Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы
|
Скачать 1.35 Mb.
|
     Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерациина правах рукописи ЩЕДРИН Дмитрий Евгениевич ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Специальность -14.01.12.-онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов Санкт-Петербург 2015 С О Д Е Р Ж А Н И Е Введение --------------------------------------------------------------------------------3 Глава 1. Обзор литературы ---------------------------------------------------------8 Глава 2. Материалы и методы------------------------------------------------------37 Глава 3. Результаты-------------------------------------------------------------------62 Заключение ----------------------------------------------------------------------------130 Выводы----------------------------------------------------------------------------------140 Практические рекомендации -----------------------------------------------------143 Список литературы------------------------------------------------------------------144 Введение Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех возможных онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М., 2003; Cемиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010). В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012). По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.). После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000). До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе. Цель работы Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы. Задачи
Научная новизна С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [HER2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], HER2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ. Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год. В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных. Практическая значимость Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ. Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга. Положения, выносимые на защиту Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ (≤ 35 лет), лобулярный гистологический тип первичного РМЖ, мультицентричный тип роста, отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-). У больных с билатеральным синхронным РМЖ наблюдается частое совпадение биологического подтипа опухолей. У больных с билатеральным метахронным РМЖ наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухолей. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания. Применение адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет у больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ позволяет значительно снизить вероятность возникновения метахронного РМЖ. Для больных с ER+ РМЖ (люминальный –А и люминальный-В (HER2-) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в противоположной молочной железе по сравнению с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов. Глава 1 Обзор литературы Сегодня рак молочной железы (РМЖ) по прежнему занимает лидирующее положение среди всей возможной онкопатологии женщины. Ежегодно в мире регистрируется выше 1млн 200 тыс. новых случаев этих опухолей (Семиглазов В.Ф с соавт., 2007.). Коэффициент заболеваемости РМЖ остается довольно стабильным на протяжении последних двадцати лет (125 на 100000), количество смертей продолжает снижаться. В результате, количество больных, перенесших лечение по поводу РМЖ продолжает увеличиваться, так в США сейчас живет 2.7 миллиона таких женщин (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012). 5-летняя относительная выживаемость больных раком молочной железы в Санкт-Петербурге равняется – 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007). Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение. Рак молочной железы (РМЖ) часто проявляется в форме билатерального процесса (БРМЖ). Удивительно, но несмотря на очень высокую степень изученности РМЖ в целом, представления о первично-множественных опухолях данной локализации ограничены. Особый интерес представляют больные уже имеющие в анамнезе первичный РМЖ. По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) составляет от 1 до 3%. (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных перенесших лечение по поводу первичного РМЖ возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Получается, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, что в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.). После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000). До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить внутри данных групп с целью предотвращения развития опухоли во второй молочной железе. Опираясь на гипотезу, что некоторые контралатеральные метахронные опухоли вообще являются не диагностированным синхронным РМЖ, представляется актуальным выделение групп пациентов, требующих более пристальной диагностики и наблюдения за противоположной молочной железой. Женщины, перенесшие РМЖ находятся в группе повышенного риска по заболеванию контралатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ). Метахронный РМЖ характеризуется, главным образом, как РМЖ, который диагностирован, по крайней мере, через 3 месяца после постановки диагноза первого РМЖ. В литературе существуют разночтения в определении временного промежутка, когда выявленный контралатеральный РМЖ можно считать метахронным (диапазон от 3 до 12 месяцев), что приводит к разновариантности при оценке рисков. Подавляющее большинство метахронных РМЖ (более 80%) возникают в контралатеральной молочной железе. [Colorado Central Cancer Registry, Unpublished Data]. В 20% случаев метахронный РМЖ возникает в той же молочной железе после органосохраняющих операций (но в другом квадранте). Факторы риска. Наследственные факторы. В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) (Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.). Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт.,.2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) (Malone с соавт., 2010.). Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.). Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) (Fowble с соавт. 