ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии
Допускается к защите
Заведующий кафедрой:
Д.м.н., профессор Ниаури Д. А.
« »________________2016 г.
ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
на тему:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ МЕТОДАМИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ.
Выполнила
студентка 604 группы
Бойко Анна Юрьевна
Научный руководитель
д.м.н.
проф. Гзгзян Александр Мкртичевич
Санкт-Петербург
2016
Оглавление.
Список сокращений……………………………………………………………….4
Ведение…………………………………………………………………………….5
Актуальность проблемы………………………………………….5
Цели и задачи исследования……………………………………...6
Глава 1. Обзор литературы………………………………………………………..8
1.1.Современные взгляды диагностику СПКЯ…………………………...8
1.2. Консервативное лечение СПКЯ………..……………………………12
1.3. Хирургическое лечение СПКЯ………………….…………………..15
1.4. Особенности ЭКО у женщин с СПКЯ………………………………18
Глава 2.
2.1. Материалы и методы…………………………………………….......25
2.2 Результаты исследования……………………………………………..27
2.2.1 Общая характеристика исследуемых женщин…………….………22
2.2.2.Оценка показателей ЭКО у женщин с СПКЯ в двух группах……..30
2.2.3. Оценка эмбриологического этапа………………………………….32
2.2.4. Сравнение исходов программы ЭКО……………………………...32
2.2.5. Оценка частоты возникающих осложнений……………………….33
Заключение ……………………………………………………………………....34
Выводы …………………………………………………………………………..35
Список литературы………………………………………………………………37
Список сокращений.
аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
АМТ - антимюллеров гормон
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
ГнРГ - гонадотропин релизинг гормон
ДГЭА-С - дегидроэпиандростендион-сульфат
ИКСИ (ICSI) - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида
ИМТ - индекс массы тела
КОК – комбинированные оральные контрацептивы
МЧГ - мочевые гонадотропины
ЛГ- лютеинизирующий гормон
рФСГ - рекомбинантный фолликуло-стимулирующий гормон
СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников
СПКЯ – синдром поликистозных яичников
УЗИ - ультразвуковое исследование
чМГ - человеческие менопаузальные гонадотропины
ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение.
β-ХГЧ - бета субъединица хорионического гонадотропина
Введение.
Актуальность работы.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста. В последние годы становится все более очевидным, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является более широкой проблемой, чем просто репродуктивное расстройство. СПКЯ включает в себя огромный спектр симптомов, которые начинают проявляться в препубертате и продолжаются в постменопаузальном периоде. Большую роль играют метаболические нарушения, которые могут влиять на пациентов в течение всей жизни. Также немаловажной остается проблема бесплодия для женщин с СПКЯ как в медицинском, так и в психологическом аспекте. Показатели распространенности СПКЯ сильно варьируют в зависимости от используемых критериев диагностики и особенностей популяционной выборки. Считается, что общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность синдрома составляет от 6-9% до 19,9% (1,2,3,4,5,6). Среди женщин, имеющих нарушения менструального цикла, частота выявления СПКЯ по данным различных исследований колеблется от 17,4% до 46,4%. У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ занимает ведущее место, достигая при использовании различных критериев 72,1 %-82%, а у женщин с ановуляторным бесплодием СПКЯ выявляется в 55-91 % случаев (7,8,9,10). В структуре бесплодных браков синдром поликистозных яичников составляет до 35-85 % (Е.Н. Андреева, А.Ф. Веснина, 2010 г.) Из данных статистики можно сделать вывод, что диагностика и лечение СПКЯ является актуальной проблемой для современной медицины как с точки зрения соматического, так и репродуктивного здоровья пациентов. Таким образом, можно сказать, что на сегодняшний день СПКЯ является очень распространённым заболеванием, которое является одной из причин эндокринного бесплодия. Несмотря на высокую частоту данного заболевания и многолетнюю историю его изучения, лечение бесплодных женщин с СПКЯ до сих пор остается одной из нерешенных проблем современной медицины. Но методы ВРТ, на которые сделан акцент в данной работе, является основным способом преодоления бесплодия у женщин в СПКЯ. Показаниями для использования ВРТ являются:
1. Неэффективность стимуляции овуляции и хирургических методов лечения;
2. Наличие сопутствующей патологии (трубно-перитонеальный фактор бесплодия, эндометриоз, мужской фактор)
3. Необходимость предимплантационной диагностики.
(Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome 2008 г.)
Цели и задачи исследования.
Целью исследования является оценка эффективности лечения бесплодия методами ВРТ у женщин с СПКЯ.
Задачами исследования являются:
1. Определение клинической характеристики обследуемых пациенток,
2. Оценка результативности протоколов ЭКО у женщин с СПКЯ в группах пациентов с каутеризацией яичников в анамнезе и не подвергавшихся оперативному лечению.
3. Оценка суммарных доз препаратов гонадотропных гормонов в группах сравнения,
4. Изучение эффективности эмбриологического этапа ЭКО: оценка количества полученных ооцитов, эмбрионов и их качества в группах сравнения.
5. Оценка частоты возникающих осложнений (синдрома гиперстимуляции яичников) в обеих группах.
Результаты представленной работы позволят выбрать оптимальную тактику ведения больных с СПКЯ и улучшить результаты восстановления нарушенной репродуктивной функции и профилактики отдаленных осложнений.
Глава 1.
1.1.Современные взгляды на диагностику СПКЯ.
СПКЯ - полигенное эндокринное расстройство. Ведущими признаками СПКЯ являются: гиперандрогения, менструальная дисфункция, овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников.
Диагностика СПКЯ основана на регистрации клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной, овуляторной функции, а также морфологии яичников с помощью УЗИ. В настоящее время для диагностики СПКЯ используются критерии Национального института здоровья США (NIH) (1990) [16], пересмотренные в 2012 году [19]; согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме (2003) [17] и критерии Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society) (2006) [18]. В соответствии с критериями NIH (1990) для диагностики СПКЯ необходимо обязательное наличие олигоановуляции, гиперандрогенемии и/или гирсутизма. Данный подход позволяет диагностировать так называемый «классический СПКЯ» [16]. Согласованные критерии ASRM/ESHRE (2003) расширяют круг пациенток, у которых можно диагностировать СПКЯ, так как предполагают наличие любых 2-х из 3-х признаков: олигоановуляция, гиперандрогенемия и/или гирсутизм, поликистозная морфология яичников по УЗИ [17]. Критерии AE-PCOS Society (2006) предусматривают обязательное наличие 2-х из 2-х признаков: гирсутизм и/или гиперандрогенемия; олигоановуляция и/или поликистозная морфология [18]. После пересмотра критериев N1H (1990) в 2012 году было принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза СПКЯ согласованных критериев ASRM/ESHRE (2003) с обязательным указанием клинических вариантов [19]. Данный подход к диагностике СПКЯ поддерживается и Endocrine Society (США)[21]. Диагностика клинической гиперандрогении. Используется оценка гирсутизма но шкале Ферримана-Галлвея. Распространенность гирсутизма при классическом СПКЯ достигает 75%. У представительниц европеоидной и негроидной рас патогномоничным является повышение значения суммы баллов по указанной шкале > 8 баллов, хотя по некоторым данным о гирсутизме свидетельствует его повышение > 6 [8, 20,21,37]. У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимо повышение суммы баллов по шкале Ф-Г > 3 [22]. Диагностическое значение при СПКЯ имеет повышение в сыворотке крови уровней общего тестостерона и свободного тестостерона, при этом наиболее информативным является повышение свободного тестостерона, тогда как ДЭАС и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПКЯ [8, 17, 21]. Наиболее эффективно: исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS), газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC-MS), а также - РИА с экстракцией органическими растворителями с последующей хромотографией [8,26]. Наиболее полезным для диагностики гиперандрогенемии и последующего наблюдения пациентов является вычисление свободной фракции тестостерона на основании тестостерона, определенного с помощью высококачественных методов, и секс-стероид-связывающего глобулина [17,25]. Критериями диагностики овуляторной дисфункции являются: