Методические рекомендации
по применению аппаратной терапевтической гипотермии
у больных в раннем периоде острого ишемического инсульта
Москва, 2013
Методические рекомендации разработаны:
Российский университет дружбы народов¹, Больница №1 УДП².
Авторы: Бутров А.В.¹, Шевелев О.А.¹, Чебоксаров Д.В.¹, Каленова И.Е.²,
Шаринова И.А.²
Рецензенты:
д.м.н., проф.
Издание официальное.
Настоящие методические рекомендации не могут быть полностью или частично воспроизведены, тиражированы и распространены без разрешения
Методические рекомендации утверждены _______________________
(Приказ ____________от ________ г. №________).
Вводятся впервые.
СОДЕРЖАНИЕ
Обозначения и сокращения………………………………………………4
Область применения……………………………………………5
Общие положения………………………………………………5
История метода ТГТГ…………………………………………..6
Современная ТГ………………………………………………..10
Механизмы эффектов ТГ при поражении центральной
нервной системы…………………….......................................12
Основные механизмы патогенеза повреждения
нейронов при ишемии мозга………………………………….13
Методика КЦГ………………………………………………….15
Особенности индукции ТГ при КЦГ………………………….18
ТГ как метод нейропротекции…..…………………………….
Патогенез повреждений нейронов при ишемии,
реперфузии и нейротравме…………………………………….
Механизмы нейропротекции при ТГ………………………….
Материально-техническое обеспечение………………………
Основные технические характеристики АТГ-01…………….
Устройство и принцип работы АТГ-01………………………
Применение ТГ у больных с ишемическим инсультом…….
Методика и протокол КЦГ у больных в острую фазу ишемического инсульта………………………………………………………….
Приложение А. Результаты применения ТГ у больных в острую фазу ишемического инсульта…………………………………………………..
Приложение Б (справочное). Методические рекомендации по проведению реанимационных мероприятий Европейского Совета по реанимации (2010) в части применения терапевтической гипотермии………………………
Обозначения и сокращения
ОНМК – острые нарушения мозгового кровообращения
ТГ– терапевтическая гипотермия
ОТГ – общая ТГ
КЦГ – краниоцеребральная (локальная) гипотермия
ВЧД – внутричерепное давление
СЛР - сердечно-легочная реанимация
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
Область применения
1.1. Настоящие методические рекомендации разработаны в соответствии с Федеральной целевой программой «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» (2007-2012 годы)1, основными целями и задачами Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ)2, Решениями Европейского симпозиума по исследованиям гипотермии при инсульте (2010) и Методическими рекомендациями по проведению реанимационных мероприятий Европейского Совета по реанимации (2010).
1.2. Методические рекомендации содержат обоснованные с позиций доказательной медицины подходы, общий алгоритм, протокол и методики применения аппаратной ТГ у больных в раннем периоде развития ишемического инсульта. Применение ТГ направлено на подавление основных патогенетических механизмов повреждения нейронов при ишемии и реперфузии: ограничение глутаматной эксайтотоксичности и образования активных радикалов, накопления внутриклеточного кальция, экспрессии генов, уменьшение нейронального воспаления и апоптоза, отека мозга, купирование общей и локальной церебральной гипертермии. Методики ТГ рекомендуется использовать на самых ранних сроках дебюта ишемического инсульта (до 48 часов) в качестве составляющей общепринятых стандартов и протоколов терапии ишемического инсульта, в сочетании с фармакологической терапией, включая тромболизис.
1.3. Методические рекомендации предназначены для врачей отделений реанимации и интенсивной терапии, ОНМК многопрофильных ЛПУ Российской Федерации.
Общие положения
Терапевтическая гипотермия как составная часть метода гибернотерапии3, заключающегося в применении нейровегетативных блокад и общего охлаждения организма, широко применялась в клинической практике начиная с середины ХХ века благодаря работам научной школы Laborit H., Huguenard P, Goldblat A. и их последователей [1]. В нашей стране внедрение терапевтической гипотермии (ТГ) связано с именем основоположника отечественной реаниматологии профессора В.А.Неговского, который рассматривал ТГ как наиболее перспективный метод защиты центральной нервной системы от последствий глобальной ишемии[2].
