общепризнанная методика интегральной оценки температуры мозга, поскольку данная область наиболее близка анатомически к височным отделам коры головного мозга и таламусу. КЦГ в указанных методиках обеспечивала понижение тимпанической температуры на 3-4°С.
КЦГ успешно применяли при тяжелой закрытой ЧМТ и в составе СЛР как часть сочетанной ОТГ, контролируя степень гипотермии мозга путем регистрации тимпанической температуры [74]. Кроме того, локальное охлаждение головы рекомендовали для применения в нейрохирургии и для защиты мозга при гиперпиретических состояниях.
Сочетание ОТГ и локальной КЦГ были высоко оценены клиницистами, и вызывает сожаление, что разработка и совершенствование оборудования для индукции различных видов гипотермии были прекращены в 80-х годах ХХ века.
В настоящее время западная медицина достаточно широко использует КЦГ в неонатологии. КЦГ индуцируют с помощью специальных шлемов к аппаратам-гипотермам, например, CoolCap или SpaceWater.
В связи с небольшой массой тела новорожденных и несовершенством систем терморегуляции, охлаждение головы позволяет быстро понизить температуру не только мозга, но и тела, то есть воспроизвести КЦГ и мягкую ОТГ. В этом случае понизить температура мозга удается как за счет теплопроводности (отведение тепла от поверхности головы), так и конвекции – с током холодной крови при формировании ОТГ.
Применение КЦГ у взрослых пациентов продолжает оставаться достаточно редким в связи с доминирующим предположением, о том, что вызвать понижение температуры мозга возможно только при условии общего охлаждения организма. В этом случае, охлажденная до +32-35°С кровь, притекая от теплового центра организма обеспечивает конвекционное теплоотведение, понижая температуру в объеме мозга. Мнение о невозможности преодоления центральных теплопритоков крови к мозгу, используя только охлаждение поверхности скальпа, до настоящего времени сдерживало применение КЦГ.
Однако, отечественный опыт, полученный в ХХ веке, и современные исследования особенностей вариаций температуры мозга у здоровых лиц и пациентов с ОНМК и ЧМТ [75] позволяют убедительно показать, что охлаждение поверхности волосистой части головы способно индуцировать гипотермию головного мозга разного уровня [76] в зависимости от интенсивности теплоотведения и экспозиции холодового воздействия.
В частности было показано, что при помощи КЦГ удается обеспечить эффективную интраоперационную защиту головного мозга в период временной окклюзии внутренней сонной артерии при каротидной эндартерэктомии [77].
Краниоцеребральное охлаждение с достижением температуры в носоглотке +33-34°С у больных с одно- и двусторонним атеросклеротическим поражением сонных артерий в условиях многокомпонентной общей анестезии позволило безопасно выполнять длительную (окклюзия до 60 минут) хирургическую реконструкцию внутренней сонной артерии. Существенно, что в работе Дерягина М.Н. (2004) КЦГ индуцировали при помощи матерчатой шапочки, в которую закладывали колотый лед. При этом в течение всего хода операции удавалось не только индуцировать гипотермию мозга, но и мягкую ОТГ.
Разработке современной методики и оборудования для КЦГ предшествовали работы, позволившие детализировать особенности развития гипотермии при изолированном охлаждении области скальпа [78, 79, 80, 81, 82, 83].
На основании результатов выполненных исследований был создан Аппарат терапевтической гипотермии АТГ-01, обеспечивающий поверхностное отведение тепла от волосистой части головы с помощью шлемов, содержащих каналы, по которым принудительно циркулирует хладоноситель с регулируемой температурой. В аппарате реализованы технические решения, защищенные Патентами РФ [84, 85, 86, 87, 88].
В области плотного контакта шлема с поверхностью головы обеспечивается энергичное теплоотведение, позволяющее уже через 1 час добиться понижения температуры больших областей головного мозга на 2-4°С. Увеличение длительности экспозиции до 4-х часов приводит к значительному снижению температуры мозга без изменений базальной температуры.
Аппаратное обеспечение методики включает управляющую обратную связь по данным мониторинга температуры кожи под шлемом и тимпанической температуры, что позволяет достаточно точно удерживать уровень отведения тепла в задаваемых пределах.
