Развитие, становление и основные аспекты фармации
|
Скачать 3.2 Mb.
|
|
Основные этапы разработки лекарственных веществ. Создание новых лекарственных веществ связано с неимоверной сложностью биологических испытаний, длительностью разработки технологии производства и требует огромных затрат. На Западе стоимость разработки оригинального лекарственного препарата оценивается в десятки и сотни миллионов долларов, что во много раз превышает расходы на эти же цели в нашей стране. Принято различать два уровня создания оригинальных лекарственных веществ. К оригинальным лекарственным средствам, опережающим мировой уровень, относятся те из них, которые по своему лечебному действию превосходят известные отечественные и зарубежные аналоги. К оригинальным лекарственным средствам, соответствующим мировому уровню, относятся те, которые по лечебному действию сопоставимы с лучшими зарубежными, но превосходят отечественные аналоги. Процесс создания оригинального лекарственного средства длится не менее 12 лет, а воспроизводимых на основе зарубежных аналогов — 5—6 лет. Разработка лекарственного препарата включает следующие этапы: 1) идея создания нового лекарственного средства. Она возникает в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже и на первой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые могут быть потенциальными биологически активными веществами;
Испытание нового препарата и соединений ведут на самых разных уровнях: молекулярном, клеточном, субклеточном, на уровне тканей и органов животных, а также целостного организма. Новый препарат обязательно должен иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые требования в отношении токсичности, в том числе канцерогенности, эмбриотропности, мутагенности и других показателей безвредности. Испытания выполняются, как правило, на трех видах лабораторных животных и животных тех видов, на которых ориентирован данный препарат. Терапевтическая ценность нового лекарственного средства окончательно оценивается в процессе широких клинических испытаний. На препарат, прошедший клинические испытания, готовят регламент производства, отражающий технологию проведения и аналитический контроль каждой стадии получения препарата. Кроме того, разрабатывается научно-техническая документация на субстанцию — конечный продукт производства. Связь между структурой молекул веществ и их действием на организм. Как правило, предпосылкой для создания нового лекарства являются накопленные теоретические и эмпирические представления о характере связи между структурой, физическими свойствами и фармакологической активностью химических соединений. Под понятием «структура—активность» понимается комплекс физических и химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения. Установление зависимости между химическим строением и действием вещества на организм имеет большое значение в широком биологическом плане. Решение этой проблемы позволило бы осуществлять целенаправленный синтез веществ с заданным фармакологическим действием. И хотя идея о наличии связи между химической структурой органических соединений и их биологической активностью была высказана еще в 1869 г., к настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности, которые дают только ориентировочные представления о том, как может изменяться действие вещества на организм при введении в его молекулу той или иной функциональной группы. Например, установлено, что ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные. Это связано с реакционной способностью, которая значительно выше у непредельных соединений. Введение галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений, причем как активность, так и токсичность зависят от числа атомов галогена. Галогены, введенные в ароматический цикл, повышают токсичность. Хлор- и бромпроизводные усиливают наркотическое действие и снижают кровяное давление. Йодопроизводные менее активны, но имеют более выраженное антисептическое действие. Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит. Введение в молекулу вещества спиртового гидроксила повышает фармакологический эффект, причем активность растет от первичных к третичным спиртам. У ароматических соединений введение гидроксильных групп усиливает активность, как введение альдегидной или кетогруппы. Карбоксильная группа снижает активность и токсичность и улучшает растворимость. Присоединение метальных групп к атому азота дает различные эффекты. При введении их в молекулу аммиака или при алкилировании атомов водорода в аминогруппе, гидроксильной, карбоксильной группировках почти всегда снижается или выраженно изменяется фармакологическая активность. Существует значительное различие между влиянием этильной и метальной групп, введенных в молекулу. Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, — один из важнейших факторов, влияющих на активность и токсичность веществ. Обычно нарастание эффекта происходит при удлинении алифатической цепи до шести атомов углерода. Фенильный радикал, введенный в молекулу, приводит к значительному сдвигу активности вещества. Установлено, что повышение биологической активности в гомологических рядах не беспредельно. Всегда достигается «перелом» и высшие гомологи оказываются неэффективными. Введение нитрогруппы в молекулу не снижает токсичности бензола. Усиливается его токсичность при введении в его молекулу галогена. Галогенопроизводные бензола проявляют, как правило, антимикробную активность. Гидроксильные группы, введенные в ядро бензола, придают веществу антисептические свойства, которые находятся в зависимости от числа фенольных гидроксилов. Карбонильные группы усиливают физиологическую активность и токсичность бензола. Присутствие карбоксильной группы в молекуле бензола снижает токсичность. Препараты бензойной кислоты, например ее натриевую соль, применяют внутрь в качестве лекарственного средства при бронхитах. Восстановление нитробензола приводит к образованию анилина, который токсически действует на ЦНС, но одновременно проявляет жаропонижающее и анальгезирующее действие. Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила, например аминофенол и особенно его производные менее токсичны, чем анилин. Очень важно установление связи между фармакологической активностью и стереохимией молекул органических соединений. На примере гетероциклических соединений установлено, что фармакологический эффект зависит как от самой гетероциклической системы, так и от относительной ориентации в ней различных заместителей. Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической системе на гетероатомы, увеличение числа звеньев цикла, удлинение или разветвление алифатической цепи, присоединенной к гетероциклической системе, вызывают стереохимические изменения в молекуле. Последние могут привести к появлению геометрических, оптических и других изомеров, которые в свою очередь вызывают изменение фармакологического действия. Установлено наличие взаимосвязи между пространственной структурой веществ, их растворимостью в воде и липидах, оптической активностью, с одной стороны, и биологическим действием — с другой. Например, такие простые вещества, как двухатомные фенолы, отличаются по токсичности. Менее токсичен из них мета-изомер (резорцин). Биологическое действие зависит от цис-транс-изомерии, трео-эритро-изомерии, оптической изомерии. Оптические изомеры, обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами, исключая лишь направление вращения плоскости поляризованного луча, имеют разную биологическую активность, причем иногда даже противоположную. Чаще всего один из энантиомеров, называемый эутомером, имеет выраженную фармакологическую активность одного вида, а другой энантиомер — дистомер — неактивен. Примером могут служить лекарственные вещества, имеющие в молекуле асимметрический атом углерода. Среди них более 90% адреномиметиков, адреноблокаторов, антикоагулянтов и противоэпилептических средств, более 50 % антигистаминных и местноанестезирующих средств и 20—25 % других лекарственных веществ. Более высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры (гиосциамин в 40 раз, адреналин в 17 раз, тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов). В других случаях (стероиды, антибиотики) активнее правовращающие изомеры, значительно реже (камфора) оптическая изомерия не влияет на фармакологическую активность. Нередко наблюдается одновременное воздействие различных типов изомерии на фармакологический эффект. Так, из нескольких изомеров пилокарпина наибольшим фармакологическим эффектом обладает правовращающий цис-изомер, а у левомицетина активен только левовращающий 1>-трео-изомер. Приведенные примеры показывают, что у химика-фармацевта есть определенные предпосылки при выборе тех или иных соединений и функциональных групп при создании нового препарата, однако это будут только ориентировочные наметки, которые далеко не всегда совпадают с поставленной целью. Зависимость фармакологического действия лекарственных веществ от некоторых физических и химических свойств. Следует заметить, что химическая структура далеко не единственный фактор, влияющий на фармакологическую активность лекарственного вещества. Если даже выбрана оптимальная химическая структура, важно, чтобы лекарственное средство могло быть перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом. А для этого надо, чтобы оно обладало определенным комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме, поскольку биологический ответ организма на данное вещество зависит от очень многих факторов: проникновения вещества через липидный слой, транспорта, процессов адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и др., а это уже зависит от физико-химических свойств вещества. Биологический ответ организма на вещество прежде всего зависит от его растворимости. Растворимость обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакологические свойства препаратов, так как она существенно влияет на проникновение лекарственного вещества из кишечника в кровь (на всасывание, фильтрацию, диффузию и др.), обеспечивая определенную биодоступность вещества. При синтезе лекарственных веществ определенную ориентировку может дать установленная закономерность на воздействие тех или иных радикалов (атомных групп) на гидрофильность или гидрофобность (липофильность) вещества. Выяснено, что сродство к воде уменьшается при введении радикалов в такой последовательности: карбоксильная -» гидроксильная -> альдегидная -> кетогруппа -> аминогруппа -> амидогруппа -> имидогруппа (гидрофильные группы) и метил -» метилен -^ этил -> пропил -> алкил -> фенил (гидрофобные радикалы). Большинство жизненно важных систем организма функционирует в водной среде или включает воду, и эта среда представляет определенные требования к структуре лекарственных веществ, молекулы которых должны обладать гидрофильно-гидрофобными свойствами. Последние определяют возможность их распределения между водой и липидами и, следовательно, взаимодействия с ферментами и рецепторами. В этой связи была предпринята попытка систематизировать лекарственные вещества с учетом зависимости между их гидрофобностью и фармакологической активностью. Параметром гидрофобности является логарифм коэффициентов распределения лекарственных веществ в системе «октанол-вода» (lgP). Этот параметр известен для многих лекарственных веществ. Так, интервал варьирования величины lgP зависит от типа действия той или иной группы лекарственных веществ и имеет среднее значение у противомалярийных — 4,5; снотворных — 1,33; анальгетиков — 0,83; адреномиметиков — 0,43; антибиотиков — 0,27; сульфаниламидов — 0,13 и т. д. Следовательно, противомалярийные средства относятся к чрезвычайно гидрофобным веществам, снотворные — к высокогидрофобным и т. д. Подобным образом можно систематизировать все известные фармакологические группы. Важное значение имеет растворимость лекарственного вещества в липидах, а также коэффициент его распределения