Основную задачу гибернотерапии и ТГ авторы видели в глубоком угнетении метаболизма, снижении потребности нейронов в кислороде, а также в подавлении процессов генерализации возбуждения и разрушении устойчивых патогенетических реакций, формирующихся при клинической смерти, шоке и тяжелой травме.
2.1. История метода ТГ
Нейровегетативные блокады и ТГ позволили существенно улучшить эффективность терапии шоковых состояний, значительно увеличить период обратимых изменений центральной нервной системы при тотальной ишемии и уменьшить неврологические последствия нейротравмы, что обусловило широкое их применение в реаниматологии, кардио- и нейрохирургии, при черепно-мозговой травме[3].
Методика индукции общей терапевтической гипотермии (ОТГ) в середине прошлого века заключалась в отведении тепла от поверхности тела путем погружения пациента в ванну с ледяной водой, обкладывания пузырями со льдом. (рис. 1) Для поддержания нужного уровня гипотермии пациента накрывали влажной простыней и обдували воздухом окружающей температуры. Контролировали внутреннюю температуру тела в прямой кишке и, в случаях слишком низкого понижения температуры, охлаждение прекращали и начинали согревать пациента. Очевидно, что такую методику нельзя назвать достаточно управляемой. Очень часто развивалась нежелательная гипотермия с тяжелыми осложнениями несущими угрозу жизни.
Началу проведения сеанса ОТГ предшествовала обязательная премедикация, пациент находился в лечебном наркозе, в условиях ИВЛ, применялись комплексы препаратов, получивших название «литических коктейлей» по Лабори (ганглиоблокаторы, симпатолитики, миорелаксанты и т.п.). Мощное фармакологическое сопровождение, направленное на подавление эндогенных реакций терморегуляции и мышечную дрожь, также несло в себе риск развития серьезных осложнений в первую очередь со стороны кардио-васкулярной системы.
Для индукции ОТГ были разработаны методики экстракорпорального охлаждения крови [4]. Использовали общее охлаждение организма и селективное охлаждение головного мозга с помощью холодных инфузий. С появлением аппаратов искусственного кровообращения (АИК) температуру тела понижали интраоперационно при охлаждении крови в теплообменнике АИК.
Воспроизведение гипотермии существенно упростилось после внедрения в клиническую практику аппаратов-гипотермов. Такого рода устройства выпускались только в СССР в 70-х годах прошлого века. В частности, аппараты серии «Гипотерм» обеспечивали развитие локальной и общей гипотермии за счет отведения тепла от поверхности тела пациента с помощью аппликаторов, по которым принудительно циркулировала охлажденная вода (рис. 2).
Активно развивались методики и оборудование для локальной краниоцеребральной гипотермии (КЦГ), суть которых состояла в охлаждении волосистой поверхности головы (краниальная часть головы) струйками холодной воды при температуре около +5°С (аппарат «Холод-2ф», рис. 3) или потоком воздуха, охлажденного до ~ -25°С (аппарат «Флюидкраниогипотерм»).
Рис. 1. Ледяная ванна для индукции ОТГ, больной на ИВЛ, в лечебном
наркозе (1961 г).
Рис. 2. Аппарат Гипотерм-4. Применение абдоминального аппликатора
у больной с перитонитом (1974 г).
Рис. 3. Схема устройства аппарата Холод 2ф. 1 – шлем-кювета для орошения поверхности головы струйками холодной воды; 2 – клапаны, прерывающие подачу и отток воды; 3 – теплообменник; 4, 5 и 7 – блоки холодильного агрегата; 6 – насос.
Были разработаны методики и оборудование локальной КЦГ не только для взрослых, но и для новорожденных, переживших асфиксию и родовую травму (рис. 4) [5]. Устройства представляли собой трубчатые гипотермические шлемы, в которых циркулировала охлажденная вода.
