2.5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕНА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ
Создание мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.
Наиболее существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:
физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.),
- природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях.
Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.).
-технологический процесс приготовления мази.
2.5.1. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В литературе накапливается все больше фактов об очевидном влиянии на процессы абсорбции из мазей, а следовательно, и на терапевтическое действие лекарственных веществ, их «простой химической модификации», полиморфизма, степени измельчения и других факторов.
Многие органические лекарственные вещества способны образовывать полиморфные формы, отличающиеся кристаллографическими параметрами, относительной плотностью, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими характеристиками и другими показателями. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ способны в разной степени образовывать гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма, способности к образованию сольватов на биологическую доступность лекарственных веществ подчас огромно.
По три полиморфных модификации могут образовывать метилпреднизолон, хлорам-феникола пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин может существовать в виде 4 полиморфных форм, из которых наиболее активна аморфная. Пять кристаллических форм может образовывать гидрохлорид тиамина. В то же время полиморфизм не обнаружен у ацетилсалициловой кислоты, сульфапроксилина, сульфаметоперазина.
Модификационные превращения лекарственных веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате механической обработки и под влиянием других факторов.
Способность лекарственных веществ образовывать сольваты, гидраты иногда приводит к увеличению или уменьшению терапевтической активности.
Исследованиями многих авторов установлено, что кортикостероиды, сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированными до размеров отдельных микрометров.
2.5.2.ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НОСИТЕЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МАЗЯХ
В некоторых работах, опубликованных в последние годы, все настойчивее проводится мысль, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.
Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых , мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиазина, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО. Антибактериальное действие синтомицина, левомицетина и других антибиотиков проявляется в несколько раз сильнее на основах, являющихся аминобентонитовыми гелями, гидрогелями ПЭО.
Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флюкортолон лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.
Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей.
Введение ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2% борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же активность, что и 10% мазь на вазелине. 10—15% мази серы, салициловой кислоты на вазелине обладают таким же кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит в 5—6 раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте. Применение 5% мазей дерматола на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноанестезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении в их состав этилового спирта, димексида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилаце-тамида (ДМАА), этилцеллосольва (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других «активаторов всасывания».
ДМСО значительно повышает резорбцию анаболити-ческих и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, про-
2.5.3. ВЛИЯНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ МАЗИ
Измельчение лекарственных веществ до заданной степени дисперсности часто происходит после смешивания препарата с основой путем механической, ультразвуковой, высокочастотной гомогенизации мазей. Однако имеются сведения о различной эффективности мазей в зависимости от способа введения препаратов в основу, порядка смешивания компонентов основы и т. д.
Введение растворимых сульфаниламидов в водную фазу эмульсионных основ типа вода — масло приводило к уменьшению антибактериальной активности мазей по сравнению с мазями, полученными путем смешивания препаратов с готовой основой.
Достаточно большое количество примеров указывают на значительную обусловленность терапевтического действия лекарственных веществ, назначаемых в виде мазей, различными факторами. Однако перечень последних этим не ограничивается. При создании мазей необходимо учесть возможность образования комплексов между лекарственным веществом и его носителем, что с пользой может быть использовано для пролонгирования действия лекарственного вещества, назначаемого в виде мази.
До сих пор сравнительно мало изучено влияние одновременного присутствия в мази нескольких препаратов на их фармакокинетическую активность. Установлено, например, что скорость высвобождения гидрохлорида окситетрациклина уменьшается под влиянием эфетонина, окиси цинка, субнитрата висмута и возрастает в присутствии борной кислоты, гидрохлорида адреналина.
При сравнительном исследовании фармакокинетической активности мазей необходимо исключить или иметь в виду возникновение дополнительных факторов, способствующих проникновению лекарственных веществ через кожу: повышенная гиперемия, влияние облучения, наличие окклюзионной повязки и пр.
|