2001). Возраст при первичной постановке диагноза. В дополнение к семейному анамнезу, более молодой возраст при первичном выявлении РМЖ (до 50 лет или до пременопаузы) неизменно связан с повышенным риском возникновения БМРМЖ (Yadav с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Wang с соавт., 2011 и др.). По данным различных исследований риск неуклонно повышается с уменьшением возраста обнаружения первичного заболевания на каждые 10 лет. Так у женщин, заболевших в возрасте моложе 50 лет показатели заболеваемости БРМЖ варьируют начиная от 30% (для известных спорадических случаев) и увеличиваются в 3 раза у женщин, заболевших в возрасте младше 35 лет относительно заболевших в возрасте старше 50 лет (Sandberg с соавт., 2012, Malone с соавт., 2010, Kurian с соавт., 2009). Повышение риска у более молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ, может быть объяснено тем, что более молодые женщины имеют больше шансов дожить до момента выявления БМРМЖ (не погибнув от других причин, не связанных с основным заболеванием) и/или тем, что для заболевших в более молодом возрасте более характерно иметь генетическую предрасположенность (данного факта не зарегистрировано для общей популяции населения). В одном исследовании, изучающем риск возникновения БМРМЖ среди наиболее молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ (возраст 30-34 года) было отмечено, что он выше в 50 раз, чем риск заболеть первичным унилатеральным РМЖ в той же возрастной категории у остального населения (Vichapat с соавт., 2011). Однако в этом исследовании не было отражено наличие генетических мутаций, которые обычно повышают показатели для заболевших в более молодом возрасте. Риск увеличивается при сочетании молодого возраста и наличия заболевания в семейном анамнезе по сравнению с риском в другой возрастной группе, или риском только при наличии отягощенного семейного анамнеза (Vichapat с соавт., 2011). Клинико-патоморфологические факторы. Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый) гистологический тип, высокая распространенность процесса, отсутствие рецепторов эстрагенов (ER) и прогестерона (PR), наличие гиперэкспресии рецепторов эпидермального фактора роста HER2-neu. Эти факторы связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт., 1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований варьируют. В последних работах (Kurian с соавт.,.2009 и Saltzman с соавт., 2012.) приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg, 2012), которое было так же основано на популяционных данных, было показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная или ER-негативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что полученные в этих исследованиях данные относительно влияния гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли, впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ER-негативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще. Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных) (принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим группам), объём выборки, коварианты, доступные для корректировки (например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ. Методы лечения. Химиотерапия, проводимая женщинам с первичным РМЖ, как показывают данные нескольких ранее проводимых исследований, снижает риск возникновения контралатерального рака на 30-80% (Chen с соавт., 1999, Reding с соавт., 2010 и др.). Есть доказательства, что снижение риска, достигнутое благодаря проведенной химиотерапии, в большей степени относится к женщинам более молодого возраста, которые находятся в пременопаузальном периоде на момент постановки первичного диагноза. Обзор нескольких случайно отобранных исследований установил, что риск появления контралатерального рака среди женщин в возрасте до 50 лет, получавших химиотерапию, был меньше на 33% относительно тех, кто ее не получал, в то время как снижения риска среди женщин более зрелого возраста не наблюдалось (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Более того, недавние исследования (Bertelsen с соавт., 2008) показали, что химиотерапия может снижать риск БМРМЖ более чем на 40% у женщин, которым диагноз первичного РМЖ был поставлен в возрасте старше 55 лет, так же снижение риска благодаря химиотерапии становится более ощутимым в течение последующих 10 лет после первичного выявления опухоли. В крупном исследовании (Nichols с соавт., 2011). Из базы данных SEER9 (США) с 1975 по 2006 год, получена информация о 339790 женщинах с первичным поражением молочной железы (средний период наблюдения составил 7,5 лет). 12886 (4%) из этих женщин имели метахронный БРМЖ. Около 40% случаев БРМЖ выявлены в течение 1 - 4 лет от впервые установленного диагноза рака молочной железы, 30% в период между 5 и 9 годами и 30% спустя 10 лет или более. В целом 2430 случаев метахронного БРМЖ (19%) отмечено среди женщин, у которых впервые рак молочной железы диагностирован в возрасте до 45 лет, 6629 (51%) от 45 до 64 лет, и 3827 (30%) между 65 и 84 годами. За период времени, когда стал известен ER статус (после 1990 года), определено 1173505 человеко-лет, выбраны 208064 женщин с первичным инвазивным раком молочной железы и 5044 имевших БРМЖ. Примерно 60% случаев БРМЖ были зарегистрированы среди женщин, у которых первичный рак молочной железы был ER положительный, 24% среди женщин с первым ER-отрицательным раком молочной железы и 17% среди первичных случаев РМЖ с неизвестным статусом ER. Из 2998 диагнозов БРМЖ после ER-положительного первичного РМЖ, у 2023 (67%) был совпадающий (или конкордантный) ER-положительный рак второй молочной железы. БРМЖ после ER-отрицательного первого РМЖ (n = 1182) оказались в равных пропорциях: ER-положительный (40%) и ER-отрицательный (43%). Для женщин, чей первичный рак молочной железы был ER положительным, ежегодное снижение с 1990 по 2005 г. равнялось -3,18% в год (95% CI, -4,2 до -2,2). Среди женщин с ER - отрицательным первичным раком молочной железы был, значительный прирост 1,68% в год (95% CI от 0,0 до 3,4), хотя картина была нелинейной и оценки были менее точными из-за меньшего объема выборки. Для БРМЖ, диагностированного в период с 1 до 4 лет с ER- позитивным первичным раком молочной железы, ежегодное снижение равнялось -3,71% в год (95% CI, -4,9 до 2,5). Возрастные коэффициенты для БРМЖ в общем не были постоянными, показали ранние и поздние пики заболеваемости в возрасте 30 и 70 лет. Частота БРМЖ на 100 женщин-лет равнялась 0,81, 0,48 и 0,63 для возраста 30, 45 и 70 лет, соответственно. 22% общего снижения частоты БРМЖ в возрасте от 30 до 70 соответствует 0,5% ежегодного сокращения с увеличением возраста больных, в котором диагностирован первичный рак молочной железы. Аналогичные бимодальные картины наблюдались при ER-положительных, но не ER-отрицательных формах РМЖ. Анализ свидетельствует о благоприятной временной тенденции в изменении показателей заболеваемости БРМЖ с 1985 года, период времени, который соответствует повсеместному распространению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в США после результатов исследования NATO в1983 (Mariotto с соавт., 2002, NATO 1983). Кроме того, оказалось, что ежегодная частота БРМЖ более чем на 3% ниже при первичном ER-положительном РМЖ. Так же продемонстрировано незначительное снижение заболеваемости БРМЖ при первичном ER-отрицательном РМЖ. Примечательно, что показатели заболеваемости БРМЖ варьируют в зависимости от возраста в котором диагностирован первичный рак молочной железы, демонстрируя общую картину бимодальности снижением темпов заболеваемости приблизительно на 0,5% ежегодного наблюдения при первичном