Учебно-методический комплекс дисциплины «Медицинская химия»
|
Скачать 1.36 Mb.
|
Лекция 13. Мультикомпонентные реакции. Примеры 3-, 4-, 5-, 6- и 7- мультикомпонентных реакций. Особое место в комбинаторном синтезе занимают тандемные реакции. При таком типе взаимодействия реакционная последовательность берет начало после того, как смешаны все компоненты. Отличие тандемных процессов от рассмотренных выше многокомпонентных реакций состоит в реализации такого каскада превращений в смеси, при котором продукты одной реакции становятся исходными реагентами для другой. Самым простым примером тандемного превращения служит синтез оснований Манниха. Пионером в разработке этого направления в приложении к комбинаторному синтезу является I. Ugi. Изучением многокомпонентных реакций этот исследователь занялся еще в 1961 г., задолго до того, как возник комбинаторный синтез. Его заинтересовала возможность получения большого количества продуктов в смеси из 4 (в исключительных случаях более 4) реакционных компонентов. I. Ugi с соавт. исследовали взаимодействие трех аминокислот с тремя изонитрилами и тремя альдегидами в метаноле и в результате получили библиотеку, теоретически состоящую из 54 соединений (12.5), с учетом стереоизомеров. Масс-спектрометрически в ней было подтверждено наличие только 37 веществ. При более тщательном подборе реагентов на основе этой же реакции синтезированы три дочерние библиотеки по 18 веществ в каждой. Таким образом, все 54 предсказанных вещества были получены, а рассмотренная четырехкомпонентная конденсация получила название реакции Ugi.  Как и one-pot synthesis, метод тандемных реакций открывает возможности для создания больших библиотек. Однако следует отметить, что концентрации веществ в смеси, полученной по реакции Ugi, различны. Многолетняя работа по совершенствованию этого метода позволила авторам подобрать реагенты с одинаковой реакционной способностью и, следовательно, получать продукты с удовлетворительным выходом. В результате была создана библиотека производных пиридиндикарбоновой кислоты (12.6), содержащая 8256 соединений.  Кроме реакции Уги к многокомпонентным реакциям относят реакции Ганча, Штрекера, Бигинелли, Манниха, Пассерини, Бухерера и ряд других. Лекция 14. Модификация структуры соединения-лидера на основе структурных аналогий. Данная лекция целиком построена на иллюстративном материале, в выдаваемом студентам, демонстрирующем различные подходы к модификации структур известных соединений-лидеров. В рамках этих примеров рассматриваются следующие ключевые группы методов. Упрощение структуры ФАВ или “вычленение” ее фрагментов. Усложнение структуры ФАВ путем “сшивки” двух различных или одинаковых ФАВ (или их фрагментов). Заместители. Специфическое влияние заместителей и их взаимозаменяемость. Гомологические серии. Моноалкилирование. Циклополиметилирование. Сдваивание биологически-активных центров – фармакофоров метиленовыми и открытыми полиметиленовыми цепочками (симметричные инесимметричные соединения). Биологическая активность в гомологических сериях. Синтез гомологических рядов на примере использования терминальных дигалогеналканов. Серии винилогов и бензологов. Винилогия как ретранслятор химических свойств модифицируемых функциональных групп. Непредельные С=С, С=N-связи, ароматические кольца, ароматические гетероциклические кольца. Синтетические методы введения групп-винилогов. Трансформация колец. Циклические и “открытые” аналоги. ФАВ, способные к циклизации in vivo. Реорганизация циклических систем. Лекция 15. Концепция биоизостеризма и её применение для оптимизации лидирующих соединений. Изостерами называют заместители или группы, которые имеют одинаковый размер или объем. Концепцию химического изостеризма впервые выдвинул I. Langmuir в 1919 г. Он обратил внимание на подобие физико-химических свойств атомов, групп, радикалов и молекул со схожими электронными структурами. Согласно I. Langmuir, сходство наиболее выражено у атомов, расположенных в периодической системе в одной подгруппе друг под другом. Это объясняется идентичностью внешних электронных оболочек, не слишком большими различиями в размерах атомов и их массах. В меньшей степени схожи между собой соседние атомы в горизонтальных рядах или находящиеся в одной и той же подгруппе, но расположенные через три ряда. Например, хлор и бром гораздо ближе друг к другу по свойствам, чем хлор и сера или хлор и йод. В первом случае — из-за различий в строении электронных оболочек, во втором — из-за размеров атомов и массы. Решающим фактором схожести свойств I. Langmuir считал подобие электронного строения. Его концепция охватывала свойства элементов, неорганических молекул, ионов и малых органических молекул, таких как диазометан и кетен. Справедливость этих предположений подтверждают данные табл.  