нарушения менструального цикла (НМЦ): продолжительность цикла менее 21 дня, или более 35 дней. НМЦ встречаются в среднем у 75-85% пациенток с СПКЯ [8, 21]; при сохранном менструальном цикле необходимо измерение прогестерона в сыворотке крови на 20-24 дни цикла и при снижении уровня прогестерона ниже 3-4 нг/мл цикл считается ановуляторным. О наличии хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в 2-х циклах из 3-х [8,18]. В соответствии с согласованными критериями ASRM/ESHRE, принятыми в Роттердаме (2003), для диагностики поликистозных яичников при ультрасонографии необходимо наличие в яичнике 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм, и/или увеличение овариального объема более 10 мл [17]. Предпочтительно использование трансвагинального доступа, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее - либо в любое время, либо на 3-5 дни после менструации, индуцированной прогестероном. Для диагностики поликистозных яичников достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник. В спорных случаях при дифференциальной диагностике МФЯ и СПКЯ в качестве диагностического критерия следует использовать пульсационный индекс (ПИ) в стромальных артериях яичника, определяемый методом допплерометрии в импульсном режиме: ПИ ниже 1,2 с большой вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ [3].
СПКЯ является диагнозом –исключением, поэтому необходимо проводить тщательный дифференциальный диагноз. Дифференциальная диагностика СПКЯ прежде всего предполагает исключение заболеваний щитовидной железы, гиперпролактинемии и неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников [21].
В клинике СПКЯ зачастую можно диагностировать явление инсулинорезистентности. В качестве скрининга на нарушение толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа (СД 2) у пациенток с СПКЯ рекомендовано проведение 2-часового перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (ПГТТ) [21]. В практической деятельности на первом этапе обследования рекомендуется исследовать уровень глюкозы натощак, а затем проводить П.ГТТ [33]. Если нет возможности проведения ПГТТ, для скрининга нарушений углеводного обмена у женщин с СПКЯ рекомендуется определение гликозилированного гемоглобина [21]. Повторное проведение ПГТТ рекомендуется каждые 3-5 года или чаще, если имеется центральное ожирение, существенная прибавка веса и/или симптомы развития диабета [21]. «Золотым стандартом» диагностики инсулинорезистентности (ИР) является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест с внутривенным введением инсулина и одновременной инфузией глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. Упрощенной моделью 7 клэмп-теста является внутривенный глюкозотолерантный тест (ВГ'ГТ), основанный на многократном определении гликемии и инсулина крови [8]. К методам непрямой оценки ИР относятся индексы НОМА и QUICKI, которые могут использоваться в клинической практике. К клиническим маркерам инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ относится нигроидный акантоз (папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде локализованных участков бурой гиперпигментации в области кожных складок, чаще шеи, подмышечных впадин, паховой области, которые гистологически характеризуются гиперкератозом и папилломатозом). При СПКЯ рекомендуется физикальное исследование с оценкой наличия нигроидного акантоза [21].
1.2. Консервативное лечение СПКЯ.
Индивидуальный план ведения пациентки составляется с учетом основных жалоб, репродуктивных установок, наличия риска сердечно-сосудистых заболеваний и прочих факторов [27]). В данном разделе рассмотрим только лечение бесплодия при СПКЯ. Поскольку при СПКЯ высок риск ановуляторного бесплодия, у женщин, заинтересованных в беременности, рекомендуется оценивать менструальную и овуляторную функцию [21]. Цель лечения - восстановление овуляторных менструальных циклов. При этом должны быть исключены другие причины бесплодия в паре (трубно-перитонеальный, мужской факторы) [21].
