На правах рукописи
УДК: 616.12-005.4-085.335
Артамошина Наталья Евгеньевна
АНТИОКСИДАНТНЫЙ СТАТУС И КОРРЕКЦИЯ ЕГО НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТАТИНАМИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ
14.01.05 – «Кардиология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Белая Ольга Леонидовна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор,
академик РАЕН Перова Наталия Владимировна
Доктор медицинских наук, профессор
Кириченко Людмила Леонидовна
Ведущая организация:
ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области
Защита состоится «____ » ________________200__ года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «____» ________________2009 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в мире среди основных причин смерти и одно из первых мест в структуре заболеваемости в развитых странах (Чазов Е.И., 2003; Оганов Р.Г., 2004; Кухарчук В.В., 2005). Высокая смертность от ИБС в России объясняется большой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является дислипопротеидемия.
Несмотря на появление новых антигиперлипидемических препаратов, проблема подбора эффективной терапии дислипидемий является актуальной (Аронов Д.М., Перова Н.В., 2008). Это связано с необходимостью длительное время принимать лекарства, имеющие ряд побочных эффектов.
Широкомасштабными исследованиями доказана высокая клиническая ценность статинов в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС. Помимо хорошо известного воздействия на липиды, статины имеют массу позитивных плейотропных эффектов, в том числе обладают антиоксидантными свойствами (Затейщиков Д.А., 2005, Задионченко В.С., 2007, Wagner A.H., 2000). ИБС характеризуется антиоксидантной недостаточностью (Бурлакова Е.Б., 1979; Владимиров Ю.А., 1984, Калмыкова В.И., 1974), поэтому изучение состояния эндогенной антиоксидантной защиты и антиоксидантных свойств лекарственных препаратов продолжает оставаться актуальным.
Антиоксидантные свойства статинов изучены недостаточно. В литературе встречаются противоречивые данные об их влиянии на выраженность оксидативного стресса, активность антиоксидантных ферментов (Ланкин В.З., 2005, Каминный А.И., 2007). Практически отсутствуют сведения о влиянии статинов на активность основной плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. Недостаточно данных о возможной взаимосвязи между активностью антиоксидантных ферментных систем и клиническим течением ИБС.
Остается нерешенным вопрос о месте препаратов с антиоксидантным действием в комплексной терапии дислипидемий. Поэтому проблема поиска эффективных и безопасных средств для борьбы с окислительным стрессом весьма актуальна. Возникает необходимость более подробного изучения механизмов действия статинов, антиоксидантов и их комбинаций, их лечебного воздействия с учетом исходного состояния анти- и прооксидантных систем пациентов, играющих существенную роль в атерогенезе. Необходимость воздействия на разные звенья патогенеза ИБС у каждого больного, возможность развития побочных эффектов от больших доз статинов требует индивидуального подхода к лечению атерогенных дислипидемий.
Таким образом, представляется целесообразным и научно обоснованным проведение клинического исследования для изучения активности антиоксидантных ферментов при лечении статинами и путей коррекции возможных нарушений антиоксидантного статуса при ИБС с дислипидемией с целью оптимизации диагностики и комплексной терапии заболевания.
Цель исследования. Изучение активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов и оптимизация подходов к коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией, перенесших инфаркт миокарда.
Задачи исследования.
1. Изучить активность плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин, эритроцитарных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией.
2. Исследовать динамику активности антиоксидантных ферментов при 6-месячном лечении больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией симвастатином (вазилипом) в комплексной кардиальной терапии.
3. Провести анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и убихиноном Q10 (кудесаном) на клиническое течение ИБС, морфо-функциональное состояние миокарда, показатели липидного обмена и перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты.
4. Оптимизировать подходы к лечению больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией с учетом индивидуальных нарушений перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.
Научная новизна. Впервые методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) у больных, перенесших инфаркт миокарда, изучена активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин (АОС ЦП/ТФ) во взаимосвязи с составом липидов, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), клиническим течением ИБС. Впервые проведен индивидуальный анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Q10 на активность АОС ЦП/ТФ и структурно-функциональное состояние желудочков сердца по данным радиоизотопной равновесной вентрикулографии (РРВГ) у больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией (ДЛП). Впервые установлена обратная корреляционная взаимосвязь длительности ишемии миокарда и активности АОС ЦП/ТФ.
На основании полученных данных определена приоритетность назначения комбинаций симвастатина и антиоксидантных препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q10 для коррекции ДЛП у больных ИБС с нарушениями перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты (ПОЛ – АОЗ).
Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования подтверждают необходимость индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП у больных ИБС. Дополнительное назначение препаратов с антиоксидантным и кардиопротективным действием больным с нарушениями ПОЛ-АОЗ, получающим статины, позволит улучшить клиническое течение заболевания и инотропную функцию миокарда, уменьшить выраженность оксидативного стресса, активизировать АОЗ. Предложенный подход к лечению больных ИБС повысит эффективность терапии ДЛП, что может привести к сокращению сроков подбора терапии и снижению количества осложнений заболевания. Адекватная гиполипидемическая терапия наряду с интенсивным контролем других факторов риска (ФР) атеросклероза может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности в России.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. У больных ИБС с ДЛП выявляются комплексные изменения про- и антиоксидантных систем в виде снижения активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП) и АОС ЦП/ТФ.