В 1925 г. H.G. Grimm сформулировал правило гидридного замещения. Согласно этому правилу вертикальные группы изостеров образуются при замене атома в горизонтальном ряду периодической системы на соседний слева атом с добавлением атома водорода или гидрид-иона. Это правило иллюстрируют данные табл.  Следует отметить, что эта концепция не учитывала широко используемые в настоящее время характеристики, которые вносят важный вклад в физико-химические свойства веществ и влияют на биологические эффекты. К ним относятся кислотность, основность, электроотрицательность, угол между связями, размер и форма молекулярных орбиталей, электронная плотность и др. Концепция, предложенная I. Langmuir, изначально не имела отношения к модификации БАВ, однако она создала теоретическую основу для применения изостерического подхода в конструировании лекарств. Впервые изостерическую замену этиленового фрагмента на атом серы осуществил в 1916 г. О. Hinsberg . Это инициировало синтез новых органических соединений, в которых ароматические кольца были заменены на тиофеновые, пиридиновые, пиррольные или фурановые. Термин «биоизостеры» появился значительно позже. В 1951 г. его впервые ввел H.L. Friedman. Биоизостерами называют группы одинаковые не столько по размерам или объему, сколько имеющие аналогичные физико-химические свойства, благодаря чему индуцирующие близкий фармакологический эффект. При заменах такого рода не следует ожидать значительного роста активности, однако могут произойти существенные изменения в селективности связывания с мишенью, токсичности и метаболической стабильности веществ. Традиционно биоизостеры классифицируются на две группы: классические изостеры, которые имеют приблизительно одинаковый размер, форму, подобную электронную конфигурацию (табл. 11.3), и неклассические (табл. 11.4), которые не имеют одинакового числа атомов и не подчиняются правилам стерического и электронного подобия, но несут ответственность за проявление аналогичных биологических свойств.  Следует подчеркнуть, что классические изостерические перемещения «подобное-на-подобное», происходящие с сохранением числа атомов, валентности, степени ненасыщенности и ароматичности, могут рассматриваться как биоизостерические только тогда, когда биологическая активность сохраняется. Неклассические биоизостеры способствуют сохранению активности за счет таких характеристик как рКа, электростатический потенциал, энергии высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбиталей, и др. Опираясь на физико-химические параметры (табл. 11.5), можно осуществлять подбор подходящего заместителя, что и используется при компьютерном моделировании и оптимизации структур исходя из QSAR.  При этом важно учитывать, что в одних условиях два заместителя могут выступать в качестве биоизостеров, а в других они уже таковыми не являются. Так, если в связывании с биологической мишенью ключевую роль играют диполь-дипольное, ион-дипольное или ионное взаимодействия, находящиеся в прямой зависимости от электронной природы заместителей, то определяющим параметром будет а константа. Согласно данным табл. 11.5, для СОМе-группы биоизостерна SOMe-группа. Если же фактором, существенно влияющим на активность, выступает липофильность я, то для SOMe-группы биоизостерной будет S02Me-rpyппa.  Примером структур, полученных в результате классического биоизостерического замещения, являются 6-меркаптопурин (6.45) тиогуанин (6.46). В результате замены —ОН на —SH в гипоксантинах, последние были превращены в антиметаболиты, ингибирующие синтез ДНК. Замена Н на F в молекуле урацила, также привела к появлению противоопухолевого антиметаболита 5-фторурацила (5.34). Лекция 16. Оптимизация фармакокинетического профиля лидирующего соединения: пролекарства, биопредшественники и двойные лекарства. Многие соединения, обладающие мощным эффектом in vitro, при проверке in vivo проявляют низкую активность, что может быть следствием многих факторов, включая слабое всасывание, быстрый метаболизм и/или выведение, медленное проникновение к месту действия. Еще одним серьезным недостатком часто оказывается высокая токсичность. Все это заставляет вести поиск структур, которые не обладали бы вышеперечисленными отрицательными качествами. В подобном случае полезным может оказаться создание пролекарства — неактивного соединения, которые в результате биотрансформации в организме превращается в активное, проникает к месту действия и оказывает желаемый фармакологический эффект. В связи с тем, что изначально такое вещество не обладает активностью, оно, в большинстве случаев, не может быть выявлено при скрининге in vitro, т.