Особенности патогенетической профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией
|
Скачать 377.17 Kb.
|
|
На правах рукописи МОНДОЕВА СВЕТЛАНА СТЕПАНОВНА ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ 14.01.01 – «Акушерство и гинекология» 14.01.21 – «Гематология и переливание крови» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2010 Р  абота выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМННаучные руководители: доктор медицинских наук, профессор Подзолкова Наталья Михайловна доктор медицинских наук Суханова Галина Александровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна доктор медицинских наук, профессор Макаров Владимир Александрович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава Защита состоится «____»__________________2010 г. в______ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан «____»__________________2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Проблема репродуктивных потерь остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве. Частота невынашивания беременности составляет 10-25% от всех желанных беременностей, и этот показатель довольно стабилен, несмотря на использование разнообразных комплексных методов диагностики и лечения (Кулаков В.И., 2005; Сидельникова В.М., 2005). По обобщенным данным мировой литературы роль тромбофилии в структуре причин потери плода составляет от 40 до 75%. Наиболее частой причиной таких нарушений, в 35-42% случаев, является первичный антифосфолипидный синдром (АФС) (Доброхотова Ю.Э., 2004; Макацария А.Д., 2006). Вместе с тем, первичный АФС далеко не единственный вид нарушений гемостаза, приводящий к акушерским осложнениям. Так, дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), резистентность фактора Va к активированному протеину C (APC-R), гипергомоцистеинемия, мутации фактора V Leiden, гена протромбина, мутация MTHFR, полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (РAI-1) являются причиной потери беременности (Серова О.Ф., 2001; Озолиня Л.А., 2003; Манухин И.Б., 2004; Brenner В., 2005). Патогенез синдрома потери плода (СПП) при тромбофилии связан с нарушением кровотока, гипоксией и развитием дисфункции эндотелия, тромбированием маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, приводящим к нарушению плацентарной перфузии (Kupfermic M., 2003; King M., 2005; Kutteh W.H., 2006). В настоящее время в лечении и профилактике СПП при тромбофилии широко используются низкомолекулярные гепарины (НМГ) и антиагреганты. Однако проведенные предварительные исследования показали высокую эффективность и других антикоагулянтных препаратов, в т. ч. гликозаминогликана сулодексида (Айламазян Э.К., 2004; Зайнулина М.С., 2005; Мозговая Е.В., 2005; Серов В.Н., 2007). Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с различными формами тромбофилии имеет большое практическое значение в снижении частоты развития синдрома потери плода. Цель исследования: повышение эффективности дифференцированной патогенетически обоснованной профилактики синдрома потери плода у пациенток с наследственными и приобретенными формами тромбофилии во время беременности. Задачи исследования
2. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование на наличие тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода; определить частоту встречаемости и основные формы наследственной и приобретенной тромбофилии у женщин с синдромом потери плода (невынашивание беременности, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода). Определить особенности потерь беременности при различных формах тромбофилии.
