Учебное пособие предназначено для клинических ординаторов по специальности терапия. Челябинск 2014 удк 616. 33/37(075. 8) Ббк 54. 13. я73 Рецензенты: Авдеев С. Н., Зам директора по науке фгбу «нии пульмонологии»

Средства доставки аэрозоля в дыхательные пути Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) Дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) Небулайзеры Фреоновые ДАИ Безфреоновые ДАИ ДАИ, активируемые вдохом Капсульные Мультидозовые резервуарные Мультидозовые блистерные Компрессорные Ультразвуковые Мэш-небулайзеры (мембранные или электронно-сетчатые) Эффективность проводимой ингаляционной терапии зависит не только от физико-химических характеристик аэрозоля и применяемых средств доставки лекарственного вещества. Исследования показали, что большое влияние на характер распределения и оседания частиц в отделах дыхательных путей оказывает характер дыхания. Так, при частом поверхностном дыхании лишь незначительное количество вдыхаемого воздуха, а с ним и частиц аэрозоля, достигает альвеол. Наоборот, при глубоком медленном вдыхании количество воздуха, достигающего альвеол, значительно возрастает. Увеличение объема невентилируемой части легких, возникающее при таких заболеваниях, как БА или эмфизема легких, также приводит к снижению проникновения аэрозоля в альвеолы. Механизм взаимодействия частиц аэрозоля со слизистой оболочкой дыхательных путей достаточно сложен, т.к. сопровождается деятельностью мерцательного эпителия по выводу захваченных частиц из респираторного тракта. Вместе с тем, слизистый покров в определенной мере проницаем для гигроскопических частиц аэрозоля, в результате чего они могут растворяться в секрете, покрывающем эпителий, и адсорбироваться на клетках мерцательного эпителия. В той части респираторной зоны, где отсутствует мерцательный эпителий, основным механизмом транспорта лекарственного препарата является диффузия через альвеолокапиллярную мембрану. Способность аэрозоля взаимодействовать с поверхностью дыхательных путей существенно зависит не только от размера частиц, но и от физических и химических характеристик лекарственного препарата. 1.2. Применение дозированных ингаляционных устройств в лечении заболеваний дыхательных путей Наиболее часто встречающейся формой доставки препаратов в легкие являются дозированные ингаляторы. В лечении больных с заболеваниями дыхательных путей используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ), паровые ингаляторы, компрессорные ингаляторы. 1.2.1. Дозированные аэрозольные ингаляторы Первый индивидуальный дозированный жидкостный (аэрозольный) ингалятор, содержащий неселективные β2-агонисты был создан в 1956 г. Позднее были выпущены селективные β2-агонисты, пролонгированные β2-агонисты, глюкокортикостероиды, комбинированные препараты. В настоящее время ДАИ является наиболее распространенным и доступным доставочным устройством. Действующие субстанции содержатся в виде суспензии разнодисперсных частиц основного вещества размерами от 0,2 до 12 микрон в сжиженной смеси под давлением рабочих газов вместе с сурфактантами, что способствует аэролизации препарата. В жидкостном ингаляторе аэрозоль образуется под действием струи фреона, выходящей из баллона, где фреон находится под давлением около 4 атм. При нажатии клапана распыляется строго отмеренное количество препарата. Поверхностно-активная субстанция (сурфактант) способствует гомогенной структуре суспензии при различном удельном весе рабочих газов и действующего медикамента. Для гомогенизации суспензии перед проведением ингаляции баллон необходимо хорошо встряхнуть. С помощью ДАИ удается воздействовать на два механизма обратимой бронхообструкции при ХОБЛ и бронхиальной астме: на бронхоспазм и воспалительный отек бронхов. Удобство применения (ДАИ) состоит в его портативности, надежной конструкции и точной дозировке препарата, что позволяет больному в любой момент самостоятельно провести ингаляцию, в том числе неотложную терапию при внезапном приступе удушья. Чрезвычайно важное значение в эффективности ДАИ имеет правильность использования ингаляционного баллончика: строгое синхронное совпадение вдоха с активированием баллончика ингалятора. Несмотря на широкое применение ДАИ в лечении острых и хронических бронхо-легочных заболеваний, жидкостные ингаляторы имеют ряд недостатков. В связи