К числу достоинств данной методики следует отнести простоту воспроизведения, возможность индукции гипотермии головного мозга у бодрствующих пациентов, а также уменьшение холодовой нагрузки на организм, что предупреждает развитие осложнений ОТГ.
Проведение процедур КЦГ длительностью более 8 часов у пациентов в сознании обеспечивает развитие очень мягкой ОТГ (+35-36°С) без мышечной дрожи и не требует дополнительной седации. У больных, находящихся в коме, лечебном наркозе, в условиях интубации и ИВЛ, то есть в условиях подавления реакций терморегуляции и термогенеза, КЦГ приводит к развитию мягкой гипотермии (+32-33°С) в течение 4-8 часов охлаждения скальпа. При этом тимпаническая температура оказывается всегда ниже базальной на 2-4°С. По этим параметрам индуцируемая ТГ в полной мере соответствует Рекомендациям Европейского Совета по Реанимации-2010.
КЦГ по разработанной методике, реализуемой с помощью АТГ-01, в настоящее время применяется у больных в остром периоде ОНМК на клинической базе кафедры анестезиологии-реаниматологии Российского университета дружбы народов (ГКБ №64 г. Москвы), в отделении ОНМК Больницы №1 УДП, отделе реанимации Научно-исследовательского нейрохирургического института им. Л.А.Поленова.
2.4.2. Особенности индукции ТГ при КЦГ у здоровых лиц
Одной из важных проблем клинического применения КЦГ в остром периоде ишемического инсульта является мониторинг температуры головного мозга в процессе индукции гипотермии. Это необходимо в связи с определением допустимого и безопасного уровня понижения температуры мозга, а также для оценки эффективности индукции гипотермии в остром периоде ишемии, сопровождающемся значительными сосудистыми и метаболическими расстройствами.
Известно, что в условиях нормы общий мозговой кровоток (МК) у человека в покое колеблется около 55 мл/100 г/мин, что составляет 15-20% сердечного выброса. Динамические вариации МК связаны с удовлетворением общих и локальных метаболических потребностей и определяются уровнем системного артериального давления, что в совокупности отражает основные тенденции в ауторегуляции МК.
Метаболизм головного мозга чрезвычайно высок и сопровождается высвобождением теплоты в объеме не менее 20% общей теплопродукции организма в покое, при массе мозга всего около 1,5% от общей массы тела [89]. Избыток образующейся теплоты удаляется конвекционно, причем Δt притекающей артериальной и оттекающей венозной крови в норме очень невелика и составляет около 0,2 – 0,27°С, обеспечивая теплоотведение на уровне 12-13 ккал/час. Не следует уменьшать и роль теплопроводности в процессах терморегуляции мозга. Показано, что при Δt между поверхностью мозга (+37°С) и кожей скальпа (+32°С) в 4,7-5°С тепловой поток наружу также составит около 12,4 ккал/час или 14,4 Вт [90]. Учитывая, что теплопродуктивность мозга составляет в норме около 20 Вт, конвекция и теплопроводность в полной мере способны обеспечить термогомеостаз мозга, предупреждая его перегрев, а центральные конвекционные притоки тепла - переохлаждение.
Таким образом, краниоцеребральное теплоотведение должно быть направлено как на преодоление собственной высокой теплопродукции мозга, так и центральных теплопритоков. Очевидно, у лихорадящих пациентов эта задача становится более сложной.
Энергичное поверхностное отведение тепла за счет теплопроводности при высоких значениях Δt будет способствовать формированию температурных градиентов на разных уровнях: кожа скальпа/поверхность коры мозга/подкорковые структуры/основание мозга в области центральных притоков тепла. В таких условиях не следует рассчитывать на успешность быстрого и равномерного понижения температуры в объеме мозга.
Тем не менее, при прямом измерении температуры мозга в условиях КЦГ были получены доказательства развития локальной гипотермии. Так, в работе William Olivero [91] было показано, что у нейрохирургических больных через 3-4 часа КЦГ и в условиях очень мягкой гипотермии, достигаемой в том числе за счет охлаждения каротидных областей, температура мозга, измеряемая датчиком, имплантированным на глубину 0,8 см в паренхиму мозга, была ниже базальной на 2,4°С. В этой методике кожу скальпа и каротидные области охлаждали с помощью трубчатого шлема и воротника-криоаппликатора, в которых циркулировала холодная вода (около +5°С).