Научная новизна 1. Показана взаимосвязь между различными формами тромбофилии, сопровождающихся нарушением гемостаза и развитием дисфункции эндотелия, с синдромом потери плода. 2. Определены показания и объем обследования женщин с синдромом потери плода с подозрением на тромбофилию. 3. Предложены схемы дифференцированной патогенетически обоснованной профилактики синдрома потери плода у пациенток с тромбофилией. 4. Показана эффективность применения гликозаминогликана сулодексида (Vessel-Due F) для дифференцированной патогенетически обоснованной терапии и профилактики синдрома потери плода путем нормализации функции эндотелия и коррекции нарушений гемостаза при различных формах тромбофилии. Практическая значимость Полученные данные позволили расширить представление о частоте встречаемости различных форм тромбофилии и влиянии тромбофилии на развитие синдрома потери плода. Были выявлены особенности изменений показателей системы гемостаза у пациенток с различными формами тромбофилии. На основании полученных результатов был определен объем клинико-лабораторных исследований для более полного выявления генетических и приобретенных форм тромбофилии и мониторирования системы свертывания крови у беременных. Разработаны особенности ведения пациенток во время беременности при различных формах тромбофилии для профилактики синдромом потери плода. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Наследственные и приобретенные формы тромбофилии занимают важное место в структуре причин развития синдрома потери плода. 2. Развитие эндотелиальной дисфункции – одно из звеньев патогенеза синдрома потери плода при различных формах тромбофилии. 3. Дифференцированная и патогенетически обоснованная коррекция нарушений гемостаза у пациенток с тромбофилией позволяет предупредить развитие синдрома потери плода. 4. Применение относящегося к гликозаминогликанам антикоагулянта сулодексида (Vessel-Due F) показало его высокую эффективность для коррекции эндотелиоза у пациенток с различными формами тромбофилии и в профилактике развития синдрома потери плода у пациенток с полиморфизмами генов свертывания крови, гипергомоцистеинемией, протекающих без существенных сдвигов в системе гемостаза. Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и лаборатории клинической коагулологии Учреждения Российской академии медицинских наук ГНЦ РАМН 17 июня 2009 г. Основные положения работы изложены на 2-м Региональном научном форуме «Мать и дитя» (г. Сочи, 2008 г.), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2009 г.). Публикации По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Внедрение результатов исследования в практику Результаты научных исследований и основные рекомендации, изложенные в диссертационной работе, внедрены в клиническую практику гинекологических отделений ГКБ № 72 г. Москвы и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематических усовершенствованиях и семинарах, проводимых сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Личное участие автора в выполнении данной работы Автором лично было проведено обследование 150 пациенток. Выбор методов исследования, планирование и проведение ряда лабораторных исследований показателей системы гемостаза, выполнение расчётов, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 162 страницах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель содержит 111 отечественных и 95 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 95 таблицами и 17 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Диссертационная работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (на базе Городской клинической больницы №72 г. Москва) и в лаборатории клинической коагулологии Гематологического научного центра РАМН в период с 2006 по 2009 год. Проведено проспективное обследование 150 пациенток с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, антенатальная гибель плода (АГП), синдром задержки роста плода (СЗРП), неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)); средний возраст пациенток составил 30,9±5,4 лет. По данным анамнеза установлено, что из соматических заболеваний у пациенток превалировали: варикозная болезнь вен нижних конечностей – у 54 (36,0%) женщин, заболевания сердечно-сосудистой системы – у 24 (16,0%), желудочно-кишечного тракта – у 23 (15,3%). Воспалительные заболевания органов малого таза выявлены у 31 (20,7%) пациентки, эндокринная патология – у 31 (20,7%), чаще всего была диагностирована гиперандрогения – у 21 (14,0%) пациентки. При изучении акушерского анамнеза установлено, что 27 (18,0%) пациенток не имели репродуктивных потерь, причиной их обследования послужило сочетание отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза с длительно сохраняющейся угрозой прерывания беременности в I триместре беременности – у 5 (3,33%) пациенток – при исключении других факторов невынашивания (гормональные нарушения, инфекционный фактор) и отсутствии эффекта от проводимой терапии; с гиперкоагуляционным синдромом на ранних сроках беременности и угрозой прерывания беременности – у 12 (8,0%) пациенток; с ХФПН и СЗРП в III триместре – у 5 (3,33%) беременных – при отсутствии эффекта от проводимой терапии и гиперкоагуляционным синдромом; с неудачными попытками ЭКО от 1 до 4 – у 5 (3,33%) пациенток с гиперкоагуляционным синдромом и при исключении гормональных, генетических нарушений и инфекционного фактора. Для реализации задач по разработке патогенетически обоснованной профилактики СПП были выделены следующие группы: I – 55 беременных, которые были обследованы в I триместре и наблюдались в течение беременности; II – 21 беременная, обследованная в III триместре беременности (группа сравнения); контрольная группа из 30 здоровых беременных с оценкой показателей гемостаза по триместрам беременности – на основе ретроспективного анализа обменных карт, историй родов и историй развития новорожденного родильного дома ГКБ № 72, г. Москва. Методы исследования гемостаза и идентификация тромбофилии Методы исследования тромбоцитарного гемостаза: определение количества тромбоцитов; определение агрегационной функции тромбоцитов, индуцированной АДФ (1x10-5 M); определение активности плазменного фактора Виллебранда проводили по Evans, Osten (1977); определение эндотелина-1 в плазме – сэндвич-вариантом иммуноферментного анализа (ИФА); определение тромбомодулина (ТМ) плазмы крови – методом ИФА. Методы исследования плазменно-коагуляционного звена гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) определяли по Caen et al. (1968); протромбиновое время (ПВ) – по Quick (1935); тромбиновое время (ТВ) – по Biggs, Macfarlane (1962); концентрацию фибриногена в плазме – по Clauss (1957); активность фактора VIII свертывания крови – по Soulier, Larrieu (1968). Методы определения активности физиологических антикоагулянтов: определение активности антитромбина III (АТ-III), протеина С проводили фотометрическим методом; определение активности протеина S – по Wolf et al. (1989); Boyer-Neumann et al. (1990); определение резистентности активированного фактора V к действию активированного протеина С (APC-R) проводили с использованием PeaPrC/FV теста фирмы НПО «Ренам» (Москва). Методы исследования фибринолитической активности крови: XII-а зависимый лизис эуглобулинов проводили по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову (1982); количественное определение уровня РФМК в плазме – орто-фенантролиновым методом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987); определение D-димеров – количественным иммуноферментным (ELISA) методом. Определение в плазме волчаночного антикоагулянта (ВА) проводили с использованием реактива LA 1 Screening Reagent/LA 2 Confirmation Reagent фирмы «Dade Behring» (Германия). Определение антител к фосфолипидам IgG/IgM проводилось иммуноферментным методом (ELISA) с использованием оборудования и диагностических наборов НИИ физико-химической медицины «Литех» (г. Москва). Определение уровня гомоцистеина (ГЦ) осуществляли в сыворотке крови иммуноферментным методом в модификации А.А. Левиной и Н.В. Цветаевой (ГНЦ РАМН, 2005). Повышение уровня ГЦ от 11,1 до 15 мкмоль/л расценивалась как легкая степень ГГЦ, от 15,1 до 20 мкмоль/л – как средняя степень и более 20,1 мкмоль/л – как тяжелая степень ГГЦ [70]. Медико-генетическое тестирование для идентификации полиморфизмов генов свертывания крови проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лаборатории «Литех»; определялись полиморфизмы генов протромбина, фактора V Leiden, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), гена фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионин-синтазы редуктазы (MTRR), тромбоцитарного рецептора фибриногена GP IIIa, интегрина Альфа-2 (GPIa), тромбоцитарного гликопротеина 1В (GP1BA), Р-селектина лиганд гликопротеина. Контроль гепаринотерапии проводили измерением АЧТВ, ТВ и анти-Xа активности. Контроль за течением беременности включал проведение эхографического, допплерометрического и кардиотокографического исследований. Статистическая обработка полученных данных Статистическая обработка данных проводилась методами описательной статистики и одномерного однофакторного анализа (критерии Стьюдента и Вилкоксона) с использованием статистического пакета «Statistica», v. 6.0. Критическая величина уровня значимости для оценки статистической значимости принята равной 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Основным показанием к клинико-лабораторной диагностике различных форм тромбофилии явились синдром потери плода в анамнезе и наличие отягощенного семейного и личного тромботического анамнеза (см. рис. 1).  