ER-положительном РМЖ. Ранние и поздние пики показателей заболеваемости для БРМЖ в 30 лет и 70 лет, что контрастирует с бимодальностью пиков для первичного рака молочной железы у больных в возрасте 50 и 70 лет (Anderson с соавт., 2009.). Эти результаты согласуются с данными реестра отчетов в США и Европе (Bernstein с соавт., 2003, Bertelsen с соавт., 2009, Hartman с соавт., 2007 и др.), и согласуются с предыдущими сообщениями о постоянной тенденции сокращения частоты БРМЖ от 0,5% до 1% в год (Healey с соавт., 1993, Nichols с соавт., 2011 и др.). Результаты исследования (Nichols с соавт., 2011) подтверждают и расширяют данные предыдущего анализа (Bernstein с соавт., 2003), которые также усмотрели временные тенденции в снижении частоты БРМЖ в США в период с 1984 до 1998 года. Представленный анализ расширен на 8 лет (до 2006 г.) и учитывает изменения в зависимости от ER-статуса первичного РМЖ. 30% снижение показателей заболеваемости БРМЖ между 1980 и 2000 годами было также сообщено в Швеции (Hartman с соавт., 2007,) и предварительные данные указывают на ежегодное 3,5% снижение частоты БРМЖ в период с 1990 по 2001 г. по данным Калифорнийского ракового регистра (Marshall с соавт., 2009). (только часть этого регистра, Сан-Франциско и Окленд, была включена в текущий анализ). При мета-анализе раннего рака молочной железы ЕВСТСG (Оксфорд) 12 рандомизированных исследований адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет показано снижение риска метахронного БРМЖ на 39% среди женщин с ER-положительным или ER-неизвестным первичным раком молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group 2005). Использование тамоксифена получило широкое распространение в США в конце 1980-х годов после испытания NATO (NATO 1983). Использование гормонотерапии при лечении первичного РМЖ достоверно показывает снижение риска возникновения БМРМЖ на 30-50% (Yadav с соавт., 2008, Gao с соавт., 2003, Schaapveld с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Alkner с соавт., 2009 и др.). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) сообщает, что у женщин с ER-позитивными опухолями, получившими лечение тамоксифеном, отмечено снижение заболеваемости БМРМЖ на 37% относительно женщин, не получавших тамоксифен в течение первых 5 лет (Fisher с соавт.,1996.), что согласуется с ранее опубликованными данными. Есть подтверждение, что снижение риска благодаря тамоксифену становится более очевидным в пременопаузальном возрасте (Alkner с соавт., 2009.). Снижение риска контралатерального рака, обусловленное химиотерапией и гормонотерапией, оказалось аналогичным для носителей мутаций BRCA и тех, у кого их нет (Pierce с соавт., 2006, Reding с соавт., 2010, Narod с соавт., 2000.). Однако большая часть опухолей, ассоциированных с носительством мутаций BRCA и опухолей у молодых женщин с отсутствием мутаций являются ER-негативнимы, поэтому большинство этих больных не получали гормональной терапии, следовательно, оценка ее эффекта в этих группах высокого риска затруднена. Что касается лучевой терапии, большинство предыдущих исследований сходятся во мнении о незначительном влиянии данного метода лечения на риск возникновения БМРМЖ среди как носителей мутаций BRCA, так и тех, кто ими не является (Gao с соавт., 2003, Narod с соавт., 2000 и др.). Образ жизни. Ожирение. Связь между заболеваемостью первичным РМЖ в постменопаузе и ожирением хорошо прослеживается. В публикациях есть подтверждение связи между избыточным весом и низкой выживаемостью при всевозможных видах РМЖ (Sparano с соавт., 2012). И все же вероятной роли ожирения в подобных случаях уделяется мало внимания при изучении заболеваемости БМРМЖ. Мета-анализ 26 исследований, опубликованных до мая 2012 года показал, что риск возникновения БМРМЖ увеличивается на 12%, а риск возникновения прогрессирования заболевания при одностороннем поражении на 14% среди женщин с повышенным индексом массы тела (ИМТ). Авторы утверждают, что клинические исследования по снижению веса для уменьшения риска возникновения БМРМЖ и прогрессирования заболевания среди больных, перенесших первичный РМЖ являются оправданными. Алкоголь. Исследования по влиянию алкоголя на здоровье при онкологических заболеваниях скудны и неоднозначны. Было опубликовано два исследования (Kwan с соавт., 2010, Li CI с соавт., 2009), в которых был выявлен повышенный риск возникновения контралатерального РМЖ и его последующее прогрессирование, но в других исследованиях такой тенденции не обнаружено (Ligibel с соавт., 2012). Подобно проблеме с ожирением, алкоголь является давно установленным фактором риска возникновения первичного РМЖ. Достоверность наличия отрицательного влияния показанная на пациентах перенесших первичный РМЖ убедительна, так как алкоголь влияет на увеличение количества циркулирующих эстрогенов. В последующих исследованиях необходимо выработать рекомендуемую стратегию определения риска для отдельных популяций с умеренным потреблением алкоголя, принимая во внимание потенциальное снижение смертности от других причин, например, сердечных заболеваний. Прогноз. В литературе существует масса противоречивых мнений по поводу прогнозов для больных с СБРМЖ. Большинство авторов сходятся во мнении, что прогноз выживаемости больных СБРМЖ значительно хуже по сравнению с больными с односторонним поражением. При синхронных РМЖ имеется тенденция к повышению риска смерти (Beckmann и соавт., 2011, Carmichael с соавт., 2002, de la Rochefordiere с соавт., 1994, Heron с соавт., 2000 и др.). Однако некоторые из этих исследований использовали исторический контроль. В последних исследованиях указывается на схожий прогноз при синхронных и монолатеральных РМЖ (Irvine с соавт., 2009, Takahashi с соавт., 2005, Verkooijen с соавт., 2007). Единственное исследование типа «случай-контроль», сравнивающее больных с СБРМЖ и монолатеральным РМЖ (МРМЖ) по множеству прогностических параметров, включившее в себя 68 пациентов с СБРМЖ, проведено между 1974 и 2001 годами (Irvine с соавт., 2009). За 20 летний период из 2022 женщин, которым был поставлен первичный диагноз рака молочной железы, 46 (2,3%) имели двустороннее синхронное поражение. Пациенты с СБРМЖ были старше по сравнению с 1976 больными, имевшими одностороннее поражение (в среднем 65,5 лет против 61; р - 0,074). Анализ риска наследственности, основанный на семейной истории, показал сходную частоту встречаемости (19,6% против 21,8%: р = 0,858). При сравнении гистологических подтипов определено, что при СБРМЖ чаще встречается дольковая карцинома (23.5% против 14.1% при одностороннем поражении; p = 0.030). Однако различия по таким параметрам как гистологическая степень злокачественности и экспрессия ER были минимальными (G 1/2: 60.7% против 57.7%; p = 0.600) и (87.1% против 84.4%; p = 0.590) соответственно. Принимая во внимание только основные (референсные) очаги, определяется статистически незначимое преобладание более поздних стадий при СБРМЖ по сравнению с односторонним поражением (стадии III/IV: 35.3% против 23.4%; p = 0.150). Референсные очаги, по сравнению с контралатеральными, имели значительно большие размеры (22 мм против 14 мм; p < 0.001) и определяли более позднюю стадию заболевания (стадия III: 21.7% против 4.4%; p = 0.027). В 47.7% случаев опухоли, относящиеся к референсному и контрлатеральному очагам, имели одинаковые стадии. Если брать случаи, когда опухоль располагалась в одном квадранте, или на границе двух квадрантов (т.