2. У симвастатина, успешно применяемого в качестве антигиперлипидемического средства в терапии ИБС, отмечено различное воздействие на параметры ПОЛ-АОЗ у каждого больного, что требует индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
3. Антиоксидантные препараты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q10 в комплексной терапии ИБС с ДЛП, включающей симвастатин, уменьшают проявления оксидативного стресса, повышают активность АОС ЦП/ТФ, улучшают клиническое течение заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологов и терапевтов ФГУ «Поликлиника № 5» УДПРФ г.Москвы и Городской клинической больницы № 52 г.Москвы, в учебный процесс кафедры терапии № 1 ФПДО МГМСУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводилось суточное мониторирование ЭКГ, изготовление образцов крови и плазмы для определения активности антиоксидантных ферментов, определение содержания продуктов ПОЛ. Проведена систематизация полученных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации – 75%.
Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 и 7-9 октября 2008), VIII конференции молодых ученых ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 11-13 ноября 2008), V Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития 16-20 марта 2009. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр терапии №1 ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии № 1 и № 2 лечебного факультета МГМСУ, кафедры факультетской терапии №2 ММА имени И.М.Сеченова, поликлиники № 5 УДП РФ, отделений ГКБ № 52 г.Москвы 22 июня 2009 г.
Объем и структура диссертации. Текст изложен на 149 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу собственных результатов, их обсуждения, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа проиллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами, представлено 3 клинических наблюдения. Список литературы включает 104 отечественные и 195 иностранных работ.
Материалы и методы исследования.
В исследование включено 132 больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП IIа и IIб типа по классификации ВОЗ (72 мужчины и 48 женщин) в возрасте от 36 до 72 лет, средний возраст 58,5±8,1 года, давшие информированное согласие на участие в исследовании. Длительность заболевания ИБС - 5,2±2,7 лет. В контрольную группу для уточнения норм изучаемых показателей включено 20 условно здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 36 до 67 лет, средний возраст 46,8±6,7 года.
В исследование не включались лица, в течение последнего года принимавшие антигиперлипидемические и антиоксидантные средства; перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; с недостаточностью кровообращения IIб - III стадии по классификации Стражеско-Василенко; с заболеваниями, сопровождающимися вторичными ДЛП; с диспротеинемией; обострением хронических заболеваний внутренних органов; с патологией кроветворных органов; злокачественными новообразованиями.
Диагноз ИБС устанавливался в соответствии с критериями Канадской классификации 1987 г. и Рекомендациями ВНОК РФ. Больные получали диету № 10, рекомендованную Институтом Питания РАМН и базисную терапию (нитраты, ß-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента АПФ), антагонисты кальция и антиагреганты по показаниям). Все больные прошли обследование для диагностики ИБС и выявления критериев исключения. План исследования представлен на рисунке 1.
Для изучения влияния симвастатина на активность антиоксидантных ферментов из 132 больных ИБС было сформировано 2 группы. В 1-ю включено 112 больных (средний возраст 57,9±8,2 года), получавших симвастатин в суточной дозе 20 мг, во 2-ю (группу сравнения) – 20 больных (средний возраст 60,7±7,2 лет), получавших только традиционную кардиальную терапию ввиду их отказа от приема статинов. Больные ИБС обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, лабораторным показателям, что позволило считать их репрезентативными для определения эффективности лечения (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС
Признак
|
Группа 1
(n=112)
|
Группа 2
(n=20)
|
Контрольная группа (n=20)
|
Возраст, годы
|
57,9 ± 8,2
|
60,7 ± 7,2
|
46,8±6,7
|
Мужчины/женщины
|
59/43
|
13/7
|
10/10
|
Длительность заболевания ИБС, лет
|
5,1 ± 2,7
|
5,3 ± 2,8
|
-
|
Стенокардия II ФК
|
32 (29%)
|
4 (20%)
|
-
|
Стенокардия III ФК
|
43 (38%)
|
7 (35%)
|
-
|
Артериальная гипертония
|
89 (79%)
|
16 (80%)
|
-
|
НК I- IIа
|
65 (58%)
|
11 (55%)
|
-
|
Курение
|
29 (26%)
|
5 (25%)
|
5 (25%)
|
Отягощенная по ССЗ наследственность
|
67 (60%)
|
11 (55%)
|
14 (70%)
|
Избыточный вес
|
10 (9%)
|
2 (10%)
|
1 (5%)
|
Р    исунок.1. План исследования
Контрольная группа (n=20) – условно здоро-вые лица
Анамнез, данные объективного обследования, Эхо-КГ, РРВГ, Холтеровское мониторирование
ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, продукты ПОЛ (ДК, ТБК-РП), СОД, ГП, ЦП, ЦП/ТФ,
Больные ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП (N=132)
Визит 1
3 месяца
Подгруппа Iа
Больные ИБС без нарушений ПОЛ-АОЗ (n=67)
(симвастатин+ БТ)
Визит 2
6 месяцев
Гр.1
БТ+
Симва-статин
(n=112)
Гр.2
БТ
(n=20)
|