В большинстве случаев, проблемы фертильности у женщин с СПКЯ результатом отсутствия овуляции (ановуляция), но ановуляции может не быть единственной причиной этих проблем. Перед началом лечения бесплодия, возможно, связанного с СПКЯ, следует убедиться, что исключены друге причины[34].
Изменения в образе жизни, такие как снижение массы тела, могут вызвать изменения взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе, которые позволят наступить зачатию у женщин с СПКЯ[35,36]. Исследования показывают, что изменения образа жизни могут помочь восстановить овуляцию и улучшить показатели частоты наступления беременности среди женщин с СПКЯ[36,37]. Проводилось исследование, в ходе которого 1112 женщин с СПКЯ, имевшие симптомы менструальной дисфункции, потеряли более 5% от их первоначального веса. Из них 953 забеременели и получили хороший клинический эффект (регулярный менструальный цикл) [38].
Если путем снижения массы тела эффект не был достигнут. Необходимо перейти к лекарственной индукции овуляции. С этой целью наиболее часто используется кломифен цитрат. Это является наиболее распространенным методом лечения бесплодия у женщин с СПКЯ. Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует кломифена цитрат в качестве препарата выбора для пациентов с СПКЯ с бесплодием.
Женщины, получающие кломифен, более вероятно, будут иметь осложнение в виде многоплодной беременности, чем женщины, которые достигают беременности естественным путем. У каждой десятой женщины с беременностью, наступившей в результате применения кломифена цитрата, имеет место многоплодие.[40]
Рекомендуется использование кломифена цитрата (КЦ) в качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ [21, 2]. При отборе пациенток для применения КЦ рекомендуется принимать во внимание ИМТ, возраст пациентки, наличие прочих факторов бесплодия [28]. Кломифен цитрат назначается в среднем по 50-100 мг в день, в течение 5 дней, начиная со 2-5 дня спонтанного или индуцированного менструального цикла. Стартовая доза составляет, как правило, 50 мг в день, максимальная суточная доза - 150 мг. Эффективность стимуляции овуляции достигает 70-80%, частота зачатия - 22% на цикл. Повышенный индекс свободного тестостерона, ИМТ, наличие аменореи, увеличенный объем яичников являются предикторами неэффективного применения КЦ [29]. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) при применении КЦ развивается редко, частота многоплодной беременности не превышает 10 % [28].
Наряду с КЦ в качестве терапии первой линии для лечения бесплодия при СПКЯ рекомендуется применение индукции овуляции с помощью летрозола [21, 30]. Летрозол является столь же эффективным, что и кломифен.
NICHD в настоящее время проводит исследования с целью сравнить безопасность и эффективность летрозола с кломифеном для лечения бесплодия, связанные с СПКЯ.
При возникновении резистентности к терапии кломифен цитратом, рекомендуется его использование в сочетании с метформином. Хотя этот препарат как правило, используется для лечения диабета, оно также может быть использовано в качестве вспомогательного средства для регулирования овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников.
Было доказано, что метформин может быть использован в качестве монотерапии или вместе с кломифеном, когда последний оказывается неэффективным[35,39].
Данные показывают, что метформин-как самостоятельно, так и в комбинации с кломифеном увеличивает количество овуляции, но это не приводит к увеличению частоты беременностей.[42].
Использование метформина у пациенток с СПКЯ и бесплодием рекомендуется только при нарушениях углеводного обмена или для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ при использовании ВРТ [21]. Метформин не одобрен FDA для лечения СПКЯ связанных с бесплодием.