е. относится к обоим квадрантам), то контралатеральная опухоль находилась в тех же областях, что и референсный очаг (зеркальное отображение) в 23 из 43 случаев (53.5%). В то время как большинство референсных очагов были обнаружены больными самостоятельно (самовыявление: 67.4% против 23.9%; p < 0.001), контралатеральные очаги определялись преимущественно лучевыми методами диагностики (52.2% против 8.7%; p < 0.001). Не выявлено достоверных различий между 34 пациентами с СБРМЖ и соответствующими им 100 больными контрольной группы с односторонним поражением в клинических или прогностических переменных. Удельный вес СБРМЖ, составляющий приблизительно 2% от общего числа заболевших инвазивным РМЖ остается стабильной со времени введения билатеральной маммографии в рутинную практику обследования подобных пациентов (Olsson с соавт., 2000). В свете постоянно возрастающей осведомленности в области билатерального рака молочной железы, СБРМЖ все чаще позиционируется как обособленный процесс. Это подтверждают следующие наблюдения: пациенты с СБРМЖ старше (Hartman с соавт., 2005), у них чаще встречается дольковая карцинома (Polednak с соавт., 2003, Kollias с соавт., 1999, и др.), и они имеют большее распространение процесса на момент постановки диагноза, чем пациенты с односторонним поражением (Beckmann с соавт., 2011, Kheirelseid с соавт., 2010, Verkooijen с соавт., 2007.). Существуют явные признаки того, что СБРМЖ представляет собой феномен, который не может быть легко объяснен только генетическими факторами. По мнению (Hartman с соавт., 2005 и Intra с соавт., 2004) его скорее следует рассматривать как проявление мультифокальной злокачественной трансформации в той или иной биологической и гормональной среде. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что риск СБРМЖ увеличивается с возрастом, что коррелирует с аналогичной картиой заболеваемости односторонним РМЖ. В большом шведском популяционном когортном исследовании (Hartmann с соавт., 2005.) обнаружили, что в одном случае из каждой сотни больных раком молочной железы в возрасте 40-49 лет поставлен диагноз СБРМЖ. К возрасту 80 лет этот показатель возрастает до 1 из 40, (т.е. в 2.5 раза). Эти факты указывают на аккумуляцию канцерогенных воздействий окружающей среды, а не генетическую детерминированность. Все больше появляется данных о высокой степени корреляции между гистологическими и биологическими свойствами, такими как статус гормональных рецепторов, гистологическая степень злокачественности и гистологический тип (Intra с соавт., 2004, Huo с соавт., 2011.) при СБРМЖ. Это подтверждает гипотизу о том, что подтипы контрлатеральных опухолей предетерминированы общей (схожей) средой канцерогенеза в молочной железе. Анализ изображений по МРТ при обследовании больных СБРМЖ, демонстрирует статистически значимую корреляцию между очагами обеих молочных желез, показывая схожесть картины процессов неоангиогенеза, гистологического строения и стромальной инвазии (Renz с соавт., 2010). В исследовании (Schmid с соавт., 2011) подтверждена схожесть между билатеральными опухолями в отношении стадии, гистологического подтипа, расположения опухоли и экспрессии ER. Данные (Irvine с соавт., 2009), полученные в тщательно спланированном исследовании «случай-контроль» и определяющие, что исход ранних стадий СБРМЖ сравним с монолатеральным РМЖ, и зависит от биологических свойств опухоли, определяющих худший прогноз. Существование дополнительного контралатерального поражения не представляется существенным прогностическим фактором. Таким образом, при планировании в назначении системной адъювантной терапии необходимо руководствоваться прогностическими факторами, определяемыми биологическими свойствами опухоли как в случае монолатерального, так и билатерального синхронного рака молочной железы. Несколько исследований показало, что БМРМЖ имеет тенденцию к уменьшению степени распространенности процесса на момент обнаружения, диагностика проводится на более раннем этапе, нежели первичный РМЖ, что может быть отчасти объяснено тем, что методы выявления данного процесса стали лучше (Quan с соавт., 2008, Mertens с соавт., 2004). И все же, несмотря на наличие более совершенных методов наблюдения с целью раннего выявления БМРМЖ, большинство предыдущих исследований сообщают, что больные с БМРМЖ чаще погибают от основного заболевания, нежели пациенты с односторонним поражением (Vichapat с соавт., 2011, Shi с соавт., 2012, Sandberg с соавт., 2012 и др.). В нескольких исследованиях приведены данные о небольшой, либо отсутствующей разнице в выживаемости (Wang с соавт., 2011, Heron с соавт., 2000, Kheirelseid с соавт., 2011). В большинстве работ, в которых представлены плохие прогнозы для БМРМЖ, выживаемость была ниже среди женщин более молодого возраста и тех, у которых диагностирован БМРМЖ за короткий промежуток времени после постановки первичного диагноза (период 5 лет и менее) (Vichapat с соавт., 2011, Hartman с соавт., 2007 и др.). Исследования (Hartman с соавт., 2007) сообщают, что женщины, у которых БМРМЖ возник в течение первых 5 лет после постановки первичного диагноза, возраст которых был 50 или менее лет, погибали примерно в 4 раза чаще относительно тех, кто имел одностороннее поражение. Пациенты, у которых был выявлен БМРМЖ позднее 10-ти лет после постановки первичного диагноза, имели более высокую выживаемость, по сравнению с больными, с односторонним поражением. Возможно, что БМРМЖ, обнаруженные в скором времени после постановки первичного диагноза, в реальности могут быть метастазами первого РМЖ (в отличие от истинного БМРМЖ), что может объяснять плохой исход у таких пациентов. Аналогично случаям с унилатеральным РМЖ, степень дифференцировки опухоли, стадия, гистологический тип и статус ER/PR контралатеральной опухоли позволяет прогнозировать уровень выживаемости (Schaapveld с соавт., 2008, Beinart с соавт., 2007.). Установлено, что получение адъювантного лечения (в частности химиотерапия) при лечении первичного РМЖ затрудняет последующую диагностику БМРМЖ (Hartman с соавт., 2007, Alkner с соавт., 2011.). С другой стороны, гормонотерапия, применяемая в качестве адъювантного лечения первичной опухоли (тамоксифен или ингибиторы ароматазы) дает противоречивые ответы на вопрос о выживаемости больных, у которых развился БМРМЖ и зависит от статуса гормональных рецепторов первого РМЖ. Sandberg et