Рис. 4. Схема устройства для КЦГ у новорожденных. Циркуляция ледяной воды в трубчатом шлеме обеспечивается за счет изменения уровня резервуаров.
Следует отметить, что КЦГ применяли преимущественно в СССР, относя к её достоинствам целенаправленность охлаждения – понижение температуры в первую очередь головного мозга.
Аппаратное обеспечение методик КЦГ соответствовало своему времени. Шлем аппарата «Холод-2ф» представлял собой кювету с системой отверстий, из которых на голову пациента подавались струи холодной воды. За счет непрерывного потока жидкости создавался эффективный теплообмен. Опасности переохлаждения не возникало. Однако работу осложняли такие особенности методики, как вынужденное положение головы пациента, разбрызгивание воды, неравномерное охлаждение.
Шлем аппарата «Флюидкраниогипотерм» был громоздким, холодильная машина с системой осушки воздуха также имела большие габариты.
Большой опыт применения КЦГ был накоплен в акушерстве и неонатологии, где КЦГ применяли у новорожденных после асфиксии и родовой травмы. Данный прием использовали и у рожениц в неотложных состояниях. Отметим, что самодельные шлемы из резиновых трубок не позволяли обеспечить управляемое теплоотведение.
В качестве основного механизма церебропротективных эффектов ТГ при тотальной ишемии и гипоксии в этот период рассматривали, развивающиеся по мере снижения температуры, угнетение метаболизма, уменьшение потребления нейронами кислорода и повышение устойчивости их к гипоксии, снижение отека мозга.
Еще в 1950 г. было установлено, что потребление кислорода мозгом при температуре тела +28ºС понижается на 50% и на 80% - при +25ºС [6]. Обнаружение фактов метаболической депрессии даже в условия мягкой гипотермии (до +32°С) и снижения уровня потребления кислорода головным мозгом на 5-7% при понижении температуры на 1ºС позволило доказательно рассматривать ТГ как эффективный способ предупреждения гибели нейронов при терминальных состояниях. Именно эти предпосылки обусловили внедрение методики в неотложную медицину и хирургию.
Период широкого применения гибернотерапии в западной медицине завершился в 70-х годах прошлого столетия в связи с большим числом тяжелых осложнений и побочных эффектов ОТГ. Понижение температуры тела ниже +32ºС приводило к нарастающей кардио-васкулярной депрессии, проявляющейся в уменьшении сердечного выброса, падении артериального давления, угнетении автоматизма, замедлении проведения возбуждения и развитии блокад, появлении потенциала повреждения Осборна, фибрилляции и асистолии. Также проградиентно нарастали электролитные нарушения и расстройства кислотно-основного состояния, расстройства, обусловленные подавлением функции почек и печени. Снижалась свертываемость крови, увеличивалось число гнойно-септических осложнений [2].
В СССР ТГ широко и вполне успешно применяли преимущественно в кардиохирургии и при черепно-мозговой травме вплоть до конца 80-х годов ХХ века. Были разработаны достаточно эффективные способы предупреждения развития осложнений ОТГ [8]. Позднее фактически единственным центром, применяющим ТГ, оставался НИИ патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина, где при хирургической коррекции гигантских аневризм аорты была продемонстрирована возможность относительно безопасного тотального прекращения кровообращения до 60 минут без применения искусственного кровообращения [8].
2.2. Современная ТГ
Первое десятилетие ХХI века справедливо можно назвать периодом ренессанса ТГ, а причиной возвращения ТГ в клиническую практику явилось признание факта того, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные средства и методы нейропротекции.
Последнее особенно важно применительно к решению проблем защиты головного мозга при ОНМК и в первую очередь при ишемическом инсульте.
За последние 5 лет в Российской Федерации от болезней системы кровообращения умерли 6,4 млн человек. В 2005 г. из 1610 смертей в расчете на 100 тыс. населения от сосудистых заболеваний произошло 908 смертей (56%), причем 169 (18,7%) - в трудоспособном возрасте.