е. до тех пор, пока не будет реализован механизм его активации. Около 7% современных ЛС являются пролекарствами, например, эналаприл (5.60), симвастатин (5.69), ацикловир (6.63) и др. В эту группу не входят так называемые «ограниченные» пролекарства и «мягкие» лекарства. Ограниченные пролекарства — это активные ЛВ, метаболиты которых также вносят вклад в общий фармакологический эффект (например, нитросорбид (7.4), пропранолол (7.15) и др.). Они составляют ~ 4% нынешнего арсенала ЛС. Понятие о мягких лекарствах было введено N. Bodor в 1984 г. для обозначения ЛВ, которые после достижения места действия и реализации фармакологического эффекта дезактивируются ферментативно контролируемымпутем, что позволяет избежать задержки в организме высоко токсичных метаболитов . Пролекарства классифицируют согласно двум основным критериям: по химическому строению и по способу активации. Исходя из структурных особенностей различают ЛВ, переносимые специфическими носителями — линкерами, и биопрекурсоры. Переносимые линкерами пролекарства обычно имеют некоторые подвижные группы, аналогичные защитным группам, используемым в органическом синтезе, которые, отщепляясь, высвобождают активное вещество. Этот вид пролекарств, в свою очередь, подразделяется на системы, состоящие из 2-х частей, т. е. из носителя и собственно ЛВ, и состоящие из 3-х частей, в которых носитель связан с ЛВ через промежуточное звено. Примеры наиболее распространенных защитных групп, которые нашли применение в конструировании пролекарств, приведены в табл.  Лекция 17. Фармакокинетика. Основные фармакокинетические характеристики, способы введения лекарственных препаратов, методы улучшения фармакокинетических характеристик БАВ. Из множества определений понятия «фармакокинетика» наиболее точным, вероятно, является самое краткое: фармакокинетика — это знание о перемещениях и превращениях ЛС в организме. В иностранной литературе по фармакологии и медицинской химии при рассмотрении превращений, происходящих с ЛС в организме, часто используется заменяющая термин «фармакокинетика» аббревиатура ADME от англ. absorption, distribution, metabolism, elimination. Фармакокинетика тесно связана с фармакодинамикой, изучающей специфическое действие ЛВ и представляющей набор сведений о том, каков ответ организма на действие препарата. Упрощенно путь ЛВ в организме можно представить в виде схемы  Различают литеральные и парентеральные способы введения ЛС. При энтеральном способе препарат, прежде чем попасть в системное кровообращение, поступает в ПК. При парэнтеральном введении всасывание происходит, минуя пищеварительную систему. К энтеральным способам относятся пероральное (от лат. per os — через рот), оральное или сублингвальное (под язык) и ректальное (от лат. per rectum — через прямую кишку). Парэнтеральные пути введения — трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный и некоторые др. Вслед за введением ЛС происходят абсорбция, распределение и выведение. Абсорбция — процесс перемещения ЛВ от места введения к месту обнаружения. Распределение — обратимое перемещение Л В от места абсорбции к месту обнаружения. Выведение — необратимое перемещение ЛВ от места обнаружения (метаболизм, почечная экскреция, желчная экскреция, выделение через легкие, потоотделение, лактацию). Для количественного описания процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛВ из организма используются специальные кинетические модели. Простейший вариант — линейные модели, когда все формализуемые процессы описывают кинетическими уравнениями первого порядка. Один из таких вариантов —однокамерная модель, в которой весь организм представлен как единое целое. На примере однокамерной модели удобно рассматривать основные фармакокинетические показатели, такие как объем распределения, клиренс, период полувыведения. Однако следует отметить, что лежащее в основе этой модели предположение о гомогенности распределения молекул ЛВ в организме является слишком упрощенным. Кинетическое поведение ЛВ более адекватно описывается с помощью двухкамерных или многокамерных моделей. Далее рассматриваются такие процессы как абсорбция, распределение и выведение лекарственного средства. Вводится понятие о количественных характеристиках этих процессов (биодоступность, клиренс, объем распределения экстракционное соотношение, период полувыведения). Лекция 18. Основные метаболические реакции, концепция