1.3.1. Дезинфицирующие средства на основе четвертичных аммониевых соединений
В настоящее время четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) имеют широкую область применения: терапевтическая антисептика местных гнойно-воспалительных процессов, профилактическая антисептика неповрежденной кожи перед операциями, антисептика слизистых оболочек; консервирование глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств; дезинфекция и очистка поверхностей, дезодорирование и др. (32).
Современные ЧАС характеризуются широким спектром антимикробной активности, не имеют запаха, бесцветны, обладают слабой коррозионной активностью, эффективны в широком диапазоне рН, устойчивы к высоким температурам, стабильны в виде концентратов и рабочих растворов, относительно толерантностны к присутствию органических вешеств, обладают остаточным бактериостатическим действием на обработанных поверхностях, низкой токсичностью, сильными моющими свойствами (35, 36).
Действие ЧАС на микобактерии ограничивается ингибированием роста, на споры - торможением развития вегетативной клетки из прорастающей споры, но не самого процесса прорастания.
Антивирусная активность ЧАС проявляется в дезинтеграции суперкапсида сложных вирусов, приводящая к потере инфекционности.
Гибель возбудителя различных заболеваний является следствием контакта химического дезинфицирующего средства на основе ЧАС с белковым веществом микроорганизма и разрушение белка в результате быстрого окисления и ферментативного катализа.
Благодаря ЧАС в медицинской практике удалось совместить процессы дезинфекции и предстерилизационной очистки в один процесс, стало возможным проводить дезинфекцию помещений в присутствии людей (39, 52).
В последующие годы были выполнены широкомасштабные научные исследования в области разработки технологии промышленного производства ЧАС и скрининг противомикробных свойств в пределах рассматриваемого класса химических соединений, в результате которого были получены около 30 активных соединений. Среди них наибольшее практическое значение нашли алкилбензилдиметиламмонийхлорид, смесь равных частей алкилбензилдиметиламмонийхлорида с алкилдиметилбензиламмоний хлоридом, диоктилдиметиламмонийхлорид, дидецилдиметиламмонийхлорид, смесь октилдецилдиметиламонийхлорида (50%) с диоктилдиметиламмонийхлоридом (25%) и дидецилдиметиламмонийхлоридом (25%). Эти соединения входят в состав большинства современных клинически освоенных дезинфекционных и антисептических средств (83, 107).
Еремеева Н.И. (28) утверждает, что ЧАС проявляют сравнительно узкий спектр противомикробной активности, эффективны в отношении возбудителей кишечных и капельных инфекций бактериальной этиологии, грибов, некоторых внеклеточно расположенных вирусов, однако недостаточно активны в отношении культур Proteus vulgaris, Proteus morganii, Pseudomonas aeroginosa, что существенно ограничивает возможности их применения для профилактики нозокомиальных инфекций.
По данным Гудзь О.В. с соавт. (22-25), около 89,5% патогенных штаммов микроорганизмов рода Proteus резистентны к ЧАС. Имеют место случаи нозокомиальных инфекций (сепсис с высоким процентом летальности), которые связаны с использованием в клинике растворов ЧАС, контаминированных культурами Pseudomonas aeroginosa. Большинство препаратов этой группы не активны в отношении внутриклеточно локализованных вирусов, споровых форм бактерий, микобактерий туберкулёза (табл. 1).
Таблица 1. Антимикробная активность различных биоцидов
Группа
биоцидов
|
Микроорганизмы
|
Вирусы липид.
|
Вирусы нелипид.
|
Г+
|
Г-
|
Грибы
|
Микобак-терии
|
Споры бактерий
|
Альдегиды
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Галогены
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
±
|
Перекиси
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
+
|
Спирты
|
+
|
±
|
+
|
+
|
±
|
+
|
−
|
ЧАС
|
+
|
−
|
+
|
±
|
+
|
±
|
−
|
Однако, как указывает Иванова Е.Б. (31), на Российском рынке представлены различные по химической структуре ЧАС, и обобщать группу данных биоцидов по антимикробной активности в корне неправильно. Необходимо говорить об эффективности определенных ЧАС, в каждом конкретном случае.
Поэтому, многие ученые (36, 41, 68, 75, 82, 94) уделили значительное внимание исследованиям в области установления коррелятивных зависимостей между химическим строением и противомикробной активностью ЧАС в пределах рассматриваемого и смежных классов химических веществ.
К основным элементам структуры, которые обусловливают противомикробные свойства ЧАС, относятся гидрофильные полярные четвертичные аммониевые группы и гидрофобные углеводородные радикалы (111).
Противомикробная активность в гомологических рядах моно- и бис-четвертичных аммониевых солей зависит от типа заместителей у атома азота, длины углеродной цепи радикала, степени его насыщенности и разветвленности, наличия гидроксильных, эфирных групп и т.п.