с высокой начальной скоростью струи аэрозоля при активации устройства, движение частиц приобретает турбулентный характер, при котором большинство частиц действующего вещества оседает на слизистой верхних дыхательных путей и не достигают мелких бронхов. Дополнительным негативным фактором является высокое содержание в аэрозоле крупных частиц (более 30 мкм), а также отек слизистой ротоглотки, гиперсекреция бронхов и бронхоспазм. Крупные частицы (более 10-12 микрон) адсорбируют на себя мелкие, что еще больше уменьшает количество препарата, доходящего до бронхиол. К тому же эти крупные частицы раздражают слизистую ротоглотки. Кроме того, при применении кортикостероидных препаратов фракция, осевшая в ротоглотке, проглатывается, попадает в кровоток, всасываясь из желудочно-кишечного тракта, что может привести к системным эффектам. Находящиеся в смеси сурфактанты могут вызывать кашель, раздражения в горле и рефлекторный бронхоспазм. Для успешного использования ДАИ необходимо четко проинструктировать пациента как применять ингалятор, поскольку ошибки при пользовании дозированным аэрозольным ингалятором под давлением встречаются на каждом этапе манипуляции и достигают 60%. Частота ошибок возрастает в периоды обострения. Показано, что даже при правильном маневре дыхания (ингаляция во время глубокого вдоха с последующей задержкой дыхания на определенное время) внутрь бронхов проникает все же лишь 30-35% медикамента, а при ином маневре дыхания (подача вещества до вдоха) - лишь около 15%. Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверить правильность выполнения ингаляционного маневра. При использовании ДАИ некоторые пациенты испытывают трудности, поскольку, производя ингаляцию, необходимо координировать нажатие на баллончик с началом вдоха, а дети, люди старшего возраста, пациенты с нейромоторными нарушениями и поражением суставов кистей рук, находящиеся в стрессе во время приступа астмы, не всегда могут соблюдать это требование. Ошибки в технике ингаляции приводят к недостаточной доставке лекарственного средства в дыхательные пути. В результате недостаточной доставки лекарственного средства к легким возникает необходимость увеличения дозы, отмечается ухудшение контроля течения заболевания, повышение степени эксплуатации ингалятора, продление сроков лечения, увеличение частоты посещений врача. Другая проблема, связанная с применением ДАИ, состоит в наличии газа-пропеллента. Газ-пропеллент должен находиться в газообразном состоянии при комнатной температуре, переходить в жидкое при компрессии и оставаться в жидком состоянии при комнатной температуре в закрытом контейнере. Это основное требование, обеспечивающее воспроизводимость дозы и ее эффективную доставку. К тому же газ-пропеллент должен быть нетоксичным, инертным, химически стабильным, не воспламеняющимся, хорошим растворителем. Первоначально газом-наполнителем в ДАИ был хлорфторуглерод (CFC) – фреон, появление которого в 20-30-х гг. прошлого столетия стало революционным событием в развитии промышленности. Фреон широко применяли в холодильной промышленности, в качестве газа-носителя и вытеснителя в бытовых аэрозолях, в противопожарной защите (в баллонах с пеной) и т. д. Хлорфторуглерод удовлетворял главным требованиям: он нетоксичен, инертен, у него стабильная, химически ареактивная молекула, не имеет вкуса, запаха, не воспламеняется, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах. Во фреонсодержащих ДАИ препарат находится в виде суспензии, не растворимой в пропелленте. Если суспензия хотя бы частично растворима, возникает явление, получившее название «созревание Оствальда». Более мелкие частицы могут растворяться и присоединяться к крупным частицам, которые, обрастая мелкими, еще больше увеличиваются в размерах и становятся слишком большими, чтобы оставаться в респирабельных размерах, повышают орофарингеальную депозицию и не достигают нижних дыхательных путей. Высокая скорость выхода аэрозоля и эффект охлаждения, связанный с наличием пропеллента, являлись причиной развития реактивного апноэ в момент контакта препарата с ротоглоткой, что еще больше нарушало технику ингаляции и способствовало увеличению орофарингеальной депозиции препарата, а следовательно, и риска развития кандидоза, а также парадоксального бронхоспазма. Кроме того, длительное и чрезвычайно