Первое место в структуре смертности от болезней системы кровообращения занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) -48,1% (431 на 100 тыс. населения). Смертность от инфаркта миокарда составляет 45 на 100 тыс. населения, средняя госпитальная летальность колеблется в стационарах страны от 19 до 28%.
Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и в общей смертности населения (23,4%). Ежегодная смертность от инсульта в России - одна из наиболее высоких в мире (175 на 100 тыс. населения). Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30% (смертность - 41 на 100 тыс. населения). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирает примерно половина заболевших.
Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения. По данным Национального регистра инсульта, 31% перенесших инсульт больных нуждаются в посторонней помощи, 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 8% выживших больных могут вернуться к прежней работе. Инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного, значительно снижая их трудовой потенциал4.
Учитывая тревожную перспективу значительного повышения частоты случаев ОНМК, Рабочей группой по гипотермии при Европейской сети исследования инсульта (EuroHyp) при участии Всемирной организации инсульта (World Stroke Organisation) и Европейской организации инсульта (European Stroke Organisation), в 2010 г. был проведен Европейский симпозиум по исследованиям гипотермии при инсульте (Брюссель).
Участники симпозиума приняли декларацию «Гипотермия при инсульте: призыв к действию 2010». В декларации отмечено, что решающее значение в борьбе с инсультом имеют программы научных исследований и разработки новых методов лечения, в том числе основанных на применении ТГ. Учитывая незначительную долю пациентов с ОНМК, которые могут получить наиболее эффективный вид терапии – тромболизис (не более 10%), целесообразно использовать ТГ, которая в последнее десятилетие рассматривается в качестве наиболее перспективного метода нейропротекции [9].
Необходимость расширения областей применения ТГ подчеркивают известные данные о крайне негативных последствиях развития пиретических состояний у больных с ОНМК. Лихорадка существенно ухудшает неврологический прогноз у больных ишемическим инсультом, повышает смертность в 2-2,2 раза, и требует проведения температурного менеджмента (поддержание нормотермии), который наиболее эффективен при помощи ТГ.[10] Весьма важно, что в области «полутени» при ОНМК температура ткани мозга значительно повышается, а у лихорадящих больных она поднимается выше базальной, то есть температуры теплового центра организма, что подчеркивает необходимость понижения в первую очередь церебральной температуры.[11]
Доказанная клиническая эффективность ТГ при ОНМК сбалансирована её позитивными и негативными эффектами, в основе чего лежат проблемы предупреждения развития осложнений общей гипотермии, определение времени проведения охлаждения (терапевтическое окно), степени понижения температуры тела и длительности процедуры. [12]
В 2010 г. были опубликованы Методические рекомендации по проведению реанимационных мероприятий Европейского Совета по реанимации (Euroreanimation-2010), где в Разделе 1 «Общие положения» сказано: «Данные исследований на животных и у людей указывают на то, что гипотермия обладает нейропротекторным действием и улучшает исходы после периода глобальной церебральной гипоксии/ишемии». Там же отмечено, что «на сегодняшний день отсутствуют фармакологические средства с доказанным эффектом нейропротекции после СЛР».
В Рекомендациях Американской Ассоциации Кардиологов (American Heart Association, АНА-2010) подчеркивается, что применение ТГ после остановки сердца требует проверки функций нервной системы пациентов в течение 72 часов, что связано с высокой вероятностью позитивного неврологического прогноза после охлаждения пациентов.
На V Съезде нейрохирургов РФ (2009) были приняты Клинические рекомендательные протоколы Ассоциации Нейрохирургов России, где также указано, что метод общей мягкой гипотермии с понижением температуры тела в пределах +35-32°С при инсультах и нейротравме является необходимым методом лечения наравне с контролем ВЧД и респираторной поддержкой (Клинические протоколы, Приложение №9).