Соединения, содержащие короткоцепочечные углеводородные радикалы (С < 8) у атома четвертичного азота, лишены или проявляют умеренные противомикробные свойства. Увеличение количества атомов углерода в радикале приводит к появлению поверхностной активности и вместе с ней противомикробных свойств. Активность повышается при введении в структуру ЧАС ненасыщенных углеводородных радикалов, асимметричного атома азота, простых эфирных связей.
Среди моно-четвертичных аммониевых солей максимальную активность, как правило, проявляют соединения, которые содержат 12-16 атомов углерода в радикале, среди бис-четвертичных солей этилен-, пропилен-, гексаметилен-, гептаметилен-диаммония - соединения, которые содержат 9-12 атомов углерода в радикале. Дальнейшее удлинение углеродной цепи приводит к снижению активности.
Токсичность ЧАС, наоборот, находится в обратно пропорциональной зависимости от длины углеродной цепи - уменьшается по мере того, как увеличивается количество атомов углерода в радикале. Алифатические ЧАС менее токсичны, чем циклические.
Противомикробные свойства ЧАС также корректируют с поверхностной активностью. ЧАС концентрируются на поверхности раздела фаз «раствор: поверхность клетки бактерий», встраиваются в цитоплазматическую мембрану с последующими изменениями текучести и конформации мембранных липидов. Последнее приводит к повышению проницаемости цитоплазматической мембраны, утечке из клеток наружу цитоплазматических компонентов, снижению активности ферментных систем бактерий. Повышение концентрации ЧАС обусловливает включение мембранных липидов в смешанные с ЧАС мицеллы и дезорганизацию цитоплазматической мембраны (99-102).
Одним из таких уникальных ЧАС, в которых сочетаются свойства высокой антимикробной активности и низкой токсичности является запатентованная отечественная субстанция Велтон, представляющая собой клатрат дидецилдиметиламмоний бромида с карбамидом, производства НПО «ВЕЛТ».
Согласно данным Ляпунова Н.А. с соавт. (43), среднегодовые темпы роста спроса на дезинфицирующие средства из группы ЧАС в промышленно развитых странах составляют 6-7%. При этом наблюдается отчетливая тенденция к сокращению объемов потребления препаратов, содержащих ЧАС в качестве самостоятельных биоцидных средств, и возрастания объемов потребления препаратов, в состав которых ЧАС входят в смеси с другими активно действующими веществами (АДВ) - альдегидами, производными гуанидина, алкиламинами, пероксисоединениями, спиртами и др. Например, перечень дезинфекционных и антисептических средств рассматриваемой группы, разрешенных Немецким обществом гигиены и микробиологии (DGHM) к применению в лечебно-профилактических учреждениях, включает 77 наименований (22% ассортимента), в сравнении с 169 наименованиями допущенных к применению препаратов, которые содержат ЧАС в смеси с другими АДВ.
В настоящее время в мире выпускают более 200 препаратов, содержащих ЧАС. Самыми распространенными из них являются цифероль, цитрамид, велтолен, велтаб, велтосепт, велтоцид, фемероль, ципраин, фивиамон, цетавлон, цетаб, гиамин и др. Согласно Британской фармакопее, для обеззараживания рук рекомендуются домифенбромид, дегмин и дегмицид, который помимо антибактериального действия, обладает моющими свойствами (106).
Широкое распространение в медицине и ветеринарии получило дезинфицирующее и антисептическое средство гебитан, производимое в Англии и Польше. В 0,5%-ном растворе гебитана микрофлора гибнет в течение 5-10 минут. Однако средство не обладает спороцидным действием (97).
Среди катионактивных детергентов против грамположительных бактерий эффективен роккал (ФРГ) - 1%-ный водный раствор смеси алкилдиметилбензиламмония хлоридов. Недостатком средства является отсутствие антимикробной активности в отношении спор бактерий и возбудителей туберкулеза (114).
Абсолюцид форте и Абсолюпол, разработанные Химическим заводом «АЛДЕЗ-Иннова», используются в качестве дезинфекционных и антисептических средств во многих областях. Средства характеризуются широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, вирусов, патогенных грибов - возбудителей кандидозов и трихофитии. Препараты отличаются низкими рабочими концентрациями, коротким временем контакта, высокой стабильностью растворов, низкой коррозионной активностью, моющими свойствами, экономичностью. Недостатком препаратов является токсичность при длительном применении (118).
В РФ запатентовано несколько порошкообразных смесей ЧАС на основе алкилдиметилбензиламмонийхлорида (Катамин АБ бензалконий хлорид), сочетающих пероксидные соединения с четвертичными аммониевыми соединениями, которые в низких концентрациях подавляют рост грамположительных, грамотрицательных бактерий и грибов.