al. сообщили, что у женщин с ER-позитивным БМРМЖ, у которых первичный РМЖ был так же ER-позитивным, и которые получали гормонотерапию, был худший прогноз, нежели у женщин, не получавших данного лечения (Sandberg с соавт., 2012.). Полученные данные говорят о том, что устойчивость к гормонотерапии может неблагоприятно сказаться на результатах лечения при БМРМЖ. Стратегии профилактики БМРМЖ. Современная стратегия профилактики БМРМЖ включает в себя профилактическое хирургическое лечение (мастэктомия и овариэктомия) и изменение образа жизни, способствующее общему снижению риска онкологических заболеваний. Профилактическая мастэктомия. Несмотря на то, что по современным рекомендациям большинству женщин контралатеральная профилактическая мастэктомия (КПМ) не показана, пациентки, перенесшие РМЖ, все чаще отдают предпочтение именно этому методу профилактики возникновения БМРМЖ. Частота применения данной операции увеличилась более чем вдвое за последние 10 лет (Jones с соавт., 2009, Tuttle с соавт., 2007.). Утвержденное положение Society for Surgical Oncology (Общества Хирургической Онкологии) о КПМ было пересмотрено в 2007 году, где указаны возможные показания для КПМ для женщин, перенесших РМЖ (Armando E с соавт.). КПМ показана женщинам из группы высокого риска возникновения БМРМЖ, которая включает в себя носителей мутаций BRCA, больных, имеющих отягощенный семейный анамнез, пациентов с чрезвычайно плотной тканью молочной железы, для которых обычное наблюдение с маммографией менее эффективно, и пациентам, которые добровольно выбирают одномоментную билатеральную мастэктомию с последующей реконструкцией мелочных желез. Проведенная КПМ снижает риск развития БМРМЖ более чем на 90% у носителей мутаций BRCA (Herrington с соавт., 2005, van Sprundel с соавт., 2005.) и примерно на 80% у женщин, не попавших в группу высокого риска (McDonnell с соавт., 2001, Peralta с соавт., 2000.). Однако влияние КПМ на выживаемость среди страдающих РМЖ весьма сомнительно (Peralta и др.). Во многих случаях риск метастазирования первичной опухоли намного превышает риск метастазирования БМРМЖ, что резко снижает значимость КПМ (Morrow с соавт., 2011, Arrington с соавт., 2009.). Решение пройти КПМ чаще принимают белые женщины, женщины более молодого возраста и женщины с отягощенным семейным анамнезом, а так же женщины, которые планируют одномоментную полную реконструкцию молочных желез (Jones с соавт., 2009, Morrow с соавт., 2011 и др.). Наиболее частым доводом склоняющим женщину к выбору КПМ является снижение риска БМРМЖ (Frost с соавт., 2005 и др.). Тем не менее, очевидно, что множество женщин переоценивают свой риск и, таким образом, могут не получить никакой выгоды от проведения КПМ (Abbott с соавт., 2011.). Женщины, обратившиеся за консультацией для оценки генетического риска и для тестирования на мутации BRCA, чаще предпочитают КПМ, чем женщины в группе риска, не обращавшиеся за подобной консультацией (Yi с соавт., 2010). Профилактическая овариэктомия. Профилактическая овариэктомия рекомендована женщинам, которые являются носителями мутаций BRCA и показана после завершения репродуктивной функции, с целью снизить риск рака яичников и РМЖ (NCCN 2012), но тем женщинам, у которых нет мутаций BRCA, эта операция рекомендуется крайне редко. Профилактическая билатеральная овариэктомия, как показывает практика, снижает риск возникновения РМЖ у носителей мутаций BRCA примерно на 50% (Rebbeck с соавт., 2002.). Влияние овариэктомии на риск не зависит от терапии тамоксифеном (Narod с соавт., 2000.). Совместное действие тамоксифена и овариэктомии, судя по всему, является более значительным (это выражается в снижении риска БМРМЖ рака более чем на 80%) (Narod с соавт., 2000.). Несмотря на то, что овариэктомия снижает риск РМЖ у носителей мутаций BRCA, до сих пор нет однозначных данных, влияет ли эта операция на снижение смертности этих больных. Образ жизни. Что касается физической активности, как по заключениям нескольких крупных исследований, так и по систематическим обзорам на эту тему, физическая активность у больных, перенесших РМЖ, дает большое преимущество в выживаемости. Мета-анализ данных за последнее время показал, что риск рецидива РМЖ снижается на 24% а риск смерти на 34% (Ibrahim с соавт., 2011). Однако лучшая стратегия для клинического ведения пациентов, перенесших РМЖ до сих пор не определена. К примеру, интервенционные исследования отличались по показателям характера, расположения, протяженности, интенсивности и частоты физической активности, а также по показателям самого пациента (Carmichael с соавт., 2010.). Необходимо получить больше данных, чтобы направлять действия по развитию и определять пользу в различных группах популяции, перенесших РМЖ. Эксперты из таких сообществ, как American Cancer Society (Американское онкологическое общество) (ACS) (Rock CL с соавт., 2012.) и American College of Sports Medicine (Американская коллегия спортивной медицины) (Schmitz с соавт., 2010.), пришли к единому мнению, что активный образ жизни идет на пользу и должен поддерживаться среди женщин, перенесших РМЖ. В дополнение к постоянной физической активности, эксперты рекомендуют держать женщин под наблюдением, чтобы те удерживали постоянный вес и ограничивали потребление алкоголя, что позволит снизить риск развития РМЖ. Несмотря на то, что вышеизложенные факторы тесно связаны с риском РМЖ, нет достаточных данных о том, какое влияние на риск будет оказывать ограничение этих факторов, в частности, среди больных, перенесших первичный РМЖ, находящихся в группе высокого риска развития БМРМЖ. Чтобы оценить эффективность снижения веса и ограничения потребления алкоголя у больных перенесших первичный РМЖ, необходимо проводить больше исследований. Стратегия ранней диагностики БМРМЖ. American Society of Clinical Oncology (Американское общество клинической онкологии) (ASCO), ACS и National Comprehensive Cancer Network (Единая Национальная Онкологическая Сеть) рекомендует женщинам, перенесшим хирургическое и системное лечение, провести маммографию спустя год после первичной постановки диагноза и хотя бы спустя 6 месяцев после окончания лучевой терапии (Ibrahim с соавт. и др.). Впоследствии для увеличения вероятности обнаружения БМРМЖ на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно, рекомендуется ежегодное выполнение маммографии. Чувствительность маммографии при диагностике БМРМЖ по приведенным данным достигает примерно 70% (Robertson с соавт., 2011), однако этот метод менее эффективен для обследования женщин более молодого возраста (Weinstock с соавт., 2012, Robinson с соавт., 2007.). Есть мнение, что выживаемость повышается благодаря регулярному проведению маммографии (Robertson с соавт., 2011, Lu с соавт., 2009.), но для более точных данных необходимо более длительное наблюдение. МРТ в настоящее время не показано большинству женщин, перенесших первичный РМЖ, так как эффективность