между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение лекарственного вещества через мембраны к клеткам тканей. При этом проникновение вещества в клетку происходит двумя путями: один из них — проникновение молекул водорастворимых веществ и ионов через субмикроскопические (диаметром 0,7-1 нм) заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму; второй путь — растворение лекарственных веществ в липидах, которые входят в состав протоплазмы, особенно ее поверхностного слоя. По этому пути осуществляется транспорт лекарственных веществ, нерастворимых в воде, но растворимых в липидах. Фармакологическая активность многих лекарственных веществ в значительной степени обусловлена блокированием функций ионных каналов в биомембранах. Это взаимодействие может быть представлено как перенос молекулы (части молекулы) вещества из водной среды в органическую фазу, которую представляет канальная система. Представления о ионных каналах как молекулярных мишенях для лекарственных веществ, а также относительной гидрофобности внутренней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура — активность» для данного класса органических молекул. Это дает возможность предсказать эффективность данной группы соединений и вести направленный синтез биологически активных веществ, а также исследовать их влияние на организм. На скорость всасывания лекарственного вещества влияет и рН среды. Ионы водорода и гидроксила практически не могут проникать в клетки. Препятствием служит их высокая реакционная способность, взаимодействие с концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Исходя из этого, изменяя рН среды при пероральном введении лекарств, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения лекарственных препаратов в клетку. На активность лекарств влияет и молекулярная масса. Например, алифатические соединения (углеводороды и спирты) по мере увеличения молекулярной массы снижают свою активность и токсичность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров. Фармакокинетические свойства лекарственных веществ, такие как липофильность, гидрофобность, растворимость прямо или косвенно зависят в растворах от поверхностного натяжения, которое имеет своей основой некомпенсированное взаимодействие между молекулами жидкости, образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Это приводит к появлению избыточной свободной энергии у молекул поверхностного слоя, которая воздействует не только на физико-химические параметры, но и на биологическую активность. Установлена, например, корреляция между поверхностным натяжением и наркотическим действием некоторых веществ. Понятно, что каждый из перечисленных факторов сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии лекарств. Они находятся во взаимосвязи, установление которой требует колоссальной работы, но позволяющей более целенаправленно управлять синтезом лекарственных веществ. |
Похожие:
 |
Становление и развитие теории и практики педологической работы в... Охватывают не все значимые аспекты. Среди них нет работ, специально и комплексно обобщающих целостные характеристики процесса становления... |
 |
Становление и функционирование русской диаспоры в Калифорнии во второй... |
|
Реферат по дисциплине концептуальные основы информатики. Тема: Выдающиеся... Тема: Выдающиеся отечественные и зарубежные учёные, внёсшие существенный вклад в развитие и становление информатики |
|
Становление академической школы в европейской традиции Развитие представлений о профессиональной традиции от Ренессанса к Просвещению 192 |
|
Рекомендации по планированию методической работы Целью проекта является создание специально организованного методического пространства педагогического взаимодействия (методической... |
|
«Основные аспекты практической реализации программы инклюзивного образования в Гимназии 1554» Тема: «Основные аспекты практической реализации программы инклюзивного образования в Гимназии 1554» |
|
Рабочая программа по изобразительному искусству для 5 класса соответствует... Изобразительное искусство, направленное на развитие эмоционально0образного, художественного типа мышления, совместно с предметами... |
|
Гбоу спо «Минераловодский региональный многопрофильный колледж» Анализ... В своей деятельности колледж ориентирован на становление и развитие конкурентоспособной личности. Основными целями педагогической... |
|
Основные положения судебного делопроизводства Развивающая: совершенствование навыков самостоятельной работы с законодательством; развитие мыслительных операций, умений пользоваться... |
|
Становление Советского государства. Развитие СССР в 20-х-80-х гг. ХХ в России коммунистической партии стало стремительно ухудшаться. Многомиллионное российское крестьянство, отстояв в боях с белогвардейцами... |
|
Становление Советского государства. Развитие СССР в 20-х-80-х гг. ХХ в России коммунистической партии стало стремительно ухудшаться. Многомиллионное российское крестьянство, отстояв в боях с белогвардейцами... |
|
Нод: «Приключения Карандаша и Гвоздика» «Познавательное развитие», «Физическое развитие», «Речевое развитие», «Социально-коммуникативное развитие» |
|
Рабочая программа младшей группы на 2016 2017 учебный год Программа разработана воспитателем Комплексно-тематическое планирование содержания организованной деятельности детей (познавательное развитие, речевое развитие, социально... |
|
И мировое экологическое развитие Глобальные проблемы и политические аспекты глобализации. Глобальные проблемы: определение, классификация, причины появления |
|
Внутриполитические процессы) период: становление абсолютизма (к.... Все остальные события студент «на тройку» должен соотнести с периодом (название датировка), процессом (название, датировка), исторической... |
|
Учебное пособие для самоподготовки по дисциплине «Организация и экономика фармации» Учебное пособие для самоподготовки по дисциплине «Организация и экономика фармации» предназначено студентов III курса по специальности... |