Рис. 1. Анализ показаний к лабораторной диагностике тромбофилии.СПП в анамнезе был выявлен у 123 (82,0%) пациенток; всего у этих женщин имелось 249 потерь беременности, в среднем по 2 случая на одну пациентку. На основании проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования первичный АФС был выявлен у 52 (34,7%) пациенток, нарушения в системе физиологических антикоагулянтов – у 26 (17,3%), гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – у 35 (23,3%), полиморфизмы генов свертывания крови – у 36 (24,0%) и дефицит ХII фактора – у 1 пациентки (0,7%). По данным анамнеза проведен анализ потерь беременности при различных формах тромбофилии (см. рис. 2). При первичном АФС и у пациенток с нарушениями в системе физиологических антикоагулянтов отмечалось преобладание самопроизвольных выкидышей до 12 недель – 57 (68,7%) и 22 (56,4%) случаев соответственно.  Рис. 2. Особенности потерь беременности при различных формах тромбофилии.У пациенток с ГГЦ преобладала неразвивающаяся беременность – 41 (53,9%) случай. В группе пациенток с полиморфизмами генов свертывания крови отмечались только ранние потери беременности до 12 недель. У большинства пациенток с тромбофилией по данным показателей системы гемостаза был выявлен гиперкоагуляционный синдром (см. рис. 3).  |
Похожие:
 |
Клиническое значение контроля за маркерами воспаления у беременных... Работа выполнена в гоу впо «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития» |
|
Акушерство перечень практических занятий на 4 курсе лечебного факультета на II семестр Гипоксия плода. Задержка роста плода. Асфиксия новорожденного. Первичная реанимация в родильном зале. Гипоксия плода. Задержка роста... |
|
Эмоциональное выгорание Рекомендации для педагогов «Профилактика синдрома эмоционального выгорания» (упражнения для профилактики сэв) |
|
Акушерство перечень практических занятий на 4 курсе лечебного факультета на II семестр Плацентарная недостаточность; гипоксия плода, задержка роста плода. Асфиксия новорожденного. Первичная реанимация в родильном зале.... |
 |
Общие принципы проведения анестезиологических пособий у беременных женщин Анестезия и интенсивная терапия у беременных в условиях неспециализированного отделения |
|
Особенности метаболических нарушений печени у беременных с гестозом Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» |
|
О проведении пренатальной (дородовой) диагностики В целях обеспечения высококвалифицированной помощи беременным по комплексной пренатальной (дородовой) диагностике нарушений развития... |
|
Трудовые права и гарантии беременных женщин Памятка разработана аппаратом Уполномоченного по правам человека и направлена на информирование беременных женщин об установленных... |
|
Новости участников рынка 9 Все эти решения связаны с вложением денег, а значит и с неизменным риском их потери. Именно для того, чтобы минимизировать вероятность... |
|
Гбуз рк «Красногвардейская црб» приказ 26. 01. 2016г п. Красногвардейское №105/01-04 Рф №15-4/82-07 от 15. 01. 2016г. «Грипп а н1N1 и вызванная им пневмония у беременных. Этиотропная и респираторная терапия. Рекомендации... |
|
В. Р. Шумилкин канд мед наук, доц Отдельные главы методических рекомендаций составлены при участии: особенности течения синдрома артрериальной гипертензии Н. В. Куценко,... |
|
При этом встают следующие вопросы: Можно ли обойтись без медикаментозного назначения? Число беременных с соматическими болезнями и болезнями, связанными с беременностью за последнее время выросло. Учитывая появление... |
|
При этом встают следующие вопросы: Можно ли обойтись без медикаментозного назначения? Число беременных с соматическими болезнями и болезнями, связанными с беременностью за последнее время выросло. Учитывая появление... |
|
Содержание Вопросы профилактики аддиктивного поведения в подростковом возрасте 3 Особенности подросткового возраста как фактор риска формирования аддиктивной стратегии взаимодействия с миром 15 |
|
Ведение беременности и родов у женщин с ревматизмом и приобретенными пороками сердца Овольно частой патологией у беременных. Степень риска тромбоэмболии, подострого бактериального эндокардита, сердечной недостаточности... |
|
Исследование рынка харвестеров и форвардеров России,Белоруссии,Украины,... Все эти решения связаны с вложением денег, а значит и с неизменным риском их потери. Именно для того, чтобы минимизировать вероятность... |