В рекомендациях Euroreanimation-2010 и Клинических протоколах Ассоциации нейрохирургов России приведены предпочтительные методики индукции ОТГ - для инициации охлаждения можно использовать наружные и/или внутренние методики: инфузии охлажденного раствора Гартмана или физиологического раствора при температуре +4°С в дозах 30 мл/кг/мин (до 2,5 л), внутривенное охлаждение крови с помощью специальных теплообменных катетеров, а также специальные матрацы с возможностью циркуляции ледяной воды, охлаждающие одеяла, пузыри со льдом, размещенные в области проекций крупных сосудов. Рекомендуемая экспозиция ТГ составляет 12-24 часа с возможностью её расширения до 72 часов.
Поскольку понижение базальной температуры ниже +32°С сопряжено с развитием большого числа опасных осложнений, предпочтительно использование методик охлаждения с эффективным контролем температуры тела и поддержанием её на заданном уровне, что требует применения аппаратного температурного менеджмента.
2.3. Механизмы эффектов ТГ при поражении центральной нервной системы
Современными исследованиями в основном установлены динамика и последовательность развития молекулярных и биохимических механизмов патогенеза, запускаемых нейротравмой, глобальной и острой фокальной ишемией мозга, а также процессами реперфузии [13]. Типовой характер формирования вторичных повреждений церебральных катастроф, определяющих исходы заболеваний, сформировал стратегию терапии, в основе которой лежит принцип “the early the better”, то есть, чем раньше начато лечение – тем лучше результат [14]. При этом, необходимо использование мультифакторных подходов, учитывающих базисную терапию поддержания жизненно важных функций организма, и патогенетическую - нейропротективную, направленную на восстановление перфузии, ограничение глутаматного каскада, уменьшение оксидантного стресса и перегрузки нейронов кальцием, уменьшение локального воспаления и апоптоза [15].
Поиск средств и способов нейропротекции в последние 20 лет побудил проведение обширных исследований механизмов влияния ТГ на последствия глобальной ишемии, при нейротравме и ОНМК [16].
2.3.1. Основные механизмы патогенеза повреждения нейронов при ишемии мозга
Непосредственно с момента развития ОНМК или нейротравмы, чрезвычайно быстро формирующих первичный очаг повреждения, резко нарастает энергетический дефицит нейронов [17], сопровождающийся их возбуждением и массивным выбросом возбуждающих аминокислот (глутамат и аспартат).[18] Гипоксия и недостаток субстрата быстро приводят к расстройствам трансмембранного потенциала, синаптической передачи, аксонального транспорта и потенциала действия. [19] Возбуждение усугубляет энергетический дефицит, усиливающий развитие эффектов “эксайтотоксичности”, сопровождающихся резким выбросом ВАК, [20] нарушениями кальциевого гомеостаза нейронов, [21] развитием лактатацидоза [22], накоплением свободно-радикальных соединений и активацией ПОЛ [23].
Оксидантный стресс и локальное воспаление [24] начинают проявляться в первые 2-3 часа ОНМК, достигая максимума через 12-36 часов, обеспечивая основу развития отдаленных последствий ишемии, которые в основном формируются ко 2-3-им суткам, чему также способствует активация апоптотической гибели нейронов [25,26]. На рис. 5 представлена последовательность и длительность развития основных механизмов патогенеза повреждения нейронов [27].
Области мозга в зоне ишемии необратимо повреждаются в течение 6–8 мин и формируют «ядерную» зону инфаркта, вокруг которой образуется «ишемическая полутень» или пенумбра. В области пенумбры в течение нескольких часов сохраняется метаболическая активность и присутствуют лишь функциональные изменения нейронов, сохранность которых в большой мере определяется уровнем перфузии этой области мозга. Некоторые отделы мозга оказываются особенно чувствительны к ишемии (гиппокамп, неокортекс мозжечок, полосатое тело, таламус) [28]
Восстановление адекватной перфузии и эффективная нейропротекция, направленные на сохранение нейронов «полутени», являются главной задачей терапии инсульта начиная с первых часов заболевания.
|