широкое применение фреона привело к значительным экологическим проблемам – возникновению озоновых дыр и «парниковому» эффекту, ведущим к повышению солнечной инсоляции, нарушению регуляции морских экосистем, увеличению риска развития рака кожи, катаракты, снижению иммунной защиты. В целях предотвращения экологической катастрофы согласно Монреальскому протоколу (1987 г.), в развитых странах производство и потребление фреона должно было прекратиться с 1 января 1996 г. Полный переход на безфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 году. Бесфреоновые пропелленты – гидрокарбоны (пропан, изобутан) – заменили фреоны в промышленных аэрозолях (лак для волос и др.), однако они оказались неприемлемыми для фармацевтических целей. Единственными веществами, способными заменить хлорфторуглерод, были признаны гидрофтор-углероды (HFС). В 1995 г. в Европейском Союзе к использованию были допущены два безопасных газа-носителя – HFС 134а и HFС 227еа. Замена газа пропеллента привела к изменению скорости струи аэрозоля – она уменьшилась, что обусловило значительно меньшую орофарингеальную депозицию препарата. При этом температура аэрозольной струи повысилась до +3°С, что устраняет «эффект холодного фреона». В отличие от фреонсодержащих ингаляторов, бесфреоновые ДАИ лишены феномена потери дозы, они не метеозависимы. В бесфреоновых ДАИ, где сурфактант был устранен, ингалят остался в виде суспензии (флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, мометазона фуроат), а в тех, где для растворения сурфактантов были применены дополнительные реактивы, – в виде раствора (беклометазона дипропионат, флунизолид). Ультрамелкие размеры частиц аэрозоля бесфреонового газа способствуют равномерному распределению препарата на всем протяжении бронхиального дерева, вплоть до мелких бронхиол, что позволяет уменьшить дозу препарата по сравнению с фреонсодержащим с сохранением эффективности, сравнимой с флутиказоном. Примером безфреоновых ДАИ могут служить Атровент Н, Беротек Н, Беродуал Н (Boehringer Ingelheim), Тровентол (ВНИХФИ, Россия). Таким образом, изменение физико-химических свойств ингалята привело к изменению его характеристик: за счет уменьшения частиц аэрозоля значительно увеличилась легочная депозиция, а, следовательно, и эффективность препарата; уменьшилась орофарингеальная депозиция – уменьшились местные, нежелательные системные проявления, возникающие вследствие всасывания препарата из полости рта. Изменение физико-химических свойств потребовало пересмотра доз ингаляционных кортикостероидов, доставляемых посредством HFC ДАИ (беклометазона дипропионата); в новой формулировке он эффективен в половинной дозе относительно своего CFC-предшественника. HFC-суспензии имеют такие же размеры частиц, их депозицию и профиль эффективности, как и их фреонсодержащие предшественники. 1.2.2. Дополнительные устройства для ингаляции Для минимизации отрицательных эффектов ДАИ были изобретены различные спейсеры. Спейсер – это вспомогательное устройство для ингаляций, специальная камера, куда попадает аэрозоль перед тем, как его вдохнет пациент. Спейсеры стали активно использоваться с 70-х годов. Простейший спейсер – это пластиковая колба, с одной стороны которой находится отверстие для присоединения ингалятора, а с другой мундштук, через который пациент вдыхает препарат. В настоящее время разработаны гораздо более совершенные спейсеры, форма которых соответствует аэродинамической форме струи аэрозоля, они снабжены клапанами вдоха и выдоха, могут иметь дополнительные сигнальные устройства, контролирующие правильность проведения ингаляции. При помощи современных спейсеров можно провести ингаляцию любому пациенту, у которого сохранено спонтанное дыхание (рис. 2). Рисунок 2. Спейсер Эйбл универсальный (Able Spacer) Движение частиц в спейсере преобразуется из турбулентного в физиологичное для человека ламинарное, крупные частицы оседают еще на стенках спейсера, а в дыхательные пути попадают более мелкие. Применение спейсера позволяет снизить распределение препарата в полости рта до < 10%. Они смягчают холодовые влияния и не требуют абсолютной координации действий пациента. Спейсеры различаются по объему (небольшие оптимайзеры, спейсеры среднего (в наборе с ингакортом) и большого (волюматики) объема, наличию или отсутствию маски и т. д. В