пролекарств. Метаболизм БАВ — это химические изменения, происходящие с данным веществом под воздействием биологической системы, которые принципиальны для его удаления из этой системы. Метаболизм ксенобиотиков состоит из двух этапов — реакций I и II фазы. Реакции I фазы приводят к образованию новых или демаскированию уже имеющихся химических групп. Эти продукты либо легко выводятся, либо становятся субстратами для реакций II фазы. Однако в ряде случаев таким путем образуются и реакционноспособные, потенциально токсичные вещества. Наиболее распространенными процессами I фазы являются реакции окисления, восстановления и гидролиза. К окислительным превращениям относятся гидроксилирование и дезалкилирование. В последнем случае расщеплению связи С-гетероатом предшествует гидроксилирование алкильнои группы, связанной с этим гетероатомом. Восстановление нитро- и карбонильных групп приводит к образованию аминов и спиртов соответственно. Гидролиз эфиров или амидов завершается образованием спиртов, кислот и аминов. Вторая фаза метаболизма включает реакции конъюгации, отличающиеся от превращений I фазы тем, что они привносят новые фрагменты в молекулу и являются, главным образом, реакциями присоединения. Это процессы сульфирования, глюкуронирования, меркаптурирования, ацилирования и др. Их протеканию способствует образование в ходе I фазы подходящих химических групп. Конъюгаты также обладают повышенной растворимостью. Кроме того, О-, N- или S-алкилированные производные более липофильны. Некоторые продукты II фазы также могут вносить свой вклад в токсичность веществ. Например, глюкурониды или сульфатные конъюгаты некоторых N-замещенных гидроксиамидов обладают канцерогенными свойствами. Лекция 19. Фармакодинамика. Сравнительная характеристика различных теорий рецепции. Лекция начинается с определения понятия рецептор. Рецептором может быть любая высокомолекулярная конформационно подвижная биоструктура, специфически связывающая химическое соединение (лиганд, лекарство) на поверхности или внутри клетки и трансформирующая полученную информацию в биологический ответ. При рассмотрении кинетических закономерностей взаимодействия лиганд (лекарство) — рецептор (Л-Р) используется ряд специальных терминов. Агонист — вещество, в результате взаимодействия которого с рецептором возникает ответ. Если при взаимодействии с рецептором такое вещество вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. Частичный агонист — вещество, связывающееся с тем же рецептором, что и полный агонист, но, несмотря на адекватную дозу, в результате такого связывания возникает не максимально возможный ответ, как в случае полного агониста. Антагонист — ингибитор эффекта агониста, который в отсутствии агониста связывается с рецептором, но при этом не индуцирует ответа. Он может занимать как те же места, с которыми связывается агонист, так и выступать в качестве аллостерического ингибитора. При аллостерическом ингибировании антагонист, связываясь с рецептором, нарушает его структуру, способную связываться с агонистом, т. е. изменяет аффинность рецептора. Аффинность — аффинитет (сродство), способность лиганда, связываясь с рецептором, образовывать устойчивые комплексы Л-Р. Она пропорциональна константе связывания Кд. Лиганды с низкой аффинностью вызывают эффект, аналогичный высокоаффинным при более высоких концентрациях. Антагонисты также характеризуются аффинностью. ДЦ50 — характеризует количество вещества, которое необходимо для достижения полумаксимального эффекта или создания эффекта у 50% из участвующих в эксперименте животных. IС50 — ингибирующая концентрация антагониста, характеризующая его полумаксимальный эффект. Классическая теория основана на 2-х постулатах: • величина фармакологического эффекта (Е) прямо пропорциональна концентрации комплексов рецептор-лиганд E=α[D-R]; • максимальный эффект имеет место при оккупации всех рецепторов, т. е. когда [D-R]=R0, Emax=αR0. При объединении этих уравнений с учетом принятых выше допущений выражение для величины фармакологического эффекта согласно E.J. Ariens приобретает вид:  Далее рассматриваются основные ограничения данной теории и приводятся способы преодоления этих ограничений. Лекция 20. Классификация рецепторов, агонисты и антагонисты, вторичные мессенжеры. В данной лекции рассматриваются основные типы рецепторов: ионные каналы, рецепторы, завязанные на G-белки, рецепторы, обладающие киназной активностью, ядерные рецепторы. Дается общая схема функционирования каждого типа рецепторов, особое внимание уделяется способу активации и системе усиления рецепторного сигнала. Также приводятся характерные