Инвазивное измерение температуры мозга у больных с инсультом невозможно. Однако известны методики радиотермометрии, позволяющие оценить уровень температуры на глубине около 5 см от поверхности скальпа, что соответствует уровню поверхностных слоев коры головного мозга [92]. Мощность электромагнитного излучения в дециметровом диапазоне оказывается пропорциональной уровню метаболической активности глубоких тканей и, соответственно, уровню их температуры [93].
Применение радиотермометрии мозга (РТМ) позволило выявить явление термогетерогенности коры больших полушарий в покое и при функциональных нагрузках, которая сопровождалась появлением областей с градиентом температуры 1-1,5°С [94]. Методику РТМ применяют при функциональных исследованиях мозга [95] и для диагностики сосудистых расстройств. [96]
В целях исследования особенностей индукции гипотермии при краниоцеребральном охлаждении нами было проведено термокартирование мозга методом РТМ при помощи аппарата РТМ-01 [97].
У 20 здоровых индивидуумов после предварительного термокартирования проводили КЦГ с помощью аппарата АТГ-01 длительностью 4 часа, стабилизируя температуру кожи всей поверхности скальпа на уровне +3-5°С.
При термокартировании поверхности мозга до КЦГ максимальный градиент температуры различных областей коры головного мозга составил 1,9°С, а картина распределения температурных полей левого (А) и правого (Б) полушарий была практически симметрична (рис. 9). Измерения проводили по 9 точкам для правого и левого полушария в проекциях, как это показано на рис. 10.
Усредненные температуры левого и правого полушария практически не отличались (А -36,74 ± 0,37, Б - 36,64 ± 0,32°С).
Через 4 часа индукции КЦГ картина распределения температуры коры больших полушарий существенно менялась (рис. 11). Максимальный градиент температуры в различных отделах коры достигал 9,4°С, но в целом усредненная температура правого (А) и левого (Б) полушарий не отличались (А – 32,4 ± 0,83,
Б – 32,6 ± 0,91), демонстрируя эффект снижения температуры поверхности мозга в обоих полушариях после КЦГ более чем на 4°С. В отдельных участках коры температура понизилась до +27,4°С. Такое глубокое локальное охлаждение не вызывало каких-либо неприятных ощущений и здоровых лиц, хорошо переносилось. После процедуры у 3-х испытуемых была отмечена сонливость. Изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и системы дыхания не было.
Рис. 9. Термографическая карта мозга здорового индивидуума.
Рис. 10. Области измерения для построения термограммы коры мозга.
Рис. 11. Термографическая карта мозга здорового индивидуума после 4 часов
индукции КЦГ (А- левое полушарие, Б – правое полушарие, С и Д точки измерения температуры в височных областях слева и справа соответственно).
В данном исследовании важно было не только показать возможности индукции КЦГ с помощью применяемой методики, но и подтвердить правомочность использования тимпанической температуры для контроля индукции гипотермии мозга. Так, усредненная тимпаническая температура (левый и правый слуховой проход) до КЦГ составила +36,5 ± 0,79°С, а после 4-х часового сеанса КЦГ – +32,2 ± 0,67°С, также демонстрируя понижение температуры на 4,3°С. При этом усредненная температура в точках С и Д (рис. 11), находящихся в проекции височных долей коры и наиболее близких к области измерения тимпанической температуры, до КЦГ составила +36,6 ± 0,47°С, а после КЦГ – +32,9 ± 0,76°С и не выявила достоверных отличий от значений температур, зарегистрированных во внутренней части слухового прохода.
Приведенные результаты демонсА
Б
Д
С
А
Б
трируют информативность РТМ-диагностики и, что весьма важно, подтверждают правомочности использования тимпанической температуры в целях интегральной оценки динамики развития гипотермии при КЦГ. Регистрация тимпанической температуры позволяет не только упростить методику оценки динамики развития локальной гипотермии, но и использовать этот параметр в качестве управляющего сигнала обратной связи при аппаратной КЦГ.