В качестве 2-й линии терапии, при неэффективности кломифен цитрата или отсутствии условий для его применения проводится стимуляция овуляции гонадотропинами или лапароскопия [28]. При СПКЯ предпочтителен режим использования препарата ФСГ с постепенным увеличением дозировки гонадотропина (так называемый Step-up режим). Стартовая доза препарата ФСГ составляет 37,5-50 ME в день, при отсутствии роста фолликулов через неделю стимуляции доза ФСГ увеличивается на 50%. При адекватном росте фолликулов дозировка ФСГ остается прежней. Step-down режим предполагает использование высоких начальных доз ФСГ - 100-150 ME в день с последующим снижением дозы, однако для использования данного протокола требуется больший клинический опыт и его применение ограничено (28). Продолжительность использования гонадотропинов не должна превышать 6 циклов.
Это лечение является дорогостоящим и имеет более высокий риск многоплодной беременности, чем лечение с кломифеном [37]. Врач вынужден использовать частые лабораторные анализы и УЗИ, чтобы наблюдать, как организм реагирует на терапию [37]: при проведении стимуляции гонадотропинами рекомендуется мониторировать овариальный ответ [28].
1.3. Хирургическое лечение СПКЯ.
Основные показания к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием [28]: резистентность к кломифенцитрату, высокий уровень ЛГ, прочие показания к лапароскопической операции у пациенток с СПКЯ (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможность мониторинга при использовании гонадотропинов. Эффективность электрокаутеризации и применения гонадотропинов сопоставимы [31,32]. Эта операция достоверно может увеличить вероятность овуляции и могут быть рассмотрена, если консервативная терапия оказалась неэффективной.
В электрокаутеризации яичников хирург делает небольшой лапаратомный (лапароскопический) разрез, затем использует иглу с электрическим током, чтобы проколоть и уничтожить небольшую часть паренхимы яичника. Операция приводит к снижению уровня андрогенов, которые тормозят овуляцию.
Для достижения эффекта при СПКЯ достаточно 4-х пункций яичника, с большим их числом ассоциировано возрастание риска преждевременной овариальной недостаточности [28]. Результаты проведенного проспективного когортного исследования H. Gjonnaess (2010 г.) показали, что у женщин с СПКЯ после электрокаутеризации яичников овуляторные менструальные циклы наблюдаются в 92%, а беременность наступает в 59% случаев. E. Mohammed (2007 г.) провел рандомизированное контролируемое исследование, где было проведено сравнительное изучение лапароскопической каутеризации яичников и диагностической лапароскопии. В результате было показано, что у пациенток после каутеризации яичников в 55,6% случаев отмечается снижение уровней ЛГ и андрогенов по сравнению с таковым на 10% в контрольной группе. Кроме того, после каутеризации яичников повышение уровня пролактина в течение 6—10 недель после операции наблюдается значительно чаще — в 27,8% по сравнению с 6,7% в контрольной группе [33]. Повышение уровня пролактина после оперативного вмешательства на яичниках может нарушать процесс восстановления фертильности у больных с СПКЯ, способствовать формированию НЛФ [33]. Но известно, что любое оперативное вмешательство обусловливает уменьшение фолликулярного аппарата, выраженность редуцирующего влияния на фолликулярный резерв находится в прямой зависимости от объема выполняемой операции. Кроме того, у отдельных больных реакции даже на небольшую хирургическую травму яичников могут носить гиперергический характер, что связанно с индивидуальными особенностями течения репаративных процессов, которые невозможно предвидеть заранее.
Это может приводить к замещению значительной части функциональной ткани яичников на соединительную, т.е. к её чрезмерному склерозированию.
Таким образом, после операции можно ожидать значительного подавления исходно высокой андрогенсекретирующей функции яичников, т.е. падения общего тестостерона до аномально низких значений. Последнее можно рассматривать как возможный фактор риска для бедного ответа на гонадотропины в программах ЭКО, поскольку тестостерон в физиологических концентрациях потенцирует чувствительность рецепторов растущих фолликулов к стимулирующему эффекту ФСГ. Также существует риск необратимого повреждения яичников и развития их истощения, когда достижение беременности становится возможным только при применении донорских программ. [48,50,51].
