Департамент здравоохранения Курганской области
Государственное бюджетное учреждение
«Курганская областная клиническая больница»
Клинико-фармакологические особенности пероральных сахароснижающих средств
(Информационное письмо)
Курган 2012
Составил:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист клинический фармаколог Коломиец Елена Владимировна
Письмо подготовлено для врачей терапевтов и эндокринологов
Рецензент:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист эндокринолог Плотников Николай Валерьевич
ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена.
Классификация современных пероральных сахароснижающих препаратов
Бигуаниды
Глиниды (меглитиниды)
Препараты сульфонилмочевины
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Ингибиторы α-глюкозидаз
Комбинированные препараты
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины)
ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ (ПСМ)
К ПСМ 1-й генерации относятся хлорпропамид, толазамид, толбутамид, карбутамид, к препаратам 2-й генерации – глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон, глимепирид.
В настоящее время в клинической практике используются ПСМ 2-й генерации.
Механизм действия. Невзирая на факт наличия у больных СД 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности, собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо увеличивать концентрацию этого гормона в крови с помощью медикаментозных стимуляторов. Действие ПСМ основано, прежде всего, на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран β-клеток . Это связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран β-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, активируется тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.
Показание к применению: СД 2 типа с преобладанием недостаточной секреции инсулина при неэффективности диеты и физических нагрузок.
Фармакокинетика. Несмотря на очень широкое применение препаратов этой группы, данные об их фармакокинетике весьма противоречивы, и, например, показатели периода полувыведения для одного и того же препарата в разных литературных источниках сильно варьируют. Принято считать, что ПСМ в целом хорошо всасываются, однако существуют пациенты с недостаточным всасыванием, причина которого неясна. Всасывание ПСМ (следовательно, и начало действия) замедляется после приема пищи, особенно с высоким содержанием клетчатки, в пожилом возрасте, а также в условиях гипергликемии.
Отсюда общей рекомендацией является прием ПСМ не менее чем за полчаса до еды; микронизорованные формы препаратов с более быстрым всасыванием необходимо принимать за 15 минут до еды. Все ПСМ в высокой степени связываются с белками (75-99%), что обусловливает возможность их взаимодействия с другими лекарственными средствами, обладающими высоким белковым связыванием (нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты, сульфаниламиды, фибраты и т.д.).
Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием активных метаболитов(глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило, через почки с мочой, однако гликвидон на 95 % выводится с желчью через кишечник, поэтому при наличии у пациента почечной недостаточности из всех ПСМ предпочтительнее это лекарственное средство.
Назначают ПСМ, начиная с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости . В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого возраста.
Противопоказания к применению:
сахарный диабет 1 типа,
острая декомпенсация обмена веществ с кетоацидозом и без него
тяжелая печеночная и почечная недостаточность
беременность и лактация
индивидуальная непереносимость.
Побочными действиями ПСМ являются гипогликемии, желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции печени, кожные аллергические реакции; описаны случаи агранулоцитоза, тромбоцитопении, гемолитической анемии, аплазии костного мозга. Также нежелательным эффектом при применении ПСМ может являться повышение массы тела.
Лекарственное взаимодействие. Большинство лекарственных средств, обладающих гипогликемическим действием, при совместном приеме с производными сульфонилмочевины способны провоцировать развитие гипогликемических состояний.
Лекарственные средства, обладающие гипогликемическим действием (усиливающие действие инсулина):
Анаболические стероиды.
Аналоги соматостатина.
β-адреноблокаторы.
-
Гуанетидин .
-
Дизопирамид .
Ингибиторы АПФ.
Препараты кальция.
-
Клонидин .
Клофибрат.
-
Лития карбонат .
-
Мебендазол .
Пентамидин.
-
Пиридоксин .
Пропоксифен.
Пероральные сахароснижающие средства.
Салицилаты.
-
Сульфинпиразон .
Сульфаниламиды.
Тетрациклины.
-
Фенилбутазон .
-
Флуоксетин .
-
Хлороквин .
-
Этанол .
Некоторые лекарственные средства вытесняют производные сульфонилмочевины из связи с белками плазмы, за счет чего повышается концентрация свободного лекарственного средства препаратов описываемой группы в крови и усиливается его влияние на β-клетки. К таким лекарственным средствам относятся другие производные сульфонилмочевины (например, тиазидные диуретики), клофибрат, производные салициловой кислоты, варфарин.
Если доза производных сульфонилмочевины подбирается на фоне приема лекарственных средств с гипергликемизирующим действием, то резкая отмена последних может вызвать развитие гипогликемии.
Лекарственные средства, обладающие гипергликемическим действием (ослабляющие действие инсулина):
Антиретровирусные лекарственные средства.