В работах по тепло-массо-обмену на основании тепловых моделей головного мозга показано, что увеличение теплового потока за счет увеличения Δt°С скальп/поверхность мозга и длительности экспозиции холодового воздействия позволит только путем теплопроводности обеспечить снижение температуры глубоких структур головного мозга. В частности, к 4-му часу процедуры КЦГ температура коры мозга по нашим данным понижается более чем на 4°С, что формирует тепловой поток к наружи, понижая температуру подкорковых структур в связи с формированием нового градиента температур - охлажденная кора/подкорковые структуры. Таким образом происходит смещение теплового центра мозга к его основанию, то есть областям центральных теплопритоков. При этом глубина проникновения гипотермии или смещение теплового центра может происходить со скоростью 0,9 см/час. [98] При соответствующей мощности и длительности теплоотведения формируется локальная церебральная гипотермия. Оттекающая от головного мозга охлажденная кровь в условиях достаточно большой экспозиции гипотермического воздействия, что еще более выражено в условиях подавлении реакций термогенеза, способна индуцировать мягкую общую гипотермию.
2.4.3. Особенности индукции ТГ при КЦГ у больных инсультом
Известно, что нейротравма и сосудистые церебральные катастрофы практически всегда приводят к значительному подъему локальной температуры мозга и ликвора [99, 100, 101, 102]. При этом температура мозга оказывается выше температуры тела как у лихорадящих больных, так и при нормотермии [103].
Локальная гипертермия мозга обусловлена развитием воспаления и активацией ПОЛ [104], существенным увеличением выделения тепла при повышении нейрональной активности в условиях глутаматной активации, ишемии и энергетического дефицита [105]. Воспаление сопровождается инфильтрацией ткани мозга лейкоцитами, выделением БАВ и провоспалительных цитокинов, высвобождающихся не только из лейкоцитов, но и из разрушающихся аксонов [106]. «Пожар обмена» охватывает области первичных и вторичных повреждений, способствуя расширению объёма повреждений [107]. Локальная гипертермия грубо нарушает центральную терморегуляцию и приводит к развитию нейрогенной лихорадки [108].
В условиях локальной церебральной и общей гипертермии процессы индукции КЦГ имеют свои особенности.
У 20 пациентов с левосторонним ишемическим инсультом давностью не более 24 часов проводили термокартирование коры головного мозга с использованием аппарата РТМ-01 также как и при исследовании у здоровых лиц, после чего индуцировали 4-х часовую КЦГ, стабилизируя температуру поверхности скальпа на уровне +3-5°С при помощи гипотермических шлемов аппарата АТГ-01. Все пациенты были с инсультом средней тяжести (NIHSS 6 – в пределах 8-15 баллов), в различной степени сохраненного сознания, без ИВЛ и дополнительной седации.
Типичная картина распределения температурных полей у больных ишемическим инсультом приведена на Рис. 12.
В первую очередь обращает внимание выраженная температурная гетерогенность коры мозга, проявляющаяся в появлении «разогретых» и относительно «холодных» участков коры больших полушарий.
Рис. 12. Картина распределения температурных полей у больной
ишемическим инсультом (первые сутки, два очага в левом полушарии - А,
подтверждены КТ, Б – правое полушарие).
В пораженном полушарии максимальный температурный градиент достигал 3,5-4°С (у здоровых лиц – не более 1,9°С). В противоположном полушарии этот градиент был существенно ниже – около 1,5-2°С. Усредненные температуры левого пораженного и правого полушария практически не отличались (А - +38,0 ± 0,45; Б - +37,94 ± 0,28°С), а усредненный подъем температуры по обоим полушариям по сравнению со здоровыми составил 1,3°С. В области очага ишемического повреждения и полутени подъем температуры был особенно выражен и достигал +38,7±0,54°С. В одном случае температура в очаге составила +42°С.
Эти данные хорошо совпадают с экспериментальными и клиническимА
Б
и результатами, полученными при прямом измерении температуры мозга в условиях фокальной ишемии мозга [109,110].
Через 4 часа индукции КЦГ термокартограмма коры больших полушарий существенно изменилась (рис. 13).
Температура понизилась в очаге ишемии, вне очага в пораженном и интактном полушариях. Усредненная температура в левом полушарии достигла +36,2 ± 0,27°С, в правом – +36,8 ± 0,18°С. Динамика изменений тимпанической температуры имела такую же тенденцию: до КЦГ – +37,8 ± 0,59°С, после КЦГ – +36,2 ± 0,68°С.