настоящее время существует более десятка разных видов этих камер, а наиболее эффективными являются спейсеры большого объема. Следует помнить, что для различных ингаляторов будут подходить только определенные виды спейсеров. Так, для ингаляторов производства фирмы "Boehringer Ingelheim" (Беротек, Атровент, Беродуал) подходит только спейсер выпуска этой фирмы; для ингаляторов Вентолин, Бекотид, Беклофорте, Фликсотид - только спейсер Волюматик выпуска той же фирмы (“GlaxoSmithKline”); для ингаляций Пульмикорта и Бриканила - спейсер Небухалер ("ASTRA"), а для ингаляций Интала и Спинкапса – спинхалер ("Rhone-Poulenc Rorer"). Существует также универсальный спейсер «Эйбл» и спейсеры с мягким соединительным гнездом (например, «Вентлаб»), жестким универсальным соединительным гнездом («Авиценна»). При необходимости в роли спейсера может быть использован простой пластиковый стаканчик или пластиковая бутылка с отрезанным дном. У детей раннего возраста спейсер можно употреблять совместно с лицевой маской и клапаном, предупреждающим выдох пациента в спейсер. Такая система может быть либо сборной (отдельно можно приобрести спейсер, клапан и маску), либо единой (Бебихалер). При всех неоспоримых преимуществах, единственным отрицательным моментом при применении спейсеров совместно с ДАИ является их относительно большие размеры и потеря "портативности" ДАИ. Дополнительными приспособлениями при применении ДАИ являются синхронер и аутохалер. Синхронер представляет мини-спейсер, срезанный сверху для наблюдения пациентов за распылением газа в момент вдоха, и позволяет контролировать правильность маневра вдоха. Аутохалер - приспособление, подающее аэрозоль пациенту из дозировочного баллончика после начала вдоха (срабатывает устройство после начала вдоха). Эти устройства исключают использование спейсеров. Аутохалер разработан для распыления беклометазона дипропионата, синхронер предназначен для проведения ингаляций с тайледом ("Rhone-Poulenc Rorer"). Другой способ, облегчающий правильное проведение ингаляции из аэрозольного баллончика – это разработка ингаляторов, активируемых вдохом пациента. Как следует из названия, для активации такого ингалятора не требуется нажимать на баллончик и синхронизировать это нажатие с началом вдоха: активация происходит за счет самого вдоха. Это позволяет правильно производить ингаляции детям и людям пожилого возраста. Примером такого ингалятора может послужить ингалятор «Легкое Дыхание». Для ингаляторов, активируемых вдохом, также могут применяться спейсеры малого объема, например, в спейсер-оптимизатор, обычно продающийся в комплекте с ингаляторами «Легкое Дыхание». В настоящее время в форме ингаляторов «Легкое Дыхание» применяюися препараты: Саламол «Легкое Дыхание», Саламол-Эко «Легкое Дыхание» 100 мкг/доза; Беклазон «Легкое Дыхание» 50 мкг/доза; Беклазон «Легкое Дыхание», Беклазон-Эко «Легкое Дыхание» 100 мкг/доза; Беклазон «Легкое Дыхание», Беклазон-Эко «Легкое Дыхание» 250 мкг/доза; Вентолин Легкое дыхание (Norton Heathcare), Кромоген «Легкое Дыхание» 5 мг/доза. 1.2.3. Дозированные порошковые ингаляторы Дозированные аэрозольные ингаляторы составляют до 80% применяемых ингаляционных устройств, но помимо них, существуют также порошковые ингаляторы, в которых не используется газ-носитель, а лекарственный препарат находится в виде в виде мельчайшей взвеси сухого порошка, в состав которой входят молекулы-переносчики. Такие ингаляторы стали появляться уже в 60-х годах. Дозированный порошковый ингалятор (ДПИ) активируется вдохом больного, поэтому не требуется синхронизация вдоха, что является несомненным преимуществом перед ДАИ. Также для ДПИ характерны большая стабильность аэрозольного облака и малый размер частиц из выпускаемого клапана (от 1 до 8 мкм). Вдох пациента заставляет субстанцию выйти из контейнера и пройти через устройство. При контакте субстанции со стенками ингалятора ее частички разбиваются и превращаются в пригодные для ингаляции и проникновения глубоко в бронхиальное дерево. При этом в легкие попадает примерно 10-30% вещества. В ДПИ нет пропеллента фреона и «эффекта холодного фреона». Однако для доставки оптимальной дозы необходимо развить поток вдоха не менее 20 л/мин, а для некоторых устройств – 30-60 л/мин, что вызывает затруднения у детей, пожилых людей и во время приступа бронхоспазма.

