Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин
|
Скачать 0.99 Mb.
|
|
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на правах рукописи Николаев Кирилл Станиславович ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН Специальность: 14.01.12 - онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов Санкт-Петербург 2014 Содержание Введение ----------------------------------------------------------------------------------- 3 Глава 1. Обзор литературы ---------------------------------------------------------- 9 Глава 2. Материалы и методы ----------------------------------------------------- 40 Глава 3. Результаты ------------------------------------------------------------------- 61 3.1. Клинико-морфологические характеристики РМЖ у мужчин-------------- 61 3.2. Клиническое течение РМЖ ----------------------------------------------------- 72 3.3. Анализ эффективности неоадъювантного лечения РМЖ------------------ 81 3.4. Анализ эффективности адъювантного лечения РМЖ---------------------- 83 3.5. Анализ эффективности послеоперационной лучевой терапии ---------- 89 Заключение --------------------------------------------------------------------- 93 Выводы ------------------------------------------------------------------------- 100 Практические рекомендации --------------------------------------------- 102 Список литературы --------------------------------------------------------- 103 Введение Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является редким заболеванием, составляющим менее 1 % от числа всех опухолей молочной железы [Аксель С.М., 2006; Мерабишвили В.М., 2011]. Редкость данного заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с “женским” РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания у мужчин и у женщин [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010, 2014]. Интерес к РМЖ у мужчин возрастает из-за увеличения распространения этого заболевания [Giordano SH и соавт., 2004]. В основном данные о РМЖ у мужчин были собраны благодаря ретроспективным исследованиям за последние несколько десятилетий, и рекомендации по лечению экстраполированы из результатов исследований у женщин, страдающих РМЖ. Многие эпидемиологические особенности “мужского” РМЖ схожи с таковыми у женщин. Частота возникновения РМЖ увеличивается с возрастом, однако у мужчин это происходит на 5–10 лет позже, чем у женщин [Семиглазов В.Ф., 2006]. Первичный РМЖ иногда возникает у мужчин, получавших эстрогены по поводу рака предстательной железы. РМЖ встречается также у мужчин с гипофизарной пролактиномой и избыточной выработкой в организме эстрогенов; предрасполагающим фактором может быть и гипогонадизм. В ряде исследований выявлена высокая частота перенесенного орхита у мужчин, больных РМЖ [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш., 2010]. Сложности диагностики РМЖ у мужчин связаны с необходимостью проводить дифференциальный диагноз между раком молочной железы и гинекомастией [Thomas DB и соавт., 1992]. При этом нередко рак принимают за гинекомастию, ошибочно назначают “патогенетическую” гормонотерапию андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли. Считается, что 30–40 % случаев РМЖ у мужчин развиваются на фоне гинекомастии. Химиотерапия при лечении РМЖ у мужчин не применяется так широко, как у женщин, в основном из-за того, что эти опухоли обычно хорошо реагируют на гормональные воздействия. Учитывая превалирование случаев гормон-положительных форм, адъювантная и лечебная эндокринотерапия должна играть важную роль. Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ. Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Perou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, HER2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и базально-подобный. Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии в настоящее время трудно осуществимо. Поэтому в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы была использована иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu, Ki-67. По данной методике были определены следующие биологические подтипы РМЖ: Люминальный А, Люминальный В (HER2-негативный), Люминальный В (HER2-позитивный), HER2 – сверхэкспрессирующий и трижды-негативный. Следует отметить, что определение уровня маркера пролиферации Ki-67 является сложно воспроизводимой методикой, которая выполняется не во всех лечебных учреждениях. Более того в разных центрах разделительные значения уровня Ki67 различны. Поэтому, если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована степень гистологической злокачественности (G). Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое значение при раке молочной железы у женщин. В ряде исследований данные биологические подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов, при этом худший исход наблюдался при HER2 - сверхэкспрессирующем и базально-подобном подтипах рака молочной железы [Sorlie и соавт., 2001, 2003; Sotiriou и соавт., 2003]. Исходя из такого рода исследований, предполагается, что химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности, высокой пролиферативной активности опухоли (Ki67>20%), отсутсвии РЭ и РП, высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (HER2- отрицательного) РМЖ. Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, существует лишь небольшое число исследований по изучению молекулярных подтипов рака молочной железы у мужчин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адъювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования. Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей диагностики, а также клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ у мужчин, что позволит в дальнейшем индивидуализировать местное и системное лечение данного заболевания. Цель работы Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения РМЖ у мужчин. Задачи