В последние годы появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении бесплодия при СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике. По мнению авторов, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двусторонней операции, но при этом не возникает проблем с последующим использованием ЭКО. Однако в этих работах не сопоставлялось влияние одно- и двусторонних вмешательств на яичниках на степень падения общего тестостерона в послеоперационном периоде, и не уточнялась связь уровня яичниковых андрогенов с эффективностью хирургического лечения и с результатами ЭКО, а так же не проводилось изучение целесообразности дополнительного использования препаратов экзогенного тестостерона на этапе индукции овуляции в программах ЭКО у лиц с гормонально подтвержденным ослаблением андрогенсекретирующей функции яичников. [46,47,49].
У 50% пациентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Использование КЦ рекомендуется, если через 12 недель после лапароскопии овуляция отсутствует. После 6 месяцев применения кломифен цитрата соответственно возможно использование гонадотропинов [28].
1.4. Особенности ЭКО у женщин с СПКЯ.
Применение в клинической практике методов вспомогательных репродуктивных технологий показало, что эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона (ПЭ) при СПКЯ значительно ниже, чем при других формах женского бесплодия, при этом очень высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников [50,52]. Как правило, эффективность стимуляции моноовуляции у пациенток с СПКЯ, ассоциированным с бесплодием, выше в молодом возрасте (до 35 лет). У женщин старше 35 лет эффективность стимуляции заметно снижена. По-видимому, это связано с ухудшением качества ооцитов, с синдромом «пустого фолликула» и с присоединением других факторов, таких как хронический воспалительный процесс, хронический эндометрит, резистентность к индукторам овуляции [2]. Но тем не менее, выявлена высокая эффективность метода ЭКО: частота наступления беременности составляет до 85% [2].
Оперативное вмешательство на яичниках при эндометриоидных кистах яичника, яичниковой форме СПКЯ в анамнезе прогностически неблагоприятно для успешного применения ЭКО [1].
Успех программы ЭКО у пациенток с СПКЯ зависит от длительности предварительного консервативного лечения [1]. У пациенток с СПКЯ с предварительным консервативным лечением свыше одного года отмечается достоверное снижение эффективности протоколов стимуляции агонистами ГнРГ в сочетании с гонадотропинами по сравнению с пациентами с длительностью консервативного лечения до года [1]. Важен тот факт, что эффективность применения протокола стимуляции суперовуляции с использованием агонистов ГнРГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток с СПКЯ с длительностью предварительного консервативного лечения до одного года сопоставима с таковыми показателями при длительности консервативного лечения более года. Таким образом, чем длительнее период неэффективного консервативного лечения, тем ниже вероятность наступления маточной беременности при ЭКО у пациенток с СПКЯ [1]. Оценка эффективности ЭКО у пациенток с СПКЯ в зависимости от характера оперативного вмешательства показала, что из 287 пациенток клиновидная резекция была выполнена у 190, у остальных 97 проведены эндокоагуляция, диатермокоагуляция, электрокаутеризация гонад. 19 пациенток (10%) после клиновидной резекции яичников у которых была начата стимуляция суперовуляции, не дошли до этапа пункции фолликулов, поскольку отсутствовал ответ на стимуляцию. Очевидно, это было связано с уменьшением объема яичников после операции и снижением их резервных возможностей [1]. Анализ частоты наступления беременности в зависимости от схемы стимуляции суперовуляции показал, что в той или иной степени удовлетворительные результаты были получены при использовании протоколов с агонистами ГнРГ и рекомбинантным ФСГ в среднем 19,5%. При использовании схемы стимуляции с агонистами ГнРГ и чМГ эффективность ЭКО была ниже, составив в среднем 11,4%[1]. Анализ эффективности ЭКО у больных после клиновидной резекции яичников показал, что если после клиновидной резекции яичников путем лапаротомии частота наступления маточной беременности на цикл стимуляции составила 6,3%, то после лапароскопии - 10,7%. [1]. При СПКЯ по данным литературы маточную беременность удается получить у 20,3% пациенток [1]. В исследовании Калининой С.