Были созданы составы ЧАС, водные растворы которых можно применять в качестве дезинфекционных и антисептических средств. Несмотря на высокую бактерицидную активность данных смесей, они обладают рядом существенных недостатков: токсичность при длительном применении, узкий спектр антимикробной активности, дороговизна (64).
НПО «ВЕЛТ» (г. Оренбург) является разработчиком и производителем запатентованной отечественной субстанции Велтон, которая хорошо растворяется как в спиртах, так и в воде. На основе данной субстанции разработаны различные дезинфицирующие средства, обладающие широким спектром антимикробной активности.
Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения (1, 17, 32) свидетельствуют об отсутствии формирования резистентности микроорганизмов к субстанции Велтон и к средствам на его основе в учреждениях здравоохранения, ветеринарии, пищевой и перерабатывающей промышленности, в быту и окружающей среде.
Рис. 4. Дезинфицирующие средства ООО «НПО «ВЕЛТ»
на основе субстанции Велтон
Как сообщает Иванов А.М. (30), устойчивость микроорганизмов к средствам на основе субстанции Велтон не развивается в результате 6 видов механизмов противомикробного действия – деструктивного, окислительного, мембраноатакующего, антиметаболического, антиферментного.
Кроме биоцидных свойств, препараты производства НПО «ВЕЛТ» проявляют такие немаловажные качества для дезинфектантов, как безвредность для людей и животных, экологическая безопасность стабильность при хранении, полифункциональность и др. (табл. 2).
Таблица 2. Качественное сравнение средств ООО «НПО «ВЕЛТ»
с другими биоцидами
Свойство
|
Препараты серии «ВЕЛТ»
|
Препараты на основе перекисей
|
Хлорсодержащие препараты
|
Моющие
|
++
|
-
|
-
|
Коррозирующие
|
-
|
+
|
+
|
Пенообразующие
|
++
|
-
|
-
|
Безопасность для людей и животных
|
++
|
+
|
-
|
Экологическая безопасность
|
++
|
+
|
-
|
Безопасность для обрабатываемых поверхностей
|
++
|
+
|
-
|
Стабильность при хранении
|
++
|
-
|
+
|
Полифункциональность
|
++
|
+
|
+
|
Примечание: ++ выраженное свойство; + удовлетворительное свойство; – свойство отсутствует или низкое.
Как следует из данных таблицы, препараты ООО «НПО «ВЕЛТ» на основе клатрата ЧАС с карбамидом (субстанция Велтон) по качественным показателям значительно превосходят хлорсодержащие средства и окислители.
Таким образом, широкое применение ЧАС объясняется целым рядом присущих им ценных качеств. Эти средства легко растворяются в воде и в спиртах, растворы их обладают хорошими моющими свойствами в результате низкого поверхностного натяжения, не теряют бактерицидных свойств при длительном хранении или растворении в жесткой воде, не коррозируют металлы. Однако большинство ЧАС как отечественного, как и зарубежного производства, обладают узким спектром антимикробной активности, оказывают в основном бактериостатическое действие на бактерии, проявляют токсичность при нанесении на кожу и слизистые, грамотрицательные бактерии способны приобретать к ним устойчивость.
Среди разнообразных средств на основе ЧАС наиболее перспективными в качестве дезинфицирующих биоцидов являются средства на основе субстанции Велтон производства ООО «НПО «ВЕЛТ» по следующим показателям:
- средства ООО «НПО «ВЕЛТ» на Российском рынке 15 лет, экспортируются в страны ближнего и дальнего зарубежья;
- отечественное производство, которое сертифицировано по международным стандартам качества ISO 9001-2001;
- средства обладают широким спектром антимикробного действия в отношении не спорообразующих, кислотоустойчивых и спорообразующих бактерий, в том числе возбудителей сибирской язвы, туберкулеза, бруцеллеза, некробактериоза, пастереллеза, сальмонеллезов, эшерихиозов, клостридиозов; патогенных грибов, в том числе возбудителей трихофитии, микроспории, аспергиллеза, кандидозов; вирусов, в том числе возбудителей гепатита, чумы плотоядных, африканской и классической чумы свиней, болезни Ауески, инфекционного ринотрахеита, болезни Ньюкасла, болезни Марека, гриппа птиц, включая подтип H5N1, а также обеспечивают деконтаминацию различных объектов в отношении плесневых грибов;
- средства сочетают в себе высокие показатели безопасности, широкий спектр антимикробной активности, моющие, антикоррозионные, дезодори-рующие свойства, остаточное антимикробное действие, отсутствие вредного влияния на организм людей, животных и птиц, а также на обрабатываемые объекты.
|