примеры. Далее приводятся известные на сегодняшний день системы вторичных мессенжеров, их функция как материального носителя сигнала от рецептора. Сначала рассматривается аденилатциклазная система, задействованная в регуляции G-ассоциированных рецепторов. Рассматривается механизм вызываемого адреналином выброса глюкозы из печени. Приводится пример терапевтического применения (кофеин). Затем говорится о роли цГМФ как вторичного мессенжера. Приводится механизм управления тонусом кровеносных сосудов. Терапевтическое применение – нитраты при приступах стенокардии, также рассматривается механизм действия препарата силденафил (виагра). Далее рассматриваются роль продуктов метаболизма липидов в передаче сигналов рецепторов. И, наконец, изучается роль ионов кальция в передаче сигнала на примере функционирования механизма регуляции выброса инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на увеличения уровня глюкозы в крови. Рассматривается терапия сахарного диабета второго типа. Лекция 21. Строение и функционирование нервной клетки. Физико-химические основы возникновения и передачи нервного импульса, синапс, нейромедиатор. Лекция начинается с общей характеристики нервной системы. Далее называется основной ее компонент – нейрон, а также называется, из каких частей он состоит. Приводится его основная функция – передача электрического сигнала в одном направлении в виде волны деполяризации трансмембранного потенциала клетки. Далее рассматривается механизм формирования потенциала клетки в состоянии покоя. Затем описывается самопроизвольный процесс скачка трансмембранного потенциала в ответ на его повышение выше порогового значения. После формального описания подробно рассматриваются протекающие при этом процессы. Затем называется основная проблема обозначенного способа передачи информации – быстрое затухание сигнала при его распространении и высокие энергетические затраты на процесс переброски ионов через плазматическую мембрану. Здесь рассматривается строение миелиновой оболочки и объясняется механизм ее функционирования за счет обеспечения скачкообразного распространения волны деполяризации только между оголенными участками мембраны (перехваты Ранвье) между изолирующими прокладками, образованными клетками Шванна. В последней трети лекции приводится механизм передачи импульса между отдельными клетками. Описывается строение синапса, поясняется механизм его функционирования: волна деполяризации при подходе к синапсу вызывает вход в клетку ионов кальция, которые связываются с кальмодулином и вызывают отрыв от ЭПС т.н. везикул – пузырьков, наполненных нейромедиаторами. После растворения оболочки везикулы в мембране эти молекулы преодолевают синаптическую щель и взаимодействуют с рецепторами на постсинаптической мембране, вызывая открытие ионных каналов и, как следствие, скачок трансмембранного потенциала на второй нервной клетке. Лекция 22. Нуклеиновые кислоты. Рациональные подходы к созданию интеркалирующих и алкилирующих агентов, механизм их действия. Соединения, действующие на РНК. Лекция начинается с определения ДНК и РНК. Далее рассматривается строение нуклеиновых кислот (нуклеотиды, состоящие из остатков фосфорной кислоты, углевода (рибозы и дезоксирибозы) и азотистые основания). Затем подробно разбирается пространственная структура ДНК (механизм формирования двойной спирали, принцип комплементарности). Затем описываются основные процессы, связанные с функционированием ДНК и РНК (репликация, транскрипция и трансляция). Основной упор делается при этом на те структурные элементы, которые могут быть использованы в качестве терапевтических мишеней для действия лекарственных препаратов. Это ДНК-зависимая ДНК-полимераза, гираза, топоизомераза, ДНК-зависимая РНК-полимераза, большая и малая субъединицы рибосом. Лекция 23. Ферменты как терапевтические мишени. Классификация ферментов, кинетика ферментативных реакций, механизм работы ферментов на примере функционирования сериновых протеаз, типы ингибирования, лекарственные препараты – ингибиторы ферментов. В начале лекции дается определение ферментов как биокатализаторов. Далее на примере функционирования сериновых протеаз рассматривается основные аспекты каталитической активности. Приводится механизм реакции гидролиза пептидной (амидной) связи, происходящий в водном растворе (суп), называются основные причины высокой энергии активации данного процесса. Далее показывается, каким образом сериновые протеазы обеспечивают преодоление этих затруднений и обеспечивают протекание данной реакции при комнатной температуре. Кратко рассматривается кинетика ферментативных реакций (уравнение Михаэлиса-Ментен и его основные характеристики). В завершение дается общее представление о типах ингибиторов ферментов и приводятся характерные примеры. Лекция 24. Ацетилхолиновые рецепторы (роль ацетилхолина в деятельности ЦНС, симпатическая и парасимпатическая н.