В. (2015 г.) наименее эффективной в исследовании з 321 человек оказалась схема с применением протокола с агонистами ГнРГ и чМГ (17,7%), а наиболее эффективным оказался протокол с агонистами ГнРГ и рекомбинантным ФСГ (22,9%) Следует отметить, что у больных с СПКЯ овуляция может возникнуть спонтанно под действием эндогенного пика ЛГ, даже без введения овуляторной дозы препаратов хорионического гонадотропина, в связи с чем у этих пациенток оправданно применение «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ, так как сопровождается подавлением высокого уровня собственного ЛГ. В Минске в 2015 году было проведено исследование, включающее 463 пациентки, целью которого было определение оптимального протокола ЭКО для женщин с СПКЯ. В исследуемой группе 1 группе(длинный протокол) в 2,4 раза выше процент осложнений по сравнению со 2 группой(короткий протокол ) ( соответственно 15,8% и 6,7%). В исследуемой группе 1 группе процент пустых фолликулов 2 раза ниже по сравнению со 2 группой (8,0% и 16,5%) 6. В исследуемой группе 1 группе ниже показатели наступления беременности по сравнению со 2 группой (42,8% и 61,5% соответственно). В исследуемой группе 1 группе частота родов составила 83%, что в 1,5 раз выше, чем во 2 группе- 56,25% [2]. Выбор протокола стимуляции суперовуляции должен быть индивидуален и строго обоснован в каждом конкретном случае. Более традиционным является применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции. Но современные тенденции репродуктивных технологий направлены в сторону все более широкого использования коротких протоколов, с целью снижения таких тяжелых осложнений, как СГЯ 2-3 степени тяжести.
Поскольку у пациенток СПКЯ при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО является факторами повышенного риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), была проанализирована зависимость частоты развития СГЯ от вида применяемого протокола. При использовании протоколов с агонистами ГнРГ и рФСГ количество созревающих фолликулов составило 12,4, а при применении протокола с агонистами ГнРГ и чМГ - 12,5, то есть число было одинаковым. Частота оплодотворения полученных ооцитов также не различалась и составила 69% и 68% соответственно Однако при применении протоколов с агонистами ГнРГ и чМГ значительно увеличивается риск развития гиперстимуляции [1]. Так, СГЯ легкой степени в случае использования схемы с агонистами ГнРГ и чМГ развивался несколько чаще, чем при стимуляции агонистами ГнРГ и рФСГ (соответственно 13,8 и 7,6%), хотя статистически значимых различий не выявлено СГЯ средней тяжести при использовании схемы с агонистами ГнРГ и чМГ составил 28,3%, при стимуляции агонистами ГнРГ и рФСГ он диагностирован достоверно реже - в 9,8% случаев. Тяжелый СГЯ развивался только при применении агонистов ГнРГ, поскольку в этих протоколах для созревания фолликулов требовалось большее количество гонадотропинов. Кроме того, был проведен сравнительный анализ гиперстимуляций в зависимости от состава гонадотропного препарата. Достоверно чаще маточная беременность наступала при использовании протоколов с рФСГ - 46,9%, и именно в этой подгруппе наблюдалось достоверно меньшее число гиперстимуляций - менее 10% [1]. Иная картина наблюдалась при применении чМГ (75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ЛГ), когда достоверно чаще встречались гиперстимуляции - в 39,8% случаев, и достоверно реже диагностировались беременности - 28,4%. Показатели наступления беременности в ходе применения мочевого ФСГ (метродин) приближались к таковым при использовании рекомбинантных ФСГ, но частота СГЯ была достоверно выше и встречалась у каждой пятой пациентки. Таким образом, у пациенток с СПКЯ применение рекомбинантного ФСГ способствует снижению частоты СГЯ.