Видно, что 4-х часовой сеанс КЦГ у больных ишемическим инсультом не так значимо понижал температуру коры мозга как у здоровых лиц, но важно отметить, что в «горячих» областях температура понизилась на 2-3°С, достигая практически нормальных значений. Термогетерогенность поверхности мозга заметно сглаживалась.
Рис. 13. Картина распределения температурных полей у больной
ишемическим инсультом после 4-х часового сеанса КЦГ (первые сутки, два
очага в левом полушарии - А, Б – правое полушарие).
Следует подчеркнуть, что у больных ишемическим инсультом существенно повышена теплопродуктивность мозга, что, обуславливает большую сопротивляемость холодовым нагрузкам и сопровождается снижением темпа падения температуры. Кроме того индукцию гипотермии сдерживает лихорадка, что было особенно заметно при подъеме базальной температуры выше 38°С. В этих случаях развитие локальной гипотермии замедляется не только в связи с локальной гепертермией, но и повышенными центральными теплопритоками к мозгу. Тем не менее у лихорадящих больных удается нормализовать базальную температА
Б
уру с помощью КЦГ.
Глубокое понижения температуры поверхности скальпа и стабилизация её на уровне +3-5°С обеспечивает достаточно высокую Δt°С кожа/поверхность головного мозга, что позволяет сформировать высокий уровень отведения тепла и преодолеть собственную теплопродуктивность организма, на что требуется больший промежуток времени.
Важно подчеркнуть, что индуцируемое глубокое местное охлаждение кожи оказывается безопасно, не вызывает холодового повреждения тканей, развития каких либо воспалительных процессов. Применение КЦГ допустимо у бодрствующих здоровых лиц и больных с ишемическим инсультом без применения седативных средств, при этом была продемонстрирована хорошая индивидуальную переносимость длительных процедур.
Материально-техническое обеспечение
Для воспроизведения КЦГ и мягкой ОТГ рекомендуется использование Аппарата терапевтической гипотермии АТГ-01 (Рис. 14).
  
Рис. 14. Аппарат терапевтической гипотермии АТГ-01, шлемы-криоаппликаторы и термозащитный шлем.
Регистрационное удостоверение - ФСР 2011/11788 от 29.08.2011
Декларация о соответствии 001645 от 28.09.11. Орган по сертификации - «Энергия-Плюс».
Технические решения, воплощенные в АТГ-01 защищены патентами РФ:
Аппликатор для гипотермии, Патент РФ № 74563 от 15.02.2008
Устройство для локального охлаждения и/или согревания тела человека, Патент РФ №94149 от 20.03.2010
Устройство для охлаждения наружных покровов головы и головного мозга человека, Патент РФ №96762 от 20.08.2010
Теплообменник для систем локального охлаждения тела человека, Патент РФ №97504 от 10.09.2010
Устройство для локального охлаждения тела человека Патент РФ (пром. образец) №83369 от 16.10.2012
3.1. Основные технические характеристики АТГ-01
Номинальное напряжение питания – 220…240В,50 Гц
Потребляемая мощность – 400…500 Вт
Потребляемый ток – 1,8 А
Габаритные размеры – 940/450/520 мм
Масса – 65 кг
Рекомендуемая температура хладоносителя – от -5ºС до -10ºС
Рекомендуемая температуры кожи головы во время КЦГ –
+5±2ºС
Время непрерывной работы – до 96 часов
В составе аппарата - шлемы-криоаппликаторы различных
размеров для отведения тепла от волосистой поверхности кожи
головы и термозащитные шлемы
3.2. Устройство и принцип работы.
Принцип действия аппарата основан на управляемом охлаждении шлемов-криоаппликаторов, обеспечивающих контактное отведение тепла от волосистой части кожи головы. Управление уровнем теплоотведения осуществляется на основании обратной связи по заданной и реальной температуре хладоносителя в баке, температуре криоаппликатора, кожи головы в области охлаждения и во внутренней части наружного слухового прохода (тимпаническая температура).
Охлаждение хладоносителя в баке производится компрессионным хладоагрегатом с производительностью по холоду 350….450 Вт. АТГ-01 позволяет одновременно использовать 2 шлема-криоаппликатора для двух пациентов (два независимых канала индукции гипотермии). Подача хладоносителя в шлемы-криоаппликаторы регулируется автоматически за счет срабатывания клапанов с электромагнитным приводом. Подача хладоносителя и прекращение циркуляции (срабатывание клапанов) осуществляется при достижении заданных значений контролируемых температур.