с., мускариновые и никотиновые рецепторы, ингибирование фосфодиэстеразы, терапевтическое применение агонистов и антагонистов ацетилхолина). Сначала дается определение симпатической и парасимпатической нервной системы. Указывается на то, что симпатическая система активируются в стрессовой ситуации и предназначена для активации функций организма. Парасимпатическая система, напротив, функционирует в состоянии покоя. Приводится таблица, в которой сведены основные органы и системы, на которые они действуют и тот эффект, который они непосредственно оказывают. Далее рассматривается строение симпатической и парасимпатической нервной системы, указывается на общие черты и подчеркиваются отличия. Здесь же приводится структуры ацетилхолина, никотина, мускарина и проч. В завершение рассматривается механизм действия широкого спектра лекарственных средств, агонистов и антагонистов мускариновых и никотиновых рецепторов. Лекция 25. Дофамин и адреналин (биосинтез и роль в организме, болезнь Паркинсона, типы адренергических рецепторов и терапевтическое применение их лигандов). В начале лекции необходимо кратко повторить структуру симпатической и парасимпатической нервной системы, сделав акцент на том, что основным нейромедиатором в третьем (эффекторном) нейроне рефлекторной дуги симпатической системы является нордареналин. Здесь же необходимо дать пояснение о роли адреналина как гормона и как нейромедиатора. Отсюда вытекают его влияние на такие жизненно важные функции как артериальное давление (тонус периферических сосудов), частоту сердечных сокращений и просвет бронхов. Опираясь на данный материал, далее подробно рассматриваются основные классы лекарственных препаратов – агонистов и антагонистов рецепторов норадреналина. Это, в первую очередь, миметики α-адренорецепторов, применяемые для резкого снижения артериального давления при гипертоническом кризе (клофелин), агонисты и антагонисты β-адренорецепторов, применяемые, соответственно, для подъема давления у гипотоников и снижения повышенного систолического давления у гипертоников, препараты для снятия бронхоспазма при приступах бронхиальной астмы, а также препараты для предотвращения выкидыша у беременных. Лекция 26. Гистамин и его функции в организме. Гистаминовые рецепторы. Механизм возникновения аллергической реакции, антигистаминные препараты. Местные анестетики. Лекция начинается с определения понятия «аллергия». Далее подробно рассматривается механизм возникновения аллергической реакции: в ответ на сенсибилизацию организма происходит избыточная продукция иммуноглобулинов Е, что приводит при повторной сенсибилизации к повсеместному высвобождению гистамина из тучных клеток и проявлению характерных симптомов аллергии, включая опасные для жизни явления: анафилактический шок, отек Квинке и проч. Далее рассматриваются основные группы антигистаминных препаратов, называются из достоинства и недостатки. Вторая часть лекции посвящена местным анестетикам. Подробно представляется механизм их действия, при этом указывается на те характерные структурные особенности, которые обеспечивают реализацию данного механизма и характерны для всех представителей данной группы лекарств. Лекция 27. Механизм развития воспаления и ингибирование ЦОГ, ацетилсалициловая кислота и «супераспирин». В начале лекции приводится структура ацетилсалициловой кислоты и называются все виды характерной для ней биологической активности: противовоспалительная, антитромботическая, жаропонижающий эффект, анальгетический эффект, а также ее раздражающее действие на стенки желудка. Далее приводится краткий исторический очерк открытия ацетилсалициловой кислоты и родственных препаратов, который заканчивается на выделении простагладинов. Далее дается определение простагландинов, рассказывается об их роли в организме в качестве передатчиков информации на уровне тканей. Затем указывается, что механизм действия аспирина заключается в необратимом ингибировании ЦОГ – фермента, лежащего в основе схемы синтеза простагландинов в организме. Затем проводится общая схема синтеза простагландинов и подробно разбирается каждый из аспектов широкого спектра биологической активности АСК. В заключение рассматриваются группы родственных препаратов, избирательно действующих на различные этапы синтеза простагландинов в организме: это группа