МРТ для ранней диагностики среди этой группы пациентов остается не установленной. Руководство NCCN указывает на то, что МРТ необходимо проводить пациентам, у которых риск возникновения БМРМЖ в течение жизни более 20%, который определяется на основе модели, опирающейся на историю семейного анамнеза, например Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation (BOADICEA) model (модель Анализа заболевания молочной железы и яичников и распространенности носительства) (NCCN 2012). Качество выполнения рекомендаций по регулярному проведению маммографии. Регулярное проведение маммографии среди пациентов, перенесших первичное заболевание, в целом, на хорошем уровне, но не идеально. Последние работы показали, что регулярно проводят маммографию в течение 12-18 месяцев после постановки первичного диагноза от 71 до 87% пациентов (Lafata с соавт., и др.). Число пациентов, перенесших первичный РМЖ строго следующих рекомендациям по регулярному выполнению маммографии снижается в более старшей возрастной категории (старше 75 лет) (Obedian с соавт., 2000.), и продолжает снижаться с течением времени. По меньшей мере, в двух недавних исследованиях было отмечено снижение регулярного проведения маммографии от 80% в первый год, до 68% за 4-й год и до 63% за 5-й год после постановки первичного диагноза (Doubeni с соавт., 2006). Кроме того, Doubeni с соавт., 2006 обнаружили, что только 33% больных, регулярно проходили ежегодную маммографию в течение 5 лет после постановки первичного диагноза. Важно отметить, что данные исследования проводились, в первую очередь, среди женщин со страховкой и в возрасте старше 50 лет. Данных о регулярном проведении маммографии пациентов более молодого возраста, у которых нет страховки, намного меньше. Наличие страховки подразумевает строгий скрининг онкологических заболеваний, поэтому более низкий показатель среди незастрахованных больных является закономерным. Также отмечено слишком частое проведение скрининговой маммографии. В последней работе (Tan с соавт.,. 2012) отмечено, что из 370 обследованных с РМЖ в анамнезе 56% выживших прошли маммографию в течение первого года, а 39% заявили, что прошли 2 и более исследования в течение первого года. Поскольку сейчас наблюдение с помощью МРТ не рекомендуется в качестве скринингового метода для женщин с унилатеральным поражением (хотя, как отмечалось ранее, для некоторых женщин МРТ может быть рекомендована по показаниям), есть данные, с помощью которых можно оценить прохождение МРТ и его регулярное проведение среди пациентов с первичным РМЖ, которым МРТ могла быть назначена по показаниям. Текущие проблемы и будущие направления. Стратегии будущего, направленные на снижение риска возникновения и неблагоприятных последствий БМРМЖ, основанные на известных профилях риска, и современных рекомендациях, должны включать в себя непрерывное совершенствование обследования с помощью маммографии, развитие систем для сбора значимой информации по семейному анамнезу, которая может быть использована для выявления женщин из групп повышенного риска, повышение осведомленности среди перенесших лечение по поводу первичного РМЖ и их представителей о возможной наследственной предрасположенности к РМЖ, своевременное направление женщин на консультации для оценки риска и генетического тестирования. Совершенствование методов выявления больных, находящихся в группе повышенного риска из-за отягощенного семейного анамнеза и генетической предрасположенности, имеет большое значение. Необходимо, чтобы эти женщины знали о своих рисках и получили необходимые рекомендации по наблюдению, которые, в некоторых случаях, могут включать в себя профилактическую мастэктомию и овариэктомию. Подобные направления для работы являются довольно перспективными в плане снижения риска возникновения и смертности от БМРМЖ. Повышение качества выполнения рекомендаций по регулярному проведению маммографии. Как было отмечено выше, приверженность к наблюдению при помощи маммографии в период первых 1-2 лет является целесообразной, но в действительности количество исследований, проводимых пациентам имеет тенденцию к снижению со временем. О причинах этого снижения достоверно известно не так много, но можно предположить, что снижение может начаться по достижению отметки в 5 лет. Женщины, возможно, начинают думать, что далее в наблюдении нет необходимости. Пока остается не ясным, какое влияние оказали последние изменения в рекомендациях US Preventive Services Task Force (Профилактическая Комиссия США) по наблюдению в отношении здоровых женщин и женщин со средним риском (данной категории в настоящее время рекомендуется проходить обследование каждые 2 года вместо ежегодного, начиная с возраста 50 лет) на соблюдение рекомендаций среди больных перенесших первичный РМЖ (US Preventive Services Task Force 2009), хотя показатели скрининга за последние годы в популяции США имеют тенденцию к снижению. Если мы будем больше знать о причинах, почему женщины, в частности, перенесшие первичный РМЖ, не продолжают регулярно обследоваться, это поможет найти способы для повышения приверженности к соблюдению регулярности обследования. Так же, как и в обследовании на другие онкологические заболевания, наиболее важным фактором при регулярном скрининге являются рекомендации наблюдающего врача. Проблемой является так же и то, что многие больные, перенесшие РМЖ после окончания лечения переходят под амбулаторное наблюдение участкового терапевта, прекращая наблюдаться у онколога, что может сказаться негативно на продолжении наблюдения. Есть данные, что женщины, находящиеся на учете у онкологов, проходят маммографию намного регулярнее (Field с соавт., 2008). Есть доказательства, что клинические случаи рецидивов среди перенесших первичное заболевание, за которыми наблюдали специалисты, не имеют особых различий с теми случаями рецидивов, когда женщины находились под наблюдением у обычных врачей общей практики (Grunfeld с соавт., 2006.). Крайне важно, чтобы врачи общей практики, у которых под наблюдением находятся больные перенесшие первичный РМЖ, обращали особое внимание на выявление повышенного риска возникновения второй опухоли у этих пациентов, который сохраняется на протяжении 5 лет, поэтому необходимо продолжать ежегодный обследование. Необходимо направить усилия в сторону координации помощи этой группе населения. Обмен данными и информацией между специалистами и лечащими врачами в соответствии с рекомендациями, соблюдение частоты наблюдения, а так же обмен результатами, полученными благодаря системе электронного здравоохранения, могут обеспечить поддержание должного уровня профилактического обследования в будущем. Кроме того, лечащие врачи могут контролировать вес пациентов, а так же другие важные для здоровья показатели (например, физическую активность и употребление алкоголя), расширяя знания о значимости этих факторов. Вторым немаловажным фактором в соблюдении