Аппарат выполнен в виде малогабаритного передвижного напольного устройства. На передней панели находятся шесть быстроразъёмных соединений для подключения аппликаторов и термодатчиков (2 электрических и 4 гидравлических).
Значения текущих температур отражаются на дисплеях, расположенных на верхней панели аппарата.
Методика ТГ и протокол проведения процедуры в острую фазу ишемического инсульта
На официальном сайте Американской Ассоциации Гипотермической медицины (American Society of Hypothermic Medicine, Intensive Cold Emergency Care, http://www.med.upenn.edu/resuscitation/hypothermia/protocols.shtml) в открытом доступе представлены более 80 протоколов проведения процедуры ОТГ у больных после остановки сердца и восстановления спонтанного кровообращения. Данные протоколы применяются более чем в 350 крупных госпиталях различных стран мира не только при СЛР, но и при ЧМТ и ОНМК.
Общий алгоритм проведения процедуры ОТГ представлен на рис. 15.
Рис. 15. Алгоритм проведения процедуры ОТГ после СЛР и восстановления спонтанного кровообращения.
Мы приводим в качестве примера алгоритм и протокол ТГ, в которых предусмотрено охлаждение поверхности тела. Устройства, использующие принцип охлаждения крови применяются ограничено и в основном у больных после нейрохирургических вмешательств.
Типичный алгоритм выполнения процедуры ОТГ включает оценку соответствия состояния пациента и диагноза заболевания показаниям и противопоказаниям к применению методики, то есть критериям включения и исключения. После принятия решения о допустимости проведения процедуры начинают индукцию гипотермии, используя инфузии холодных растворов и активное отведение тепла от поверхности тела при помощи охлаждаемых аппликаторов, размещаемых в области проекции крупны сосудов, шеи, головы.
Рекомендуется постоянно контролировать внутреннюю температуру тела (артериальная кровь, пищевод) и тимпаническую температуру.
Рекомендуемый уровень снижения температуры теплового центра организма - не ниже +32°С, мозга – +30°С.
Параметры ИВЛ должны обеспечить РО2 > 11 кРа, РСО2 4,5 – 5,0 кРа.
ОТГ можно проводить при систолическом давлении > 90 мм рт ст., а уровень глюкозы следует удерживать в пределах 4,4 – 7 ммоль/л.
Больной интубирован, используются средства, блокирующие мышечную дрожь.
Данные условия необходимо соблюдать в течение 24 часов, а значительные отклонения основных показателей являются сигналом к прекращению процедуры и согреванию больного с темпом не более 1°С/час.
Предлагаются следующие критерии включения (Inclusion Criteria) пациентов в процедуры ОТГ: все пациенты после остановки сердца (около 5 минут), произошедшей в связи с фибрилляцией или асистолией при восстановлении спонтанного кровообращения в условиях эндотрахеальной интубации и вентиляции легких у коматозных больных. Протокол может быть выполнен при систолическом давлении (SBP) не ниже 90 мм рт. ст.
В качестве критериев исключения (Exclusion Criteria) выделены следующие: возраст < 16 лет, коагулопатия, жизнеопасные аритмии, кардиогенный шок, сепсис, беременность, травматическая остановка сердца (Traumatic cardiac arrest), терминальные заболевания, открытая травма черепа, наружные и внутренние кровотечения, отек легких, SBP <90 mmHg, исходная температура тела <34⁰ C.
Приведем основные положения одного из типовых протоколов проведения процедуры ТГ:
Пациент должен быть интубирован, обеспечивается вентиляция легких.
Поддерживайте SpO2 выше 92% и попытайтесь поддержать EtCO2 в пределах 35-45-мм Hg. Избегайте гипервентиляции.
Проведите неврологическую оценку. Документируйте.
Удалите одежду пациента.
Проведите премедикацию.
Охладите пациента.
Примените холодные компрессы в проекциях крупных сосудов, приложите лед к голове пациента, подмышечной впадине и паху.
Предотвратите дрожание: (benzodiazepines, midazolam, Ativan, morphin).
Проводите инфузии холодных растворов (4⁰C, 40F) 30 мл/кг, максимум до 2 литров.
Поддержите систолическое кровяное давление не ниже 90 мм Hg (допамин).