анальгетических средств, антипиретиков и нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов. Для каждой группы рассматривается область применения и основные представители. Завершается лекция рассказом о применении АСК на современном этапе в качестве антибромотического средства, в смесях с другими лекарственными средствами. Также называются препараты – аналоги АСК, но не оказывающие раздражающие действие на стенки желудка. Лекция 28. Основные нарушения в работе сердца и способы их купирования. Стимуляторы сердечной деятельности и регуляторы сердечного ритма. В начале лекции кратко рассматриваются основные анатомические и физиологические особенности сердца, приводится классификация патологий сердца. Далее рассматриваются группа лекарственных препаратов, направленных на стимуляцию сердечной деятельности (сердечные гликозиды и родственные соединения). Приводится механизм сокращения мышечной ткани, указывается терапевтическая мишень действия сердечных гликозидов. Затем подробно рассматривается механизм управления ритмом сердца, приводится общая схема этого процесса с указанием основных особенностей ионной проводимости, характерной для различных частей проводящей системы сердечной мышцы. После этого приводятся основные группы лекарственных препаратов – селективных блокаторов ионных каналов различного типа и их влияние на различные нарушения сердечного ритма. В заключение рассматривается проблемы, связанные с ишемической болезнью сердца. Приводятся препараты экстренной помощи, особое внимание уделяется кардиопротекторам и препаратам, применяемым при инфаркте миокарда. Лекция 29. Роль почек в поддержании гомеостаза в организме. Ингибиторы АПФ. Диуретические средства. Лекция начинается с рассмотрения строения почек, а также их основных функций. Далее подробно рассматривается структура основной функциональной единицы почек - нефрона, называются его отделы (камера Шоумянского-Боумана, почечные канальцы, петля Гентле), а также основные происходящие в них процессы (ультрафильтрация, пассивная диффузия, активный транспорт). Далее рассматривается механизм управления выведения жидкости из организма, здесь же приводятся основные классы диуретиков (называются их недостатки и опасности, связанные и их избыточным применением). Затем подробно разбирается механизм управления тонусом кровеносных сосудов (определяющем диастолическое давление). Приводится схема синтеза ангиотензина 2 при участии ренина и ангитензин превращающего фермента (АПФ). Далее рассматривается обратимые ингибиторы АПФ – в настоящее время основные препараты для снижения давления длительного действия. Приводятся их недостатки и способы их преодоления. Лекция 30. Особенности организации и функционирования прокариот, основные направления создания противобактериальных препаратов. Антибиотики – ингибиторы биосинтеза белка: аминогликозиды, левомицетин, тетрациклин, эритромицин и их производные. Дается определение прокариотических клеток и организации функционирования их нуклеиновых кислот. Называются основные терапевтические мишени, среди которых чаще всего выступают субъединицы рибосом, ответственные за синтез белка. Далее приводятся отдельные классы антибиотиков, действующие на данные рецепторы. Аминогликозиды: родоначальник стрептомицин, механизм действия – блокада малой субъединицы рибосом прокариот, широкий спектр действия, часто вызывают аллергические реакции, современные представители (амикацин); левомицетин (хлорамфеникол) – действует на большую субъединицу, препарат резерва, крайне токсичен; тетрациклины – механизм действия аналогичен, очень распространены, широкий спектр действия, но требуют правильного хранения, поскольку легко разрушаются; эритромицин – класс макролидов, аналогичное действие, особенности – быстрое возникновение резистентности. Лекция 31. (особенности применения и). Антибиотики, блокирующие работу РНК и ДНК: сульфаниламиды, рифамицины и фторхинолоны. Пенициллины и механизм их действия. Лекция начинается с рассмотрения особенностей строения грамположительных и грамотрицательных бактерий. Затем рассказывается о механизме действия пенициллинов и цефалоспоринов – антибиотиков, блокирующих процесс синтеза муреина, который является структурной основой для построения клеточной стенки взрослой бактерии. Затем рассматривается другой класс противомикробных соединений – сульфаниламидов. На примере механизма их действия удобно рассмотреть концепцию антиметаболитов: подмена природного метаболита ксенобиотиком близкого строения. Два других класса антибиотиков (рифампицины и фторхинолоны) действуют на механизмы функционирования ДНК