Похожие:

	Практические навыки дерматовенеролога часть I учебно-методическое... Учебно-методические указания «Практические навыки дерматовенеролога» составлены на основе типового учебного плана и программы специализации...		Учебное пособие Часть 1 удк ббк рецензенты: Д. К. Проскурин зав кафедрой... Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности «Менеджмент организации» всех форм обучения. В предлагаемом...
	Учебное пособие Часть 1 удк ббк рецензенты: Д. К. Проскурин зав кафедрой... Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности «Менеджмент организации» всех форм обучения. В предлагаемом...		Учебное пособие Волгоград 2 009 удк 658. 512. 011. 56 (075) т 38... Рецензенты: главный технолог зао «Газпромкран» В. А. Старухин; заместитель директора по качеству ООО «Камышинский машзавод» Н. А....
	Учебное пособие Челябинск 2018 удк: 617+616. 6](07) ббк: 54. 5+56.... Под редакцией проф. В. Н. Бордуновского – Челябинск: Издательство «пирс», 2018. – с		Учебно-методическое пособие Ставрополь 2014 удк 619: 616-08: 616.... Образовательное учреждение высшего профессионального образования ставропольский государственный
	Учебно-методическое пособие Ставрополь 2014 удк 619: 616-08: 616.... Образовательное учреждение высшего профессионального образования ставропольский государственный		Учебное пособие Уфа 2012 удк 1 ббк 87 Рецензенты: д филос н., проф. А. Ф. Кудряшев (Башкирский государственный университет)
	Учебное пособие Краснодар, 2014 г. Удк 658. 8 Ббк Муратова А. Р. Управление продажами: Учебное пособие. Краснодар, 2014 г. – 110 с		Учебное пособие Казань 2005 удк 65. 01 (075. 8) Ббк 65. 29 Б 69 Бурганова... В текст пособия введены программа дисциплины «Теория управления», материалы по организации самостоятельной работы студентов, включая...
	Учебное пособие Краснодар Кубгау 2016 удк 811. 111 (075. 8) Ббк 81. 2 Англ Т19 Water is Life : учеб пособие / Н. Н. Тарасенко. – Краснодар : Кубгау, 2016. – 65 с		Неинфекционные заболевания кожи учебно-методические указания к практическим... Зав кафедрой дерматовенерологии гбоу впо «Кубгму» Минздрава России, профессор, д м н
	Учебное пособие для ординаторов /Д. А. Валишин, Р. Т. Мурзабаева,... Учебное пособие предназначено для обучающихся в ординатуре по специальности Инфекционные болезни		Руководство предназначено для врачей, клинических ординаторов, аспирантов...
	Учебное пособие Нижний Новгород 2012 удк ббк м-15 Мизиковский И.... М-15 Мизиковский И. Е., Милосердова А. Н., Ясенев В. Н.: Бухгалтерский управленческий учет. Учебное пособие., 2012, 6,1п л		Учебное пособие Владивосток Издательство вгуэс 2017 удк 379. 8 Ббк... Рецензенты: Т. М. Бойцова, д-р техн наук, профессор, директор Института заоч обучения фгбоу во «Дальневосточный государственный технический...