При СПКЯ, как правило, отмечается увеличение базального уровня гонадотропинов (больше за счет ЛГ), сенсибилизация рецепторов яичников к воздействию гонадотропинов, повышение кровотока в строме органа. Стартовую дозу гонадотропинов следует подбирать в соответствии с индексом массы тела пациентки: женщинам с ИМТ менее 23 кг/м2 не рекомендуется назначать более 150 ME ФСГ в сутки [3]. Поэтому, учитывая совокупность всех факторов, определяющих при СПЯ гиперчувствительность к проводимой стимуляции, у пациенток с СПЯ было предложено проводить ВРТ со стимуляцией овуляции «одним фолликулом», для чего была разработана следующаясхема:
1. Для развития одного доминантного фолликула начинать протокол с введения только части (1/2-2/3) ампулы 35-45 МЕ гонадотропинов.
2. Повышать эту дозу на 1/2 ампулы (35 МЕ) каждые 7 дней [4].
Была предложена и другая схема – в обратном порядке, согласно которой инициацию развития фолликулов начинают с введения ежедневно в течение 3-4 дней 150-225 МЕ (2-3 ампулы) гонадотропинов, после достижения доминантным фолликулом размеров 9-10 мм дозу снижают до 75 МЕ (1 ампула) в день для поддержания развития фолликула.
Другими исследователями была предложена модификация удлиненного протокола индукции овуляции, при которой изначально ФСГ назначается также в более низких дозах – 2/3 ампулы (52,5 МЕ). Результаты лечения в исследуемой группе тоже оказались лучше в сравнении со стандартным протоколом индукции, что говорит в пользу применения гонадотропинов в низких дозах и в удлиненном режиме при индукции овуляции у ановуляторных пациенток с СПЯ [4].
В процессе индукции овуляции необходимо обращать внимание не только на диаметр и число лидирующих фолликулов, но и на объем яичника на 6-7 день введения гонадотропинов, поскольку объем яичника на 6-7 день стимуляции более 20 см3 является фактором риска развития синдрома гиперстимуляции яичников [3].
Но, следует учитывать, что по мнению некоторых авторов применение длинного протокола и протокола с ант-ГнРГ у женщин с СПКЯ ассоциировано с получением достоверно большего числа эмбрионов хорошего качества по сравнению с группой пациенток, стимулированных в коротком протоколе с агонистами (39,2%, 38,7%, 29,2%). Отсутствие беременностей в этой группе позволяет предположить нецелесообразность применения данного протокола для лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ [5]. Поэтому применение антагонистов ГнРГ в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ должно осуществляться сообразно критериям включения больных в данные протоколы: уровень ЛГ< 15 МЕ/л, объем яичников < 15 см3 , с количеством фолликулов менее 15 в каждом яичнике, оперативные вмешательства на яичниках, предполагающих возможность «бедного» ответа [5].
Что касается эмбриологического этапа ЭКО, достоверно доказано влияние гиперандрогенемии при СПКЯ на качество эмбрионов. Если сравнивать женщин и СПКЯ и без, то можно обнаружить, что в фолликулярной жидкости преовуляторных фолликулов женщин с исходной гиперандрогенией уровень тестостерона и индекс свободных андрогенов достоверно увеличены, а оксидантно/антиоксидантное равновесие сдвинуто в сторону увеличения общей оксидантной активности. У пациенток с исходной гиперандрогенией уровни лептина и глобулина, связывающего половые гормоны, в фолликулярной жидкости имеют существенное значение для получения ооцитов и эмбрионов высокого качества, и достижения беременности в результате экстракорпорального оплодотворения. Вероятность наступления беременности в случае избытка андрогенов выше при переносе в полость матки женщин эмбрионов, у которых больший объем бластомеров и более тонкая zona pellucida [6].
|