прокариот. Первые блокируют ДНК-зависимую РНК-полимеразу, а вторые – ДНК гиразу и находят повсеместное применение для лечения заболеваний, вызываемых грамотрицательными бактериями. Лекция 32. Общая характеристика вирусов. Рациональные подходы к созданию противовирусных препаратов. Терапия гриппа и ВИЧ. В начале лекции проводится общая классификация вирусов, рассматриваются особенности строения и жизненного цикла ДНКовых и РНКовых вирусов. Затем приводится классификация противовирусных лекарственных препаратов исходя из того, на какой этап жизненного цикла вируса он действует. Первая группа препаратов препятствует проникновению вириона в клетку организма. К данной группе препаратов относят ремантадин, арбидол, темифлю и реленза. Данные препараты эффективны на манифестной стадии инфекции. Вторая группа соединений препятствует размножению вирусных нуклеиновых кислот, а также продукции специфических вирусных белков. Наиболее известными представителями данной группы являются препараты ацикловир и ганцикловир. Механизм их действия основан на избирательном фосфорилировании этих гидроксилсодержащих производных азотистых оснований, что приводит к их встраиванию в нуклеиновые кислоты, производимые зараженной вирусом клеток и вызывают ее гибель. Отдельной группой являются средства, стимулирующие иммунную систему организма на борьбу с вирусной инфекцией. Последним достижением в данной области является препарат кагоцел (представлен механизм его действия). Лекция 33. Общая характеристика неопластической клетки. Современные противоопухолевые лекарственные препараты. Лекция начинается с определения неопластической клетки, этапов и стадий малигнизации. Дается определение онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Подробно рассматривается механизм функционирования продукта гена Р53-«стража генома». Далее приводятся основные типы современных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний: интеркалирующие средства, алкилирующие средства, препараты на основе платины, противоопухолевые антибиотики, гормональные препараты и ряд других. Подробно рассматриваются механизмы их действия и характерные для них побочные эффекты. Лекция 34. Возникновение неопластической клетки. Клеточный цикл и апоптоз. Перспективные методы химиотерапии рака. В начале лекции дается общая схема клеточного цикла. После этого рассматриваются отдельные ее стадии. Приводятся механизм действия так называемых «cheek point», называются основные ферменты участвующие в регуляции клеточного цикла: CDK2, CDK 4, pRB и ряд других. Вторая половина лекции посвящена механизмам развития апоптоза. Дается определение этого понятия и его характерные особенности, отличающие от некроза тканей. Далее приводится общая схема регуляции этого процесса, а также основные его участники. Указываются механизмы неопластической трансформации и называются наиболее перспективные направления разработки нового поколения противоопухолевых лекарственных препаратов. МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный федеральный университет» (ДВФУ) ШКОЛА ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК ДВФУ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ по дисциплине «Медицинская химия» |
Похожие:
 |
Учебно-методический комплекс дисциплины социальная психология специальность 020101. 65 «Химия» Учебно-методический комплекс составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины компьютерный практикум 010707.... Учебно-методический комплекс составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «организационное поведение» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Торговое оборудование» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Русский язык и культура речи» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Системное программное обеспечение» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
 |
Учебно-методический комплекс дисциплины Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины обсужден на заседании кафедры... Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины архитектура ЭВМ 090104. 65... Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «коммерческое право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Таможенное право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «римское право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «иностранный язык по специальности» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «право интеллектуальной собственности» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Технология формирования имиджа» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |