Учебно-методический комплекс дисциплины «Медицинская химия»
|
Скачать 1.36 Mb.
|
Специальность — 020100.65, химияг. Владивосток 2011 Лекция 1. Введение в медицинскую химию: объект, предмет, цели и задачи. Методологии медицинской химии: основные понятия и определения Термину «медицинская химия» в английском языке соответствуют две разные науки: «medical» [ме’дикал] и «medicinal» [меди’синал] chemistry. Первая занимается изучением патологических процессов в организме и их динамикой аналитическими методами. Вторая непосредственно связана с разработкой лекарственных препаратов. «Medicinal» chemistry (мх)– это раздел органической химии, направленный на создание лекарственных препаратов. Объектом исследования мх выступают вещества. Предметом изучения является зависимость строения соединения от его биологической активности, что отличает ее от биохимии, биоорганической химии, фармакологии (наука о многообразии лекарственных препаратов), фармацевтической химии, занимающейся разработкой методов контроля качества производства и сопровождения препаратов при хранении. Целью мх является создание лекарственного препарата. Мх занимает промежуточное положение в производственной цепочке по созданию нового препарата между постановкой медицинской (биохимической) задачи лечению того или иного патологического процесса и химиком-синтетиком, непосредственно осуществляющего синтез целевой структуры, реализуя функцию транслятора информации с биохимического языка физиологов в язык структурных формул синтетиков. Эта трансляция достигается в два этапа. Первый –спуск с надмолекулярного (вплоть до клеточного) уровня организации материи до молекулярного, что реализуется введением понятия рецептор в широком смысле этого термина как непосредственной мишени, с которой взаимодействует лекарственный препарат и трансформирующей это взаимодействие в биологический ответ. (рецепторная теория Эрлиха, примеры). Второй этап позволяет ответить на вопрос о том, как целенаправленно создавать лекарство – нужно до тех пор изменять структуру предполагаемого препарата, пока не будет обеспечено максимально эффективное взаимодействие с терапевтической мишенью. (концепция химиотерапии Эрлиха). Эти два постулата и формируют теоретическую базу мх. В ходе создания нового лекарственного препарата эти теоретические концепции трансформируются в последовательное решение задач по созданию соединения-лидера (структура, обладающая селективным биологическим действием), его оптимизацией для улучшения характеристик (прежде всего, терапевтического индекса) и непосредственным созданием препарата, где основная работа связана с оптимизацией процессов введения, доставки к терапевтической мишени, метаболизма и выведения физиологически активного соединения (ФАС) из организма. Для решения данных задач созданы специфические приемы и методы, которые формируют «инструментарий» современной мх. К ним относятся выделение ФАС из природных источников; случайный поиск в настоящее время трансформировался в комбинаторную химию; разработку ФАС на основе новых биохимических открытий; методы компьютерного моделирования (этапы), QSAR. Лекция 2. Классический QSAR. Метод Ганча. Понятие о константах заместителей, индикаторные переменные и метод Фри-Вильсона. Лекция начинается с постановки общей проблемы установления зависимости структура-свойство. Далее приводится исторический очерк первых попыток установления подобных зависимостей. Делается заключение, что из-за отсутствия математического аппарата для описания структуры исследуемых соединений, сделать это не удалось. Вместо этого были найдены простые количественные зависимости между биологической активностью и физико-химическими свойствами соединений. Следующим шагом стало разработка т.н. корреляционных уравнений Гаммета, связывающих реакционную способность родственных органических соединений в отношении отдельных реакций с природой и положением заместителей в структурной основе путем введения н.н. констант реакций и заместителей. Развитием этой методологии стал метод Фри-Вильсона, в котором эквивалентом констант заместителей являются индикаторные переменные (приводятся примеры применения). Основой для классического QSAR является работа Ганча, который объединил в одном уравнении, носящем его имя, биологическую активность соединений с одной стороны, с такой характеристикой как липофильность молекул (определяемой через десятичный логарифм распределения соединения в двухфазной системе октанол-вода), определяющей возможность проникновения вещества через клеточные мембраны, т.е. саму возможность вступить во взаимодействие с терапевтической мишенью, и структурой рассматриваемого соединения путем учета констант заместителей Гаммета и Тафта. Лекция 3. Дескрипторы молекулярной структуры (молекулярный граф, топологические индексы, индексы, основанные на физико-химических и квантово-химических характеристиках). Лекция начинается с определения понятия «дескриптор» и рассмотрения различных видов молекулярных дескприпторов в зависимости от уровня организации и количества информации, которую они несут о химическом соединении. Исходя из этого, выделяют дескрипторы элементного уровня (молекулярная масса, малоинформативный дескриптор), дескрипторы структурной формулы, дескрипторы электронной структуры, дескрипторы молекулярной формы и дескрипторы межмолекулярных взаимодействий. Далее подробно рассматриваются дескприпторы второго уровня как наиболее простые и удобные в работе. Вводится определение математического термина «граф» и смежные понятия «вершины», «ребра». Далее дается понятие о молекулярном графе, частным случаем которого является структурная формула соединений. Затем вводится понятие о матрицах смежности и матрицах расстояний, на основании этого рассматриваются различные топологические индексы (индексы Винера, Рандича, Кира–Холла), при этом особое внимание уделяется границам их применения и характерным различиям. Далее представляются дескрипторы электронной структуры молекул. Это заряды на атомах, энергии ВЗМО и ННМО и дипольный момент. Среди дескрипторов молекулярной формы называются метод дистанционной геометрии, модель связывающей стороны, а также анализ молекулярной формы. Последними рассматриваются дескрипторы межмолекулярных взаимодействий, в частности, дескрипторы реакционной способности, молекулярная рефракция и поляризуемость, липофильность. Кратко представлен математический аппарат описания сил Ван-дер-Ваальса, электростатических взаимодействий, а также количественной оценки способности соединений к образованию водородных связей. Лекция 4. Подструктурные методы в QSAR. Большинство существующих топологических методов анализа связи «структура—активность» опирается на характеристики молекулы как целого или ее изолированных элементов. При этом информация о взаимном расположении структурных элементов молекулы почти теряется, и такие методы нельзя считать эффективными с точки зрения достаточной общности и удобства применения в задачах, связанных с исследованием специфических видов активности. В то же время предложено несколько надструктурных подходов, базирующихся на рассмотрении так называемой суперструктуры — топологической сетки, на которую можно наложить структуры анализируемой серии и построить их однородное описание. Метод Дюбуа DARC/PELCO Метод DARC/PELCO – метод возмущения ограниченного концентрического упорядоченного окружения) разработан Ж.-Э. Дюбуа, К. Мерсье и сотр. для целей прогнозирования свойств химических соединений. В рамках этого метода исследуемые структуры рассматриваются как состоящие из ядра — базовая подструктура соединений серии — и окружения, в котором атомы и связи разделяются на последовательные концентрические уровни в зависимости от расстояния до ядра, причем те или иные позиции окружения могут заполняться атомами и связями разных типов. Вводится также понятие следа популяции, объединяющего все структурные элементы, присутствующие хотя бы в одном соединении исследуемой серии. След строится динамически с помощью процедуры пошагового наложения структур. В наиболее простом варианте метода в качестве структурных дескрипторов выступают индикаторные переменные, характеризующие присутствие в каждой позиции окружения конкретных типов атомов или связей («топохроматические сайты»). Активность структуры в целом представляется как сумма некой базовой активности ядра и «возмущений», вносимых всеми занятыми сайтами окружения. Величины этих вкладов определяются с помощью регрессионного анализа. Таким образом, метод DARC/PELCO можно рассматривать как детализацию и обобщение подхода Фри—Уилсона.  В ходе анализа на основе первичных дескрипторов при необходимости могут задаваться производные дескрипторы, описывающие одновременное присутствие двух или нескольких базовых структурных элементов — дескрипторы взаимодействия, присутствие одного базового структурного элемента в отсутствие другого — дескрипторы исключения или эквивалентность определенных элементов — дескрипторы эквивалентности. Такие сложные дескрипторы строятся интерактивно с помощью логических операций. Дескрипторы взаимодействия и исключения служат для уточнения модели и учета отклонений от аддитивности. Дескрипторы эквивалентности отражают сходство во влиянии определенных структурных модификаций и позволяют построить такие удобные для интерпре¬тации переменные, как удлинение цепи, разветвление или прямое замещение в ароматическом ядре. Позиционный анализ Маги Позиционный анализ ориентирован на выявление структурных особенностей, ответственных за взаимодействие между молекулами активного соединения (лиганда) и биологической мишенью. Процесс моделирования основывается на построении гипермолекулы, которая представляет собой простейшую общую структуру, объединяющую