-
Антагонисты кальция ( дилтиазем ).
-
Аспарагиназа .
-
Ацетазоламид .
β 2 -адреномиметики.
Блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов.
-
Гепарин .
Глюкокортикостероиды.
-
Даназол .
Диазоксид.
-
Диуретики (тиазиды, этакриновая кислота ).
-
Добутамин .
-
Изониазид .
-
Кальцитонин .
-
Морфина сульфат .
Ниацин.
-
Никотин .
Соматотропин.
Тиреоидные гормоны.
-
Фенитоин .
Фенотиазина производные.
-
Циклофосфамид .
-
Эпинефрин .
Эстрогены и содержащие их оральные контрацептивы.
ГЛИБЕНКЛАМИД является наиболее распространенным препаратом, применяемым при лечении СД 2 типа. Он обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы ПСМ, вследствие его наибольшего сродства к АТФ-зависимым калиевым каналам клеток поджелудочной железы. В настоящее время применяются как немикронизированные формы глибенкламида (5 мг), так и микронизированные формы (1,75 мг и 3,5 мг).
Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет до 70%, его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема препарата внутрь. Глибенкламид полностью метаболизируется с образованием неактивных и активных оксиметаболитов и имеет двойной путь выведения (50% через почки, 50% с желчью). При почечной недостаточности выведение препарата не меняется, однако снижается связывание с белками (при гипоальбуминемии), вследствие чего возрастает свободная фракция препарата и риск развития гипогликемии.
Препарат назначается 1-2 раза в сутки, обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 20-30 мин до еды. Как правило, средняя суточная доза препарата у немикронизированной формы составляет 10-15 мг.
В настоящее время чаще используются микронизированные формы глибенкламида, которые характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой и фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе (5 мг немикронизированного манинила примерно равны 3,5 мг микронизированного). За счет микронизации препарат быстрее абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что позволяет принимать его практически перед едой.
Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм – до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний.
ГЛИПИЗИД имеет короткую продолжительность действия (период полувыведения 1-5 ч) и метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, что уменьшает риск гипогликемии. Его назначают до приема пищи в суточной дозе 2,5-15 мг в 2 приема. Преимуществом глипизида замедленного высвобождения (глипизид ретард или GITS – гастроинтестинальная терапевтическая форма) является то, что благодаря особой полупроницаемой оболочке двухкамерной таблетки высвобождение активной субстанции идет постоянно и не зависит от приема пищи или рН желудка. Есть данные, что глипизид в меньшей степени усиливает гиперинсулинемию и что увеличение секреции инсулина при его использовании происходит, в основном, в ответ на прием пищи, что также снижает риск гипогликемии. Глипизид замедленного высвобождения назначают в дозе 5-20 мг 1 раз в сутки, что более удобно для больных.
ГЛИКЛАЗИД выпускается в двух формах – стандартной и с модифицированным высвобождением. В настоящее время в основном используется форма гликлазида с модифицированным высвобождением.
Новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД 2 типа в течение суток. Активное вещество помещено на новый матрикс, состоящий из волокон гипромеллозы, при взаимодействии с желудочно-кишечным соком, гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование данной формы препарата приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, улучшению прандиального контроля гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а соответственно уровню гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время.
Взаимодействуя избирательно с рецепторами β-клеток, гликлазид с модифицированным высвобождением образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Обратимость связывания с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяет оптимальную переносимость и безопасность данного препарата при лечении пациентов СД 2 типа.
Помимо гипогликемизирующего действия, гликлазид обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих СД 2 типа. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений при СД: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Также гликлазид обладает антиоксидантными и антиатерогенными свойствами.
Длительность действия гликлазида с модифицированным высвобождением составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина.
ГЛИКВИДОН является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим (период полувыведения около 1,5 ч., продолжительность действия до 8-12 ч), поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Препарат эффективно снижает как уровень гликемии натощак, так и после еды.
ГЛИМЕПИРИД имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина β-клетками только в ответ на прием пищи. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8-9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Большая продолжительность эффекта (24 ч.) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. Поскольку глимепирид имеет двойной путь выведения (с мочой и с желчью), его можно назначать при легкой или умеренной почечной недостаточности.
БИГУАНИДЫ
В настоящее время в клинической практике используется только диметилбигуанид МЕТФОРМИН.
Механизм действия: влияние бигуанидов на уровень гликемии можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее.
Препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями . Бигуаниды усиливают действие инсулина на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Препараты могут снизить повышенный уровень глюкозы крови (особенно натощак) вплоть до нормального уровня, но не до более низких. Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД 2 типа.
|