Непрерывно контролируйте центральную температуру и состояние пациента.
Если у пациента возникают нарушения спонтанного кровообращения прекратите охлаждение и сошлитесь на соответствующий протокол.
Старайтесь начать гипотермию как можно раньше7.
Все известные протоколы составлены достаточно свободно, оставляя право исполнителю выбирать методику холодового воздействия и видов мониторинга, при обязательном условии соблюдения глубины гипотермии, темпа согревания, поддержания газов крови, основных показателей крови, уровня АД и ЧСС [111].
Достоинства и недостатки различных областей термомониторинга приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Особенности терморегистрации в различных областях тела [112, 113].
Место измерения
|
Преимущества
|
Недостатки
|
Слуховой проход
|
Близость к гипоталамусу, височной коре, внутренней сонной артерии
|
Риск перфорации перепонки и кровотечения
|
Носоглотка
|
Близость к внутренней сонной артерии
|
Осложняет вентиляцию, риск носового кровотечения
|
Пищевод
|
Близость к сердцу и крупным сосудам
|
Практически отсутствуют
|
Прямая кишка
|
Простота
|
Большой разброс
|
Мочевой пузырь
|
Точнее ректальной
|
Может оказать влияние поток мочи
|
Рот
|
Простота
|
Большой разброс
|
Подмышечная впадина
|
Простота
|
Большой разброс, влияют сосудистые реакции, потоотделение
|
Артериальная кровь
|
Точность
|
Методические сложности
|
Наиболее полные данные о характере индукции гипотермии и согревания можно получить при условии измерения центральной температуры (пищевод, артериальная кровь, мочевой пузырь прямая кишка), периферической (кожа, подмышечная впадина) и церебральной (слуховой проход, носоглотка).
Полноценный термомониторинг очень важен, поскольку общая гипотермия, особенно при неконтролируемом снижении температуры, существенно влияет на гомеостаз организма.
Понижение температуры крови приводит к увеличению растворимости газов, изменениям РО2 и РСО2. Гипотермия влияет на насыщение гемоглобина кислородом (SatO2) и повышает их сродство, в результате чего перенос кислорода тканям в капиллярах ухудшается, а насыщение гемоглобина венозной крови (SVO2) повышается. Общая депрессия метаболизма клеток при ТГ компенсирует недостаток кислорода, однако развивается невыраженный ацидоз. Выбирая параметры ИВЛ, стабилизирующие pH и газы крови нужно ориентироваться на поддержание показателей на уровне нормы, учитывая, что они будут отличаться от истинных значений в связи с повышением растворимости газов по мере снижения температуры крови. Поддержание РСО2 на допустимом высоком уровне в свою очередь будет способствовать увеличению церебрального кровотока. [114]
Гипотермия приводит к развитию электролитных расстройств, снижению уровня магния, калия, фосфора, кальция, что в свою очередь может повлечь развитие аритмий, снижение АД, уменьшение церебрального кровотока. Последнее особенно важно, поскольку снижение температуры тела сопровождается уменьшением сердечного выброса и снижением АД.
Снижение температуры тканей понижает их чувствительность к инсулину, способствуя развитию гипергликемии.
Коагулопатия часто осложняет ОТГ. Увеличивается время кровотечения, снижается число тромбоцитов.
Гипотермия вызывает нарушения функции внутренних органов, с чем связано повышение уровня сывороточной амилазы и существенное увеличение времени элиминации лекарственных средств.
Постоянный контроль гоместатических показателей и функции сердечно-сосудистой системы необходим на всем протяжении цикла индукции ТГ – в периоды введения пациента в гипотермию, поддержания необходимого уровня снижения температуры и выведения из гипотермии, то есть согревания. В условиях обеспечения адекватной базисной терапии и предупреждения развития нежелательных эффектов ОТГ, терапевтическая гипотермия позволяет достичь значительных эффектов церебропротекции у больных в крайне тяжелых состояниях.
Примеры некоторых протоколов ведения ОТГ и рекомендуемых American Society of Hypothermic Medicine, приведены в Приложении.
4.1. КЦГ в острую фазу ишемического инсульта
Предлагаемый протокол выполнения процедуры ТГ в варианте КЦГ для терапии пациентов в острую фазу ишемического инсульта разработан с учетом международных рекомендаций и известных протоколов ОТГ.
</90>
|