Научная новизна Проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 114 больных. Впервые на основании иммуногистохимического исследования и оценки уровня экспрессии HER2, РЭ/РП, степени злокачественности определены биологические подтипы РМЖ у мужчин и оценено их прогностическое и предсказующее (предиктивное) значение. Оценены чувствительность маммографии, ультразвукового исследования молочных желез, пункционной биопсии, трепан-биопсии в диагностике РМЖ у мужчин. Определен наиболее эффективный метод системного лечения при различных биологических подтипах опухоли. Практическая значимость Результаты данной работы позволяют оптимизировать алгоритм обследования молочных желёз у мужчин при подозрении на РМЖ и индивидуализировать системное лечение с учётом клинических, биологических и морфологических особенностей опухолей. Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Городского клинического онкологического диспансера. Положения, выносимые на защиту Рентгено-маммография, ультрасонография (УЗИ) молочных желез и трепан-биопсия являются высокочувствительными методами в диагностике рака молочной железы у мужчин. Среди различных биологических подтипов РМЖ у мужчин больные люминальным А РМЖ имеют более благоприятный прогноз заболевания. Цитотоксическая химиотерапия при люминальном А РМЖ у мужчин не имеет преимуществ перед адъювантной эндокринотерапией. В группе больных первично-операбельным «нелюминальным А» РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (pT1-2N1-2) наиболее высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости отмечаются у мужчин, получавших в адъювантном режиме химиотерапию с последующей эндокринотерапией в сравнении с мужчинами, получавшими одну эндокринотерапию или одну химиотерапию. Послеоперационная лучевая терапия улучшает безрецидивную выживаемость, в том числе у больных без поражения подмышечных лимфатических узлов, не оказывая при этом значимого влияния на показатели общей выживаемости. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах, включает 12 таблиц и 45 рисунков. Список литературы состоит из 161 источников, в том числе 32 отечественных и 129 иностранных авторов. ГЛАВА 1. Литературный обзор Рак молочной железы у мужчин (МРМЖ) является редким заболеванием, составляющим примерно 0,1% всех злокачественных опухолей у мужчин и от 0,6% до 1 % всех злокачественных опухолей молочной железы [Семиглазов В.Ф., 2006, 2010, 2014; Давыдов М.И., 2009; Weiss и соавт., 2005]. Несмотря на то, что первое описание «мужского» РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне ещё в 1307 г., только в XX столетии появились сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей [Макаренко Н.П., 1998]. За последние 25 лет наблюдается 26% рост заболеваемости РМЖ у мужчин [Speirs и соавт., 2009]. По данным разных авторов показатель заболеваемости составляет 1,08 на 100.000 мужчин, а уровень смертности ниже одной трети от этого показателя и аналогичен показателю смертности от данного заболевания среди женщин [Чиссов В.И. и соавт., 2010; Jӧnsson и соавт., 2010; Gnerlich и соавт., 2011; Thalib и соавт., 2009]. Заболеваемость МРМЖ увеличивается с возрастом по непонятным причинам: средний возраст мужчин на момент постановки диагноза составляет 67 лет, по сравнению с женщинами, аналогичный показатель у которых составляет 57 лет [Гарин А.М., 2010; Anderson WF и соавт., 2010; Ottini L. И соавт., 2010]. Однако описан случай РМЖ у 5-летнего мальчика [Crichlow и соавт., 1972] и три случая у мужчин моложе 21 года [Fodor и соавт., 1989]. На момент обращения заболевание у мужчин носит более распространённый характер. В таблице 1.1 представлены данные ретроспективного исследования по оценке стадии РМЖ у мужчин на момент постановки диагноза и показателей 5-летней выживаемости при каждой стадии в сравнении с данными о РМЖ у женщин [Fentiman и соавт., 2006]. Таблица 1.1
Более высокая заболеваемость МРМЖ была зарегистрирована в Северной Америке и Европе, более низкая заболеваемость зарегистрирована в Азии [Fentiman IS и соавт., 2006, Weiss JR и соавт., 2005]. Частота встречаемости данного заболевания в Европе составляет 1/100.000. Показатели смертности от РМЖ у мужчин в США существенно различаются в зависимости от этнической принадлежности [O'Malley CD и соавт., 2002]. Семейная история МРМЖ наблюдалась у 15-20% среди всех мужчин больных РМЖ. Мутации генов BRCA увеличивают риск заболевания у женщин (40-70%), и у мужчин (7%), но это в 100 раз выше, чем в общей популяции мужчин [Tai YC и соавт., 2007; Levy-Lahad E. и соавт., 2007]. Мутации генов BRCA2 встречаются в 4-16% случаев МРМЖ, и только 0-4% имеют мутации гена BRCA1. Заболеваемость раком молочной железы у мужчин с мутацией гена BRCA2 значительно выше и составляет 7,1% в возрасте до 70 лет [Evans и соавт., 2010]. Средний возраст на момент постановки диагноза у носителей BRCA2 мутации составляет 59 лет. У них, как правило, отмечается более распространённая стадия заболевания и низкие показатели выживаемости [Kwiatkowska E. и соавт., 2003]. Мутации в генах андрогенного рецептора и PTEN (ген, кодирующий белок фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатазу), несоответствие в репаративных генах (hMLH1) были описаны у мужчин с РМЖ [Fackenthal и соавт., 2001]. Однако, ни один из этих генов не проявил себя как причинный для РМЖ. Традиционно важное значение в этиологии РМЖ у мужчин придается эстрогенам. Ряд исследователей обнаружили увеличенную экскрецию эстрогенов с мочой у больных РМЖ. Однако Ribeiro Q. (1996), детально анализировавший эндогенные гормональные профили у 31 больного РМЖ, не выявил достоверных отличий от контрольной группы. В его исследовании хотя и было умеренное, но недостоверное увеличение уровней 17-эстрадиола и тестостерона, было обнаружено более отчетливое увеличение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Многочисленные эндокринные факторы риска не участвуют в развитии большинства случаев МРМЖ. Мужчины с синдромом Кляйнфельтера характеризуются гинекомастией, низкими концентрациями тестостерона и повышенным уровнем гонадотропинов. У них наблюдается повышение риска возникновения МРМЖ в 20-50 раз [Hultborn R. и соавт., 1997]. Неопущение яичек, врожденные паховые грыжи, орхидэктомия, орхит, бесплодие и паротит у взрослых связаны с дефицитом андрогенов; соотношение эстрогенов/андрогенов связано с повышенным риском МРМЖ Хронические заболевания печени, приводящие к гиперэстрогенизму из-за снижения способности печени метаболизировать эндогенные эстрогены, увеличивают риск возникновения МРМЖ в 9-13 раз [Sorensen H. и соавт., 1998]. Ожирение является одной из распространенных причин гиперэстрогенизации у мужчин из-за увеличения периферической ароматизации андрогенов. Риск возникновения РМЖ у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) > 30 повышен примерно в 2 раза [Fentiman IS и соавт., 2006]. В условиях пониженного уровня андрогенов экзогенные эстрогены могут способствовать развитию МРМЖ. Билатеральный рак молочных желез был зарегистрирован у мужчин, получавших лечение по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов, принимающих гормональные эстроген – содержащие препараты. Ингибитор 5 α - редуктазы, финастерид, как было показано, является полезным в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но также увеличивает риск МРМЖ [McConnell JD и соавт., 2003]. Случаи билатерального рака молочных желез были зарегистрированы у мужчин с гиперпролактинемией, причиной которой являлась аденома гипофиза [Forloni F. и соавт., 2001], но исследование случай-контроль сывороточного пролактина не обнаружило разницы между больными МРМЖ и группой контроля [Ballerini P. и соавт., 1990]. Считается, что 30-70% случаев РМЖ у мужчин развивается на фоне ги-некомастии, в частности ее узловатой (очаговой) формы. Истинной гинекомастией считается увеличение молочных желез у мужчин, происходящее за счет разрастания тканей, входящих в состав нормальной железы. С патоморфологической точки зрения истинные гинекомастии представляют собой фиброаденоматоз, т.е. очаговую или диффузную гиперплазию ткани молочной железы. У части больных увеличение молочных желез может быть обусловлено скоплением жировой ткани в этой области (обычно при общем ожирении), а не изменением самой железы (так называемая ложная гинекомастия). При микроскопическом исследовании гинекомастия идентифицируется у 27-42% больных РМЖ. Несмотря на то, что гинекомастия - частое заболевание у взрослых мужчин, нет убедительных данных о переходе гинекомастии в РМЖ. В нескольких исследованиях были показаны схожие показатели заболеваемости гинекомастией у больных МРМЖ и в общей популяции [Fentiman IS и соавт., 2006]. В многоцентровом европейском исследовании случай-контроль было показано двухкратное увеличение риска среди автомехаников, где доза воздействия зависела, возможно, от продолжительности рабочего дня и канцерогенов, содержащихся в выхлопных газах [Villeneuve S. и соавт., 2010]. Рак молочной железы у мужчин выявляется позднее, чем у женщин, и на момент постановки диагноза заболевание у мужчин чаще носит распространённый характер. Обращение больных происходит позже, чем у женщин: длительность болезни до обращения к врачу у 68% больных превышает 6 мес, а у 41% больных – 1 год. Низкая осведомлённость среди врачей и пациентов приводят к отсрочке постановки диагноза до 10 месяцев от момента обращения [Ribeiro и соавт., 1996]. Низкий уровень знаний о раке молочной железы у мужчин и отсутствие скрининга в группах мужчин высокого риска, скорее всего, являются факторами поздней диагностики заболевания. Отдалённые метастазы на момент постановки диагноза у мужчин выявлялись чаще, чем у женщин, и размер опухоли был сравнительно больше [Giordano и соавт., 2004]. Как и при раке молочной железы у женщин, трехуровневый метод (клиническое обследование с последующими визуализирующими (лучевыми) методами обследования и биопсией) является стандартным методом постановки диагноза. Первичная дифференциальная диагностика проводится между гинекомастией (встречающейся примерно у 30% здоровых мужчин) и раком молочной железы или с другими заболеваниями, такими как абсцесс, гематома, липома или другими доброкачественными заболеваниями. Нередко РМЖ у мужчин принимается за гинекомастию, ошибочно назначается «патогенетическая» гормонотерапия андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш, 2010]. Клиническое обследование имеет важное значение. Типичной клинической картиной МРМЖ является наличие безболезненной, субареолярно расположенной опухоли с нечёткими границами. Только 5% опухолей являются болезненными, как правило, при более поздних стадиях заболевания. Поражение соска у мужчин возникает чаще, чем у женщин. Вовлечение соска с наличием втяжения, как правило, является ранним симптомом, встречающимся в 9% случаев, поскольку даже при самых маленьких опухолях может достаточно быстро появиться связь с соском. Втяжение и изъязвление соска наблюдаются у 6% мужчин, половина из которых имеют язвы, локализованные вне соска [Fentiman IS и соавт., 2006]. Также возможна связь опухоли с кожей или фиксация к мышце и, как и при РМЖ у женщин, чаще наблюдалась левосторонняя локализация процесса [Scott-Conner и соавт., 1999]. Реже выявляется только аксиллярная лимфаденопатия или болезнь Педжета [Agrawal и соавт., 2007; Gu G-L и соавт., 2008]. Болезнь Педжета при этом встречалась не более чем в 5% случаев [Contractor и соавт., 2008]. Билатеральный МРМЖ был отмечен только в 2 % случаев [Sosnovskikh I. и соавт., 2007]. Наличие гинекомастии, являющейся наиболее распространенным заболеванием молочной железы у мужчин, может маскировать опухоль [Doyle и соавт., 2011; Günhan-Bilgen и соавт., 2002]. Местно - распространенное заболевание может характеризоваться наличием сателлитных узелков, воспаления и отёка молочной железы. Кроме того, возможно поражение подмышечных лимфатических узлов или наличие признаков отдаленных метастазов, таких, как боли в костях и кашель (при поражении скелета и лёгких). Вторые первичные злокачественные опухоли наблюдались не более чем в 15% случаев, и, как правило, выявлялся рак предстательной железы, легких, желудочно-кишечного тракта и рак кожи [Krause W. и соавт., 2004]. Ультрасонография и маммография являются визуализирующими методами выбора, чувствительность и специфичность маммографии у мужчин составляет 92% и 90%, соответственно [Stewart и соавт., 1997]. Характеристика выявляемой при маммографии и ультразвуковом исследовании патологии приведена в таблице 1.2. Таблица 1.2. Методы визуализации и цитологическое исследование молочной железы у мужчин в норме и при различных патологических состояниях (Constantinou и соавт., 2012)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 |
Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации |
 |
Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием... |
|
В. А. Солодкий Лечение рака предстательной железы Анамнез заболевания и физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование |
|
«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности лечения операбельного рака молочной... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
Травмы груди могут привести к развитию рака молочной железы Именно такие грубые физические воздействия провидят к развитию онкологической патологии, особенно в тех случаях, когда на лицо осложненное... |
|
2. Эмпиема плевры Определение понятий. Классификация. Острый и хронический абсцесс легкого. Клиника, диагностика и лечение. Медикаментозное и хирургическое... |
|
1 Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста Стандарт медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы I-III (Т1N0М0 ТлюбаяN3М0) стадии (химиотерапевтическое... |
|
Заседание Президиума Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов» Диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы |
|
Ранняя доклиническая диагностика новообразований молочной железы «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор – Заслуженный врач рф, доктор медицинских наук, профессор... |
|
Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста Стандарт медицинской помощи при первично-генерализованных и рецидивных формах злокачественных новообразований молочной железы IV... |
|
Распространенность, ранняя диагностика и органосохраняющее хирургическое... Защита диссертации состоится «20» ноября 2007 года в 14 час на заседании диссертационного Совета д 208. 041. 02 при Московском государственном... |
|
Роль патологии сосков молочной железы в развитии маститов у коров при машинном доении |
|
R14100210 Способ получения антитела, специфически связывающего домен... Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии и медицине и может быть использовано для создания растений – суперпродуцентов... |