все занятые позиции в рассматриваемом ряду соединений. Каждое положение гипермолекулы можно охарактеризовать набором позиционных дескрипторов, которые необходимо отличать от традиционных дескрипторов заместителей. Автор предлагает использовать набор параметров, описывающих основные типы взаимодействия лиганда с мишенью — гидрофобные взаимодействия, поляризуемость, электростатические и стерические взаимодействия, водородные связи, а также включать индикаторные переменные, характеризую¬щие определенные особенности структуры. Обработка позиционных дескрипторов методом множественной линейной регрессии дает модельное уравнение связи «структура—активность». Этот подход был успешно применен, в частности при изучении гербицидов на основе замещенных тетразолинонов. Для ряда соединений с общей структурой 1 была построена гипермолекула, имеющая вид 2 (L — большая группа, S — меньшая группа):   Так, в случае группы ЫРг2 в гипермолекуле заняты положения 1, 2, 6, 7, а в случае группы ЫЕг(/-Рг) положения 1, 6, 10. Полученное автором регрессионное уравнение связывает гербицидную активность с такими параметрами, как сумма констант Гаммета для заместителей в фенильной группе, сумма стерических параметров Чартона для мета- и пара-замещенной фенильной группы, индикатор присутствия атома в позиции 5 гипермолекулы и вклад заместителя в липофильность. Существенным недостатком данного подхода является то, что с помощью физико-химических параметров описываются взаимодействия с мишенью лишь для отдельных положений гипермолекулы, хотя структурные различия имеют место и в других частях структуры. Кроме того, формальный протокол совмещения фрагментов молекул на основе размера групп не учитывает другие факторы, которые могут оказывать значительное влияние на активность. Наконец, используемый метод множественной линейной регрессии не позволяет корректно проанализировать связь дескрипторов с активностью для различных положений гипермолекулы. Метод минимального топологического различия (МТО) Метод минимального топологического различия исходит из предположения, что при исследовании взаимосвязи «структура—активность» для многих рядов соединений и видов активности прежде всего важно рассмотреть стерические соответствия. Минимальное топологическое различие молекулы М относительно стандарта S определяется как число атомов, которые невозможно совместить при поатомном наложении М, на S. Атомами водорода при этом пренебрегают. Предполагается, что форма биомишени (рецептора) неизвестна и в ней могут существовать стерически безразличные области, причем наиболее вероятно, что рецепторная полость будет соответствовать по форме тому из возможных стандартов, который приводит к наилучшей корреляции экспериментальных активностей с соответствующими величинами МТВ. Таким образом, задача состоит в определении оптимального стандарта для данного множества из N молекул с известными активностями. Процедура анализа исследуемой выборки может быть представлена следующим образом.  Метод анализа топологии молекулярного поля (МРТА) Метод анализа топологии молекулярного поля был предложен как обобщение и расширение ряда существующих подходов к поиску количественной связи «структура—активность». Он развивает характерную для современных исследований тенденцию использования топологических и квазитопологических подходов при моделировании взаимодействия активных соединений-лигандов с биологическими мишенями и в известном смысле может рассматриваться как топологический аналог метода СоМРА. Метод опирается на предположение, что во многих случаях рассмотрение топологического, а не пространственного совмещения структур обучающей выборки позволит снять проблемы, характерные для трехмерных методов, и получить общую методологию прогнозирования биологической активности органических соединений, обусловленной специфическим (рецепторным) механизмом действия. При этом в качестве дескрипторов структуры молекулы применяются ее локальные физико-химические параметры — свойства атомов и связей, допускающие быструю оценку непосредственно по структурной формуле соединения. Процесс анализа количественной связи «структура—активность» в рамках метода анализа топологии молекулярного поля включает две процедуры — построение модели связи «структура—активность» и прогнозирование активности новых структур. Общая схема анализа по методу МРТА приведена на рисунке.   Прежде всего, для ряда структур с известными из эксперимента значениями активности (обучающая выборка) автоматически строится молекулярный суперграф — простой граф (не обязательно минимальный или уникальный), в виде подграфа которого может быть представлена каждая из структур выборки. Способ построения молекулярного суперграфа иллюстрирует рис. 3. В этой процедуре структуры обучающей выборки обрабатываются последовательно и на каждом шаге определяется пересечение между построенным к настоящему моменту (первоначально пустым) суперграфом и очередной структурой выборки. Затем суперграф дополняется атомами, которые не вошли в пересечение (например, этильный заместитель в структуре для шага 2 на рис. 3). Существенная особенность применяемого алгоритма поиска пересеченийсостоит в том, что при наличии нескольких возможных вариантов соответствия атомов структуры и вершин суперграфа предпочтение отдается вершине, обеспечивающей максимальное сходство распределений локальных свойств в их ближайшем окружении. Как правило, данный алгоритм позволяет быстро найти наиболее удачный вариант отображения всей структуры на суперграф благодаря учету наиболее важных атомных параметров, определяющих взаимодействие молекул с биологической мишенью. Одно из преимуществ предложенного метода связано с тем, что он использует открытый набор деск¬рипторов, допуская его модификацию и расширение в зависимости от особенностей конкретной задачи мо¬делирования связи «структура—активность». Совокупность разработанных к настоящему времени дескрипторов позволяет адекватно описать основные типы межмолекулярных взаимодействий, значимых для связывания молекул активного лиганда с биологическими мишенями. Это электростатические (например, эффективный заряд на атоме) и стерические дескрипторы (в частности, ван-дер-ваальсовы радиусы атомов и групп), дескрипторы липофильности и способности к образованию водородных связей и др. Полученный молекулярный суперграф дает возможность построить однородные векторы дескрипторов для всех структур обучающей выборки. При формировании каждого такого вектора вершинам и ребрам суперграфа, которые соответствуют атомам и связям в данной структуре, сопоставляются значения локальных дескрипторов для этих атомов и связей, например значения заряда. Незанятые вершины и ребра суперграфа помечаются «нейтральными» значениями дескрипторов, которые отображают определенную модель свойств в соответствующих незанятых областях пространства рядом с молекулой, так что их нельзя рассматривать как «отсутствующие» значения в статистическом смысле этого термина. Кроме того, при необходимости можно провести оптимизацию этих параметров в конкретных задачах. В то же время проведенные проверки показывают, что величина нейтральных значений в определенном интервале оказывает не очень значительное влияние на качество получаемых моделей связи «структура—активность». Рис. 4 иллюстрирует принцип построения вектора дескрипторов на примере четвертой структуры, показанной на рис. 3. Как обычно принято в топологических подходах к анализу молекулярных структур, атомы водорода не рассматриваются в явном виде, а их свойства при необходимости учитываются в качестве дополнительных дескрипторов для тех атомов структуры, с которыми они связаны.  Полученные таким образом однородные векторы молекулярных дескрипторов для всех структур обучающей выборки образуют матрицу дескрипторов, которая в сочетании с экспериментальными значениями активности соединений представляет собой исходные данные для построения статистической модели связи «структура—активность». При прогнозировании активности новых структур точно так же определяется их наложение на молекулярный суперграф и строятся однородные векторы дескрипторов, а затем по модели рассчитываются величины активности. |
Похожие:
 |
Учебно-методический комплекс дисциплины социальная психология специальность 020101. 65 «Химия» Учебно-методический комплекс составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины компьютерный практикум 010707.... Учебно-методический комплекс составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «организационное поведение» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Торговое оборудование» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Русский язык и культура речи» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Системное программное обеспечение» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
 |
Учебно-методический комплекс дисциплины Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины обсужден на заседании кафедры... Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины архитектура ЭВМ 090104. 65... Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «коммерческое право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Таможенное право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «римское право» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «иностранный язык по специальности» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «право интеллектуальной собственности» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта высшего... |
|
Учебно-методический комплекс дисциплины «Технология формирования имиджа» Учебно-методический комплекс дисциплины составлен на основании требований государственного образовательного стандарта высшего профессионального... |