частоты наблюдения и сложной задачей для повышения регулярности выполнения маммографии является низкое финансирование страховой медицины. Существуют государственные программы, которые предоставляют возможность выполнения бесплатной или субсидированной маммографии для незастрахованных женщин, но эти средства ограничены и в настоящее время они выделяются только для перенесших первичное заболевание. Рост приемлемости и доступа Medicaid (государственная программа бесплатной или льготной медицинской помощи) к профилактическим услугам, например, маммографии с помощью Affordable Care Act (реформа здравоохранения), может помочь восполнить этот пробел среди незастрахованных лиц. Улучшение выявления женщин, относящихся к группе высокого риска. Текущие сложности для сбора данных семейного анамнеза, которые могут помочь в выявлении женщин из группы повышенного риска по РМЖ, включают в себя трудности, связанные как с самой системой здравоохранения, так и с врачами. Исследования показали, что лечащие врачи, в основном, собирают краткую информацию по онкологическим заболеваниям, лишь малая доля специалистов фиксируют полноценные данные, чтобы точно оценить риски пациента, например, возраст при диагностировании рака в семье. Большинство врачей не обновляет полученную информацию по анамнезу по истечению длительного времени (Sifri с соавт., 2002, Sweet с соавт., 2002, Tyler с соавт., 2006, Murff с соавт., 2007.). Короткая продолжительность визита пациента, недостаток знаний в генетике и трудность обсуждения сложных генетических вопросов с пациентами были отмечены врачами как факторы, препятствующие достаточному сбору информации по семейному анамнезу, выявлению женщин из группы высокого риска и решению вопроса о методике последующего наблюдения, как отмечено в недавних работах (Houwink с соавт., 2011.). Опрошенные врачи в этом исследовании также отметили, что модернизированные системы, в которых используются данные электронных медицинских карт (ЭМК) помогут улучшить сложившуюся ситуацию. Множество врачей (как онкологов, так и общей практики) на данный момент используют систему ЭМК в качестве средства общения, чтобы собрать информацию о пациенте, включая семейный анамнез, но было разработано всего несколько ЭМК для сбора достаточной, клинически зачимой информации о семейном анамнезе, с помощью которых можно способствовать улучшению определения лучшей методики наблодения того или иного пациента и, в контексте этой статьи, перенесших первичный РМЖ, которые могут быть в группе высокого риска развития БМРМЖ. Детальному обсуждению путей снижения риска и улучшения качества наблюдения подлежит именно эта группа. Стимулировать развитие системы ЭМК, которая собирает достаточную информацию о семейном анамнезе, может расширение семейного анамнеза, уделив ему особое внимание благодаря the American Reinvestment and Recovery Act (Закон о восстановлении экономики и реинвестировании в Америку), который предписывает сбор важных данных о здоровье в электронном виде. Семейный анамнез является основным средством определения наследственных заболеваний. Как указано выше, процентное соотношение пациентов с семейным анамнезом, собранным должным образом, довольно низкое; процент пациентов, определенных в группу высокого риска развития РМЖ, обусловленного генетической предрасположенностью, еще ниже. Исследования показали, что среди пациентов с соответствующими клиническими признаками относительно оценки генетического риска на основании семейного анамнеза или возраста при постановке первичного диагноза, менее 20% получили генетическую консультацию (Sweet с соавт., 2002, Peters с соавт., 2005.). Повышение количества направлений, скорее всего, потребует определенных усилий, чтобы обучить наблюдающих врачей знаниям наследственных признаков развития рака (например, возраст, семейный анамнез, билатеральный рак, несколько онкологических больных среди родственников). Необходимо также избегать упрощения (и, в некоторых случаях, автоматизирования) процесса наблюдения с помощью ЭМК, как было сказано выше. Модели прогнозирования риска. Направлением для улучшения стратегий и повышения уровня выявления женщин из группы высокого риска развития БМРМЖ является развитие новых и улучшение существующих моделей прогнозирования риска. Несмотря на то, что уже есть несколько моделей для проведения оценки развития РМЖ у условно-здоровых женщин (включая модели the Gail, Claus, BRCAPRO, BOADICEA и Tyrer-Cusick), большинство из них не позволяют оценить риск развития БМРМЖ. Только модель BOADICEA учитывает персональную историю онкологических заболеваний и поэтому может быть использована для оценки риска БМРМЖ. Однако достоверность этой модели по точному предсказанию риска ограничивается малым числом примеров (Stahlbom с соавт., 2012). Кроме того, BOADICEA учитывает только индивидуальный и семейный анамнез онкологических заболеваний, не учитывая других факторов риска. Хорошо известно, что молодой возраст при первичной диагностике и отягощенный семейный анамнез повышают риск, но неизвестно, до какой степени сочетание этих факторов, а также других (таких, как гистологический тип опухоли, экспрессия ER/PR, статус HER2, схема лечения, плотность молочной железы), влияют на риск. Кроме того, как показывают исследования, ожирение тесно связано с повышением риска рецидива РМЖ и смертности от данного заболевания. Однако, в настоящее время, в моделях для прогноза риска в клиническом наблюдении пациентов с РМЖ это не учитывается. С новыми моделями станет возможным вычислить риск (абсолютный и относительный) для женщин с различными профилями (например, молодые женщины без семейного анамнеза, страдающие ожирением и у которых диагностирована ER-позитивная опухоль). Эти модели после утверждения смогут быть доступны в интернете (наподобие существующих моделей риска) и, соответственно, доступными врачам и пациентам в клиниках. Расширение использования МРТ для наблюдения. Несмотря на то, что в настоящее время МРТ не показана для наблюдения большинства больных с РМЖ, есть данные, что МРТ в сочетании с маммографией может повысить чувствительность при выявлении БМРМЖ (Robertson с соавт., 2011). ACS в настоящее время рекомендует МРТ как дополнение к маммографии из-за повышения чувствительности при обнаружении раннего рака у неболевших женщин с пожизненным риском 20% или более, который выявлен при моделях, напрямую зависящих от семейного анамнеза (BRCAPRO, Claus and BOADICEA). Новые руководства NCCN включают в себя МРТ, как способ наблюдения, который обычно назначают женщинам с риском возникновения БМРМЖ более 20% (NCCN 2013). Решение ACS не включать больных, перенесших первичный РМЖ в его текущих рекомендациях основывается на предположении, что пожизненный риск для таких пациентов ниже уровня 20% (Saslow с соавт., 2007.). К тому же, эффективность МРТ в обнаружении БМРМЖ не была клинически исследована. В то время как пожизненный риск БМРМЖ может быть ниже 20% для большинства женщин, существуют подгруппы женщин (обсуждаемых здесь), чей риск явно превышает 20%, а также тех женщин, для которых МРТ может быть полезным и экономически выгодным исследованием. При отсутствии клинических исследований, которые могли бы занять несколько лет, установленные модели для прогнозирования риска, о которых говорилось выше, объединив персональный и семейный анамнез онкологических заболеваний, а также другие факторы, может помочь в выявлении женщин, находящихся за порогом риска 20%. Роль проектов по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ. Проекты по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, как рекомендует Institute of Medicine (Институт Медицины) в своем знаменательном докладе 2005 года «Cancer Survivor: Lost in Transition» являются новой и потенциально крайне важной стратегией улучшения качества наблюдения (From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Hewitt, Ganz, 2005). Существующие проекты по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, предусматривают план по последующему наблюдению и включают в себя рекомендации по частоте и виду проводимых исследований, а также рекомендации по снижению риска. Физикальное обследование, маммография после завершения лечения, МРТ, консультации генетиков, гинекологический осмотр, костная денситометрия и самостоятельное обследование молочной железы являются набором возможных рекомендаций для постоянного наблюдения в подобной популяции (Khatcheressian с соавт., 2006). Признанными рекомендациями по снижению риска, которые могут быть включены в проекты наблюдения, являются: использование антиэстрогенной терапии, контроль веса, профилактическая мастэктомия, овариэктомия при условии, что они целесообразны с точки зрения генетического риска. Данные проекты также обеспечивают планомерность действий врача, которые оценивают риски после проведенной терапии по поводу впервые выявленного РМЖ (Ganz с соавт., 2009). Достоверных доказательств влияния проектов по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, пока не получено, но судя по литературе, исследователи приходят к единому мнению, что эти проекты приемлемы и воспринимаются, как полезные для наблюдения за пациентами данной категории (Houlihan с соавт., 2009, Howell с соавт., 2012.). Пациенты, перенесшие первичный РМЖ, как показывает практика, предпочитают персонализированные, индивидуальные рекомендации (Smith с соавт., 2011, Marbach с соавт., 2011.). Кроме того, по новым данным, образовательная поддержка, наподобие той, которая предусмотрена в проектах наблюдения, может повысить уровень осведомленности самих пациентов о дальнейшем поведении после завершения лечения по поводу первичного РМЖ (Marbach с соавт., 2011, Wiljer с соавт., 2010). Поэтому обеспечение информированности пациентов и врачей первичного звена о стратегиях определения рисков и способах наблюдения с помощью подготовки персональных планов наблюдения онкологами является многообещающим направлением. Перспективы на будущее. Пациенты, перенесшие первичный РМЖ, составляют более 20% из 13 миллионов живущих ныне людей с онкологическими заболеваниями. Ожидается, что это число возрастет до 18 миллионов к 2022 году (American Cancer Society. Cancer Treatment and Survivorship Facts and Figures 2012 - 2013). Число заболевших РМЖ растет, но при этом растет и количество больных, относящихся к группе высокого риска по развитию БМРМЖ, что определяет высокую важность разработки правильной стратегии по ведению подобных больных. На данный момент «инструменты» обследования, профилактической хирургии и выявления больных, относящихся к группе высокого риска по развитию БМРМЖ нуждаются в усовершенствовании. Исследования по улучшению технологий скрининга и модели прогнозирования рисков являются приоритетными в этой задаче. Нельзя также забывать об изменении образа жизни, чтобы ослабить риск, хотя эффект от этого будет ощутим спустя большой отрезок времени. Наиболее перспективной стратегией улучшения ведения пациентов, перенесших первичный РМЖ, на популяционном уровне, является выявление больных из группы высокого риска развития БМРМЖ, таких, например, которые имеют соответствующий семейный анамнез, ранний возраст при постановке диагноза или являются носителями мутаций гена BRCA. Чтобы провести точную оценку риска, им предлагается наблюдение. Новые возможности в ближайшем будущем, в частности, расширение использования ЭМК, систематизация семейных историй болезни при помощи развивающихся технологий, могут способствовать улучшению выявления больных, находящихся в группе риска развития БМРМЖ. |
Похожие:
 |
Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака... «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации |
 |
Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы На основе данных отечественной и зарубежной литературы приведены итоги изучения возможных связей между функциональным состоянием... |
|
В. А. Солодкий Лечение рака предстательной железы Анамнез заболевания и физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование |
|
«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
«Клинико-морфологические особенности лечения операбельного рака молочной... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения... |
|
Травмы груди могут привести к развитию рака молочной железы Именно такие грубые физические воздействия провидят к развитию онкологической патологии, особенно в тех случаях, когда на лицо осложненное... |
|
2. Эмпиема плевры Определение понятий. Классификация. Острый и хронический абсцесс легкого. Клиника, диагностика и лечение. Медикаментозное и хирургическое... |
|
1 Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста Стандарт медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы I-III (Т1N0М0 ТлюбаяN3М0) стадии (химиотерапевтическое... |
|
Заседание Президиума Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов» Диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы |
|
Ранняя доклиническая диагностика новообразований молочной железы «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор – Заслуженный врач рф, доктор медицинских наук, профессор... |
|
Прием (осмотр, консультация) врача-специалиста Стандарт медицинской помощи при первично-генерализованных и рецидивных формах злокачественных новообразований молочной железы IV... |
|
Распространенность, ранняя диагностика и органосохраняющее хирургическое... Защита диссертации состоится «20» ноября 2007 года в 14 час на заседании диссертационного Совета д 208. 041. 02 при Московском государственном... |
|
Роль патологии сосков молочной железы в развитии маститов у коров при машинном доении |
|
R14100210 Способ получения антитела, специфически связывающего домен... Изобретение относится к биотехнологии, генной инженерии и медицине и может